Urīna epidermas augšanas faktors: daudzsološs "nākamās paaudzes" biomarķieris nieru slimībām

Nieru slimības

Lupus nefrīts

Lupus nefrīts (LN) skar 40–60% pacientu arsistēmiskā sarkanā vilkēde (SLE). Vēlīna LN diagnoze ir saistīta ar paaugstinātu nieru mazspējas risku, 10–15% nefrīta pacientu progresējot līdz ESKD. Ir neapmierināta vajadzība pēc vienkārša,neinvazīvs, precīzs un lēts biomarķieris, kas palīdz agrīni noteikt un prognozēt LN pacientu prognozes.

Proteomiskā metode identificēja uEGF / Cr attiecību kā potenciāli nozīmīgu biomarķieri LN atklāšanas grupā. LN pacientu urīna peptīdi atbilda prekursora proEGF proteīnam. Divās lielās multietniskās LN kohortās aktīviem LN pacientiem bija ievērojami zemāks uEGF nekā pacientiem ar aktīvu nonrenālu SLE, pacientiem ar aktīvu SLE un nieru donoriem (3. tabula). Histoloģiskie ekvivalentihronisks nieru bojājums, piemēram,intersticiāla fibroze, tubulārā atrofija, un glomerulārā skleroze, kā arī šo komponentu kopsumma, kas pazīstama kā histoloģiskā hroniskuma indekss, visas bija saistītas ar uEGF (r {{0}} −0.67, p-vērtība 0,001 ). Daudzfaktoru izdzīvošanas pētījums atklāja, ka uEGF bija saistīts ar laiku, kas nepieciešams, lai seruma kreatinīna līmenis dubultotos, kas liecina par iespējamu ESKD. Zems uEGF/Cr sākumā un/vai virsstundās bija saistīts ar progresējošu nieru darbības zudumu, uzrādot lielākusliktu nieru iznākuma riskscilvēkiem ar LN. Visi pacienti, kuriem progresēja ESKD, tika identificēti pēc uEGF/Cr sliekšņa 5,3 ng/mg. Savienojot ar citiem nieru darbības rādītājiem uzliesmojuma laikā, piemēram, proteīnūriju, eGFR un histoloģikas hroniskuma indeksu, uEGF/Cr līmenis LN uzliesmojumā bija neatkarīgi saistīts ar progresējošu nieru darbības zudumu un uzlaboja šo mainīgo paredzamo vērtību [19]. ].

3. tabula. Saistība starp uEGF un nieru darbību pacientiem ar nieru slimību

3. tabula (turpinājums)

Citā nelielā pētījumā, kurā piedalījās 58 SLE pacienti un 30 veselas kontroles, uEGF vērtības pacientu grupā bija ievērojami zemākas. Tomēr urīna proteīna/kreatinīna attiecība (PCR) nekorelēja ar uEGF līmeni [42]. Tas varētu būt saistīts ar ātrāku uEGF maiņu nekā PCR, kas ir glomerulārās slimības aktivitātes rādītājs. Samazinātais uEGF bija saistīts ar nieru biopsijas histoloģiskajiem atklājumiem. Vidējā uEGF koncentrācija bija augstāka I, II un III klasē nekā IV un V klasē. Starp II un III klasi bija būtiska uEGFR atšķirība, kas pieauga, paplašinot starpklases salīdzinājumu (piemēram, II un IV klase). . Pie robežvērtības 40,6 uztvērēja darbības raksturlielumu (ROC) analīze uEGF kā LN prognozētāju atklāja 90,4% jutību un 83,3% specifiskumu.

JAUNA AUGU FORMULAHRONISKI BOJĀJUMI

TaqMan zema blīvuma masīva biomarķieru pārbaude 54 arhīva formalīnā fiksētos, parafīnā iestrādātos nieru biopsijas audos pacientiem ar LN atklāja apgrieztu saistību starp mRNS EGF līmeni unhronisku bojājumu smagumsun arīnieru funkcijabiopsijas laikā (nepielāgots p < 0.01). EGF trofiskās un anti-apoptotiskās īpašības var bloķēt transformējošā augšanas faktora (TGF-) aktivitāti, kas ir vēl viens galvenais nieru bojājumu mediators LN [52]. Izplatīta klīniska dilemma ir izlemt, vai turpināt imūnterapiju, lai izvairītos no CKD, vai pārtraukt imūnterapiju un koncentrēties tikai uz konservatīvām terapijām. Piemēram, seruma kreatinīna līmenis ne vienmēr ir uzrādījis vislabāko saistību ar nieru funkciju (samazināšanos) LN pacientiem [53].

