D vitamīns un nieres: divi spēlētāji, viena konsole Ⅱ
Oct 27, 2023
6. D vitamīns un nieru transplantācija
Nieres transplantācijas saņēmējiem D vitamīna izmainītā metabolisma pamatcēloņi, ko dēvē gan par 25(OH)D deficītu, gan samazinātu 1,25(OH)2D līmeni, joprojām nav skaidri. Lai gan daudzas urēmiskās izmaiņas tiek atgūtas, atjaunojot nieru darbību, D vitamīna metabolisms parasti paliek nelīdzsvarots un suboptimāls [48].
Kā novērots pacientiem ar HNS/ESRD, D vitamīna deficīts ir CKD-MBD izraisītājs, un tas ir saistīts ar sliktākiem klīniskiem iznākumiem tā pleiotropās iedarbības pavājināšanās dēļ, īpaši tiem, kas skar nieru un sirds un asinsvadu sistēmas [16,37, 43]. D vitamīna deficīts ir saistīts ar nieru darbības pasliktināšanos un sliktākiem ilgtermiņa klīniskiem rezultātiem [49], kas var būt saistīts ar lielāku atgrūšanas epizožu skaitu un proteīnūrijas sākumu [50]. Filipovs u.c. parādīja, ka slikts D vitamīna stāvoklis izraisa augstāku proteīnūriju pēc nieres transplantācijas [51]. Iespējamie D vitamīna antiproteinuriskie mehānismi ir renīna-angiotenzīna-aldosterona sistēmas (RAAS) inhibīcija, kodolfaktora κB (NFKB1) inaktivācija, Wnt/katenīna (WNT1/CTNNB1) ceļa nomākšana un spraugas diafragmas proteīnu regulēšana. Tomēr līdz šim nav pārliecinošu pierādījumu par D vitamīna terapijas labvēlīgu ietekmi uz slimību modificējošu faktoru proteīnūrijas, intersticiālās fibrozes/tubulārās atrofijas (IF/TA) vai transplantāta funkcijas ziņā [48,52].
KLIKŠĶINIET ŠEIT, LAI IEGŪTU CISTANCHE PARNIERU TRANSPLANTĀCIJAS PACIENTI
Nieru transplantācijas gadījumā ir obligāta mūža imūnsupresīvā terapija, lai novērstu alotransplantāta atgrūšanu, un tas varētu būt viens no CKD-MBD vaininiekiem: daudzi pētījumi ir parādījuši, kā kalcineirīna inhibitori un steroīdi negatīvi ietekmē D vitamīna sistēmu un kaulu vielmaiņu [53]. , savukārt sirolīms ir aprakstīts kā kaulus saudzējošs medikaments, kam nav skeleta blakusparādību [54].
1. tabulā ir apkopoti galvenie pētījumi par 25(OH)D papildināšanas ietekmi uz nieru slimniekiem.
7. D vitamīna imūnmodulējošā iedarbība
Klasiskās D vitamīna funkcijas ir kalcija regulēšana kaulu un minerālvielu homeostāzē [55]. Turklāt VDR tiek ekspresēts imūnās šūnās, piemēram, makrofāgos, dendritiskajās šūnās, B un T limfocītos un neitrofilos. Tas liecina, ka D vitamīnam var būt svarīga loma imūnsistēmas regulēšanā [56,57]. Nesen daži pētījumi ir parādījuši, ka 1,25 (OH) 2D regulē gan adaptīvo, gan iedzimto imunitāti, bet pretējos virzienos. Faktiski 1,25(OH)2D inhibē adaptīvo imūnreakciju un uzlabo iedzimto imūnreakciju [58]. Iepriekš daži pētījumi ir pierādījuši no D vitamīna atkarīgu pretmikrobu aktivitāti [59]. Jo īpaši kalcitriols var samazināt MHC II klases molekulu, kā arī kostimulējošo molekulu (CD80, CD86) ekspresiju, kā rezultātā arī samazinās IL-12 sekrēcija [60]. Chen et al. pētīja 25 (OH) D ievadīšanas ietekmi uz iedzimtajām imūnās šūnām. Viņi atklāja pastiprinātu IL-1beta un IL-8 ražošanu gan neitrofilos, gan makrofāgos, savukārt fagocītu spēja šajās šūnās tika nomākta [61]. Turklāt D vitamīna un tā analogu imūnmodulējošā iedarbība ir labi raksturota dendritiskajās šūnās: šīs šūnas ir antigēnu prezentējošas šūnas, kas stimulē limfocītus, izmantojot antigēnu. Griffin et al. ir parādījuši spēcīgu no D vitamīna atkarīgu dendritisko šūnu nobriešanas, diferenciācijas un izdzīvošanas kavēšanu [62]. Turklāt iekaisuma procesa gaitā D vitamīns spēcīgi kavē dendritisko šūnu migrāciju un nobriešanu, izraisot antigēnu prezentācijas samazināšanos un T šūnu aktivāciju. Turklāt IL-2 ražošana samazinās, savukārt IL-10 ekspresija palielinās, izraisot T helper 1 (Th1) fenotipa nomākšanu. Tāpēc, saglabājot dendritiskās šūnas nenobriedušā fenotipā, D vitamīns un tā analogi veicina tolerogēna stāvokļa indukciju [63, 64]. Turklāt D vitamīns nomāc B šūnu proliferāciju un imūnglobulīnu veidošanos. Tas arī nomāc B šūnu diferenciāciju plazmas šūnās [65, 66]. