Urēmiskie toksīni un ar olbaltumvielām saistītā terapija AKI un CKD gadījumā: jaunākie pierādījumi

Galvenais ieguldījums:Neskatoties uz to, ka PBUT pasliktinošais efekts ir labi dokumentētsHNS pacienti; PBUT iespējamā ietekme AKI joprojām nav skaidra. Šajā mini pārskatā tika apkopoti jaunākie pierādījumi par PBUT uzkrāšanos un iespējamās intervences stratēģijas urēmisko toksīnu izvadīšanai AKI stadijā.

JAUNS AUGS NIERU SLIMĪBĀM

1. Ievads

1.1. Atjauninātais ADQI konsenss par AKI, AKD un CKD

End-stage renal disease (ESRD) has had a high disease burden recently, which might be because the kidney itself is a vulnerable organ that easily suffers from numerous pathogenic insults, including nephrotoxic agents, hypoperfusion, metabolic disturbances, uremic toxins retention, and natural aging-related processes. Once an acute kidney injury (AKI) is encountered, the insults frequently lead to subsequent chronic kidney disease (CKD) progression despite a temporary recovery from AKI [1]. On the other hand, cumulative pieces of evidence also suggest that CKD acts as a predisposing factor for newly developed AKI [2]. To establish the consensus for AKI, acute kidney disease (AKD), and CKD, the Acute Dialysis Quality Initiative (ADQI)16 announces the expert meetings and makes a new statement (Figure 1) [3].AKI can be demonstrated as a continuum, while initial kidney damage can lead to later renal injury and eventually lead to CKD. For the definition of AKI, it encounters an abrupt reduction in renal function occurring over 7 days or less. For CKD, it is defined by the persistence of kidney disease for>90 dienas. Starp abām klīniskajām situācijām pastāv pārejas statuss ar nosaukumu AKD. Tas apraksta akūtu vai subakūtu bojājumu un/vai nieru funkcijas zudumu uz laiku no 7 līdz 90 dienām pēc saskares ar AKI ierosinošiem apvainojumiem. Pamatojoties uz klīniskajiem novērojumiem, atveseļošanās no AKI 48 stundu laikā pēc notikuma sākuma parasti liecina par ātru atveseļošanos no AKI. Pacientiem ar jau esošu HNS AKI notikumu var attiecināt arī uz HNS, un AKD pastāv uz HNS fona. AKD pacientiem ar jau esošu HNS ir augsts nieru progresēšanas un turpmākās ESRD attīstības risks [4].

1. attēls. Nieru slimības definīcijas un progresēšanas laika skala (Attēla jēdzieni tika modificēti no Acute Disease Quality Initiative (ADQI) 16 Workgroup).

1.2. AKI palielina progresējošas CKD ilgtermiņa risku

AKI attīstība ir saistīta ar palielinātu saslimstību, slimnīcas uzturēšanās ilgumu, augstākām slimnīcas izmaksām, ekonomisko slogu un palielinātu mirstību [5,6]. Pat nelielas seruma kreatinīna (sCr) izmaiņas 0,3–0,5 mg/dL ir saistītas ar palielinātu ilgtermiņa mirstību [7]. Nesenā izpratne par perspektīvu, ka daļa pacientu, kas cieš no AKI, var progresēt līdz HNS vai ESRD, kam nepieciešama uzturošā dialīze, ar sastopamības biežumu 4,9 uz 100 pacientu gadā [8,9]. Saskaņā ar 2015. gada Amerikas Savienoto Valstu nieru datu sistēmas (USRDS) ziņojumu, CKD statuss ievērojami mainās gadā pēc AKI hospitalizācijas. No pacientiem, kuriem sākotnēji nav HNS, gandrīz 30% tiek pārklasificēti kā HNS ar zināmu pakāpi, tostarp 0,20% tiek deklarēti NSNS [10]. Joprojām tiek pētīts, vai pacients progresē uz HNS pēc atveseļošanās no AKI (ko dēvē arī par AKI pāreju uz CKD), un precīzie mehānismi, kas pāriet no AKI uz CKD. Iespējamais AKI pārejas uz CKD skaidrojums var būt neatgriezeniska vai ilgstoša šūnu bojājuma nepareiza labošana, kas vēl vairāk izraisa glomerulosklerozi, tubulointersticiālu fibrozi vai asinsvadu retināšanu. Pēc ciešanas no AKI palielinās urēmisko izšķīdušo vielu, piemēram, mazmolekulārais urēmiskais toksīns sCr un urīnvielas slāpeklis (BUN), daudzums, un tie ir ierosināti kā nieru bojājuma indikators. Tomēr pakāpeniski tika atzīts, ka vairākās klīniskajās praksēs šie testi nebija ne specifiski, ne jutīgi [11,12]. Turklāt jaunākie pētījumi atklāja, ka ar olbaltumvielām saistīto urēmisko toksīnu (PBUT), piemēram, indoksilsulfāta (IS) un p-krezilsulfāta (PCS) līmenis AKI ir saistīts ar mirstības līmeni un progresēšanu līdz HNS [13, 14]. Tāpēc mēs sistemātiski pārskatīsim pašreizējo literatūru, meklējot terminus: AKI, CKD, AKI uz CKD un ar proteīniem saistītie urēmiskie toksīni vietnē PubMed attiecībā uz urēmisko toksīnu ietekmi pārejā no AKI uz CKD, lai nodrošinātu alternatīvu koncepciju agrīna urēmiskā toksīna noņemšana AKI agrīnā stadijā terapijai.