uEGF/Cr kurss pēc LN ārstēšanas prognozē nieru mazspējas attīstību nākotnē. Tas atbalsta uEGF/Cr kā HNS rīka lomu, papildinot esošo biomarķieru sarakstu. Ja nav nekādu akūtu izmaiņu, kas var rasties aktīvas slimības laikā, uEGF/Cr var novērtēt LN uzliesmojuma laikā un pēc tam pēc LN izšķirtspējas, lai noteiktu sākotnējo līmeni. EGF/Cr līmenis uzliesmojuma laikā un tā uzvedība pēc uzliesmojuma var palīdzēt identificēt cilvēkus, kuriem ir iespēja atgūt nieru darbību, kas var ietekmēt terapijas izvēli, intensitāti un noturību pacientiem ar LN uzliesmojumu un akūtu nieru bojājumu. Pirms kreatinīna līmeņa paaugstināšanās serumā un eGFR pazemināšanās, uEGF/Cr var noteikt pacientus ar HNS. Pat pēc vienas agresīvas LN epizodes pacientiem ar remisiju bieži ir pastāvīgi nieru bojājumi, kas nav acīmredzami no seruma kreatinīna vai eGFR. Sērijveida uEGF/Cr uzraudzība mierīgā LN var nodrošināt līdzekli, lai izsekotu klusiem histoloģiskiem bojājumiem, brīdinot klīnicistus, ka šādiem pacientiem var būt nepieciešama rūpīgāka uzraudzība pēc nefrotoksisku zāļu iedarbības vai var būt nepieciešama ar nierēm izdalīto zāļu devas pielāgošana [19].

Diabēta nieru slimība

1. tipa DM Albumīnūrija ir raksturīga pirmā DN indikācija, kam seko anieru funkcijas zudumsun, visbeidzot, ESKD [54]. Lai gan mikroalbuminūriju parasti izmanto, lai prognozētu DN, tikai 30% cilvēku nonāk atklātā proteīnūrijā. Dažiem cilvēkiem, kuriem nav mikroalbuminūrijas, ir smaga nieru patoloģija, kas norāda, ka mikroalbuminūrija var nebūt lielākais agrīnais DKD indikators [55]. Lai agrīni atklātu diabētiskās nieru darbības traucējumus, ir nepieciešami jutīgāki un specifiskāki indikatori nekā mikroalbuminūrija. Nieru tubulointersticiālas izmaiņas papildus glomerulāriem bojājumiem ir bieži sastopama DN īpašība un spēcīga nieru mazspējas prognoze [53]. Zemāks uEGF līmenis bērniem ar 1. tipa DM (T1DM) var norādīt uz samazinātu nieru reģenerācijas spēju, padarot uEGF par iespējamu agrīnas DN biomarķieri. Atšķirībā no mikroalbuminūrijas, kas ir glomerulārās slimības simptoms, nieru EGF ražošanas samazināšanās norāda uz tubulointersticiālu nieru bojājumu un pieaugošu nieru bojājumu. Gadījuma kontroles pētījumā EGF/Cr bija ievērojami zemāks T1DM gadījumā, salīdzinot ar atbilstoša vecuma veselām kontrolēm. Bērniem ar T1DM, kuriem bija samazināts eGFR, bija ievērojami zemāks uEGF/Cr, kas koriģēts pēc vecuma. Daudzfaktoru analīzē tikai uEGF palika neatkarīgi saistīts parametrs ar nieru darbību [37].

Glomerulārā hiperfiltrācija notiek pirms un pat izraisa agrīnu tubulointersticiālu nieru bojājumu, un zemas mikroalbuminūrijas un zema uEGF kombinācija var liecināt par agrīnu nieru funkcijas samazināšanos, ko izraisa tubulointersticiāla fibroze, kas uzklāta uz glomerulārā bojājuma. uEGF/Cr skrīninga potenciāls attiecībā uz DN T1DM gadījumā būtu sīkāk jāizpēta ilgtermiņa novērošanas pētījumā [37]. uEGF/kreatinīna pievienošana standartam T1DM pacientu aprūpes režīmam gandrīz noteikti radīs finansiālu priekšrocību. Jo ātrāk tiek identificēts DN, jo ātrāk profilaktiskās zāles var sākt apturēt HNS gaitu. VEGF ir iespējams "jaunās paaudzes" biomarķieris, kas saistīts ar agrīniem DN simptomiem bērniem un pusaudžiem, un tas ir pelnījis turpmāku pārbaudi ilgtermiņa novērošanas pētījumos kā viens biomarķieris vai kā daļa no vairāku biomarķieru paneļa DN [ 37].