2. Urēmiskā toksīna etioloģija un patofizioloģiskās lomas

Urēmiskie toksīni ir metabolīti, kas rodas no ikdienas pārtikas uzņemšanas un to izvadīšanas urīnā, izmantojot glomerulāro filtrāciju vai aktīvu transportēšanu ar nieru proksimālo epitēlija šūnu [15]. Urēmisko toksīnu uzkrāšanās ir raksturīga HNS attīstībai un nieru darbības pasliktināšanās [16]. Eiropas urēmisko toksīnu darba grupa (EUTox) dokumentēja, ka urēmiskos toksīnus klasificē trīs katalogos, pamatojoties uz to fizikāli ķīmiskajām īpašībām: ūdenī šķīstoša maza molekula (<500 Da), middle molecule (>500 Da) un ar olbaltumvielām saistītais urēmiskais toksīns [15]. Ūdenī šķīstošie mazmolekulārie urēmiskie toksīni ir hidrofili un viegli iekļūst glomerulārā barjerā un tiek izvadīti. Kreatinīns un urīnviela ir reprezentatīvākie no diviem mazmolekulāriem urēmiskajiem toksīniem, un tos plaši izmanto kā surogātmarķierus nieru darbības noteikšanai klīnikā [17]. Vidējās molekulas urēmiskie toksīni, piemēram, 2-mikroglobulīns, FGF23 un pro-iekaisuma citokīni IL-1 un IL-6, ir attīstījušies galvenokārt kā sinonīmi peptīdiem un proteīniem, kas uzkrājas urēmijā. [18]. PBUT, IS un PCS ir divi no bēdīgi slavenajiem urēmiskajiem toksīniem, kas iegūti attiecīgi no aminoskābes triptofāna un tirozīna un tiek metabolizēti aknās atsevišķi [19]. Pateicoties to īpašībām, kas saistītas ar olbaltumvielām, ļoti maz tiek filtrēts caur glomerulāro barjeru, un tiem ir zems klīrensa ātrums pacientiem, kuriem tiek veikta hemodialīze vai peritoneālā dialīze [20]. Tādēļ tiem ir daudz nopietnāka nevēlama ietekme uz pacientiem ar nieru darbības traucējumiem, un lielākā daļa pētījumu ir vērsti uz to pasliktināšanās ietekmi uz HNS, sirds un asinsvadu slimībām un urēmiskās sarkopēnijas progresēšanu [13, 21–23].