2. veids DM

DKD ir arī nozīmīga T2DM komplikācija, jo līdz 40% pacientu ir nieru mazspēja [56]. Daudzos gadījumosDKDneseko mikroalbuminūrijas glomerulārās hiperfiltrācijas modelim, kā rezultātā palielinās atklātas albuminūrijas līmenis un samazinās eGFR [57]. Aizsardzības augšanas faktoru līdzsvars unpro-iekaisuma citokīni in DKD is thought to affect the extent of renal tissue damage and disease progression [46]. Predicting renal outcomes in diabetic individuals with normoalbuminuria is extremely difficult at the time. 642 participants from the Edinburgh Type 2 Diabetes Study, which was normoalbuminuric at baseline, were studied to see if uEGF could be used as a biomarker of the progressive decline of renal function. At the outset of the study, there was a weakly positive correlation between eGFR and uEGF/Cr (r = 0.11; p < 0.01), and a higher proportion of patients in the highest tertile of uEGF/Cr had an uACR >0,5 mg/mmol. Novērošanas periodā pacientiem tertilā ar viszemāko uEGF koncentrāciju bija ievērojami lielāka iespēja (p=0.003) attīstīt eGFR.<60 mL/min/1.73 m2, even though uACR was not a meaningful prognostic factor. The unadjusted log (uEGF/Cr) odds ratios for incident eGFR of <60 mL/ min/1.73 m2, fast worsening in renal function, or a combination of both end goals were 0.49 (95% confidence interval [CI]: 0.30–0.80)], 0.54 (95% CI: 0.35–0.84), and 0.45 (95% CI: 0.30–0.68), respectively. These correlations remained significant after correcting for baseline variables. So, regardless of other risk factors, a low uEGF/Cr ratio is linked to a rapid deterioration in renal function and the onset of CKD. The validity of employing uEGF as a biomarker for risk classification in diabetic individuals with normoalbuminuria should be tested in different populations [43].

Divos Ķīnas populācijas pētījumos (Hroniskas nieru slimības kohortas pētījums [C-STRIDE] un DKD incidentu, attīstības un prognozes pētījums [IN DEED]) uEGF attiecības ar nieru iesaistīšanos tika pētītas indivīdiem agrīnā stadijā. un progresīvās DKD stadijas. Šķērsgriezuma pētījumā par INDEED kohortu (agrīnā stadija DKD) tika konstatēta uEGF/Cr un uEGF/monocītu ķīmijaktiskā peptīda -1 (MCP-1) negatīva korelācija ar DKD attīstību. . C-STRIDE kohortas garengriezuma izmeklēšanā uEGF/Cr, uMCP-1/Cr un uEGF/MCP-1 bija neatkarīgi saistīti ar salikto rezultātu pēc attiecīgo kovariantu kontroles. Tika konstatēts, ka uMCP-1/Cr ir cieši saistīts ar albuminūriju, savukārt uEGF/Cr ir ciešāk saistīts ar eGFR. Progresīvās stadijas DKD pacientiem uECF/Cr varētu izmantot kā paredzamu nieru slimības progresēšanas marķieri. Kad uMCP-1 līmeņi tika standartizēti un izteikti kā uEGF: MCP-1 attiecība, tas ne tikai palika būtiski saistīts ar DKD rašanos, bet arī uzlaboja spēju atšķirt pacientus ar nieru darbības traucējumiem no tiem. ar T2DM, izmantojot klīniskos indikatorus, piemēram, eGFR un uACR. Salīdzinot ar uEGF/Cr vai uMCP-1/Cr atsevišķi, uEGF/MCP-1 uzrādīja labāku nieru kombinētā iznākuma prognozētāju [44]. Runājot par MCP-1 pamata līdzdalību DKD patoģenēzē, tas var veicināt slimības gaitu, atkārtoti piesaistot un aktivizējot monocītus/makrofāgus un pasliktinot tubulointersticiālus iekaisuma bojājumus [58]. Rezultātā ir iespējams, ka uEGF: MCP-1 attiecībai ir tik nozīmīga saistība ar nieru iesaistīšanos gan DKD agrīnajā, gan vēlīnā fāzē, jo tā labāk prognozē tubulointersticiālu bojājumu [44].

Nieru darbības pasliktināšanās temps cilvēkiem ar cukura diabētu ir ļoti atšķirīgs [59–61], ļaujot pētniekiem meklēt rādītājus, kas prognozē pasliktināšanās ātrumu un identificē riska grupas pacientus daudzus gadus pirms ESKD attīstības. Lai diagnosticētu šādus samazinājumus, ir izmantoti daudzi kritēriji, taču tie visi balstās uz sērijveidā reģistrētu kreatinīna līmeni serumā un uz kreatinīnu balstīta eGFR trajektorijas analīzi laika gaitā. Otrajā Joslinas nieru pētījumā tika iekļauti 1,032 cilvēki ar normālu nieru darbību, kuriem tika novērtēti agrīni progresējoši nieru darbības traucējumi T2DM gadījumā. Agrīna nieru darbības pasliktināšanās tika noteikta, izmantojot eGFR slīpumus, kas aprēķināti pēc seriāla seruma kreatinīna vērtībām no 5- līdz 12-gada novērošanas perioda. Precīzāk, rezultāts tika definēts kā eGFR samazinājums par vairāk nekā 30% no sākotnējā līmeņa 5 gadu laikā. EGF/Cr un uEGF/MCP-1 bija būtiski saistīti ar agrīnas nieru darbības pasliktināšanās iespējamību viendimensiju analīzē (laukums zem līknes (AUC)=0.58, p=0.003 un AUC=0.75, p < 0,001). Apvienojot audzēja nekrozes faktora receptora 1, nieru bojājuma molekulas-1, sistoliskā asinsspiediena, uACR un uEGF/MCP-1 attiecības ietekmi, pēdējai bija vislielākā ietekme. Kad šie rādītāji tika apvienoti vairāku marķieru prognozes testā, agrīnas nieru darbības pasliktināšanās riska prognozēšanas diskriminējošā veiktspēja dramatiski palielinājās, salīdzinot ar uACR un sistolisko asinsspiedienu. Tomēr pētījumā tika aplūkoti tikai T2DM indivīdi ar pārsvarā Eiropas senčiem, un pozitīvā paredzamā vērtība albuminūrijas pacientiem bija tikai 50%. Ierosinātais daudzmarķieru prog nozes tests ir jauns veids, kā izstrādāt prognostisko testu, pamatojoties uz etioloģisko pētījumu rezultātiem. Testam ir zema paredzamā vērtība, un to pašlaik nevar ieteikt klīniskai lietošanai atbilstošu indikatoru trūkuma dēļ. Lai izstrādātu labāku prognozēšanas testu šādai lejupslīdei, ko var izmantot klīniskā kontekstā, ir nepieciešami jauni un informatīvāki veidotāji [45].

In a small prospective cohort study [46] of T2DM with DKD at high risk for renal insufficiency development, the effectiveness of uEGF, uMCP-1, or their ratio in predictinging fast decline of GFR was investigated. Patients with an annual eGFR reduction of >25% uzrādīja ievērojami augstāku uMCP-1 un uACR sākotnējo līmeni, kā arī zemāku uEGF un uEGF/MCP-1 attiecību. Izmantojot ROC analīzi, uMCP-1, uEGF, uEGF/MCP-1 un uACR visi paredzamie primārie rezultāti. eGFR, uACR, uMCP-1, uEGF, uEGF/MCP-1 un asinsspiediens bija saistīti ar strauju GFR samazināšanos viendimensiju analīzē. Pēc daudzfaktoru analīzes ar parastajiem komponentiem uMCP-1 un uEGF/MCP-1 attiecība uzrādīja ievērojamu prognozēšanas potenciālu. uMCP-1 vai uEGF/MCP-1 attiecība bija saistīta ar strauju nieru attīstību DKD gadījumā neatkarīgi no konstatētajiem riska faktoriem. Iepriekšējie pētījumi liecina, ka MCP{11}} ekspresija nierēs ir paaugstināta DKD gadījumā. uMCP-1 līmenis ir saistīts ar tubulointersticiālu leikocītu infiltrācijas pakāpi [58, 62], taču tā nozīme nieru prognozes prognozēšanā DKD gadījumā joprojām nav skaidra. MCP-1-mediēta makrofāgu uzkrāšanās un aktivizēšana ir kritiski DN procesi [63, 64]. Augsts uMCP-1 līmenis paredzēja ātru nieru funkcijas zudumu dažādās nieru funkcijās Āzijas pacientiem ar DKD 1.–5. stadiju neatkarīgi no tradicionālajiem mainīgajiem. Zems uEGF bija konsekvents ātras nieru darbības pasliktināšanās prognozētājs plašā GFR un albuminūrijas diapazonā, tostarp cilvēku apakškopā ar zemu albuminūriju. Progresīvākas DKD vai ievērojamas proteīnūrijas kontekstā VEGF kā biomarķiera vērtība straujai attīstībai salīdzinājumā ar konstatētajiem marķieriem var tikt samazināta. Lai gan augsta uEGF/MCP-1 attiecība nebija atkarīga no ātra GFR zuduma DKD gadījumā, šīs attiecības kopējā veiktspēja bija tāda pati kā tikai uMCP-1. Rezultātā, ņemot vērā lielākus izdevumus, šis pētījums neuzrādīja kārtējā uEGF monitoringa vērtību papildus MCP-1. EGF vai uEGF/MCP-1 var būt noderīgi DKD apakšgrupā ar normālu vai zemas pakāpes albuminūriju un pazeminātu eGFR. Ir nepieciešami lielāki pētījumi, lai noteiktu uEGF testēšanas izmaksu un ieguvumu rezultātus, prognozējot nelabvēlīgus nieru iznākumus šajā populācijā [46].