3. PBUT saglabāšana nieru slimību modeļos

Urēmisko toksīnu pētījumos ir daudz nieru slimību modeļu, neatkarīgi no tā, vai tas ir AKI, CKD vai AKI līdz CKD. Šeit mēs uzskaitījām šajos pētījumos bieži izmantotos dzīvnieku modeļus. AKI pētījumiem: divpusējs išēmijas-reperfūzijas bojājums, cisplatīna un kontrastvielu izraisīta nieru bojājuma modelis; CKD pētījumiem: 5/6 nefrektomija, adenīna diēta un folijskābes injekcija; AKI līdz CKD pētījumiem: UIRI, vienpusējs divpakāpju IRI. AKI vai CKD modelī, pamatojoties uz pētnieka eksperimentālo plānu, tiktu izmantoti citi modeļi, piemēram, aristolskābe un vienpusēja urētera obstrukcija (UUO) [24]. Saskaņā ar slimības definīciju gan AKI, gan CKD modeļi izraisītu nieru darbības traucējumus, palielinoties BUN un sCr. Turklāt UIRI modeļa nieru funkcija AKI modelī dažu dienu laikā atgrieztos sākotnējā stāvoklī, savukārt CKD modelis ilga. Jāatzīmē, ka UIRI modelis neizraisītu acīmredzamu BUN un sCr regulēšanu kontralaterālās nieres kompensējošās iedarbības dēļ [25]. Tomēr ievainotā niera izraisīja intensīvu ar AKI saistītu gēnu ekspresiju un lcn2. Pat pēc 2–16 nedēļu ilgas UIRI apvainojuma ievainotā niera veidoja neatrisinātu fibrozes attīstību un ar iekaisumu saistītu gēnu ekspresiju, kas bija labi atpazītas HNS pazīmes [26]. Attiecībā uz vienpusēju divpakāpju IRI Wei et al. izstrādāja jaunu AKI līdz CKD modeli, izmantojot 2 nedēļu UIRI indukcijas, pēc tam noņēma kontralaterālo neskarto nieri. Šis modelis demonstrēja progresējošu AKI pāreju uz HNS, tostarp ilgstošu nieru darbības disfunkciju pēc nefrektomijas un kaitīgu ietekmi uz nieru fibrozi [27]. Atšķirībā no CKD, reti tiek veikti pētījumi PBUT jomā AKI. AKI apvainojums, kas izraisa urēmiskā toksīna aizturi, ir saistīts ar glomerulārās filtrācijas ātruma (GFR) samazināšanos, kā rezultātā palielinās mazo molekulu urēmisko toksīnu daudzums, ko nevar izvadīt caur glomerulāro filtrātu, un tas maina vielmaiņas profilus, kas veicina urēmiskā toksīna prekursoru veidošanos. Nākamajā sadaļā mēs uzskaitām iespējamos PBUT uzkrāšanās iemeslus pēc AKI no daudziem aspektiem, ieskaitot sekrēcijas funkcijas samazināšanos, vielmaiņas izmaiņas un prekursoru sintēzi.

3.1. Sekrēcijas funkcijas zudums nieru kanāliņu epitēlija šūnās pēc AKI

Akūta tubulārā nekroze ir biežas AKI sekas [28]. Līdz ar epitēlija šūnu zudumu nieru kanāliņos, nieru sekrēcijas funkcija ir dramatiski samazināta pēc AKI, jo tiek zaudēta OAT1/3 ekspresija proksimālajās kanāliņu šūnās [29]. OAT virsģimene ir svarīgi transportētāji, kas izteikti RTEC, un tiem ir nozīme substrāta reabsorbcijā un eliminācijā [30]. Tostarp OAT1/3 ir atbildīgs par PBUT transportēšanu no cirkulācijas līdz filtrēšanai cauruļveida epitēlijā un izdalīšanos. Ir konstatēts, ka IS uzkrājas in vivo AKI modelī [29,31]. Atšķirībā no BUN un sCr līmeņiem, kas atgriežas normālā līmenī AKI atveseļošanās stadijā [25], turklāt mūsu pašreizējais darbs atklāja, ka izdalītā PBUT uzkrāšanās tiek uzturēta bez BUN un sCr palielināšanās pēc 10 dienu vienpusējas išēmijas-reperfūzijas. traumu peļu modelis [32]. Tāpēc mēs domājām, ka UIRI modelis būtu piemērots modelis, lai izpētītu PBUT lomu AKI pārejā uz CKD.

3.2. AKI brīdinājuma zarnu mikrobiotas sastāvs, kas noved pie PBUT sintēzes

Zarnu mikrobiotai ir izšķiroša loma saimnieka imūnās homeostāzē un ietekmē ārpuszarnu bioloģiskās funkcijas. Nieru-zarnu ass koncepcija nesen ir izraisījusi lielāku uzmanību AKI un CKD pētījumu jomā. Yang et al. parādīja, ka išēmijas reperfūzijas izraisīts AKI provocē zarnu disbiozi, palielinot Enterobacteriaceae un Escherichia coli un samazinot Lactobacilli Ruminococacceae [33]. Gryp et al. atklāj, ka lielāks Enterobacteriaceae un Escherichia coli daudzums tika konstatēts HNS pacientu fekālijās [34], un tās ir atbildīgas arī par PBUT un prekursoru - p-krezola un indola sintēzi [35, 36]. Turklāt pazemināts Lactobacillu līmenis ir saistīts ar CKD attīstību, iekaisumu, īsas ķēdes taukskābju (SCFA) deficītu un zarnu caurlaidības zudumu [37, 38]. SCFA ir zarnu mikrobiotas metabolīti un kalpo kā enerģijas avots zarnu epitēlija šūnām, imūnmodulācijai un zarnu integritātes stiprināšanai [38, 39]. Tā kā zarnu mikrobiota un tās mikrovide regulē PBUT veidošanos, imūno regulējumu un nieru slimību progresēšanu, pētījumi par zarnu baktēriju pārvaldību AKI un CKD gadījumā attīstās, un to terapeitiskā efektivitāte ir turpmākas izpētes vērta [40–42].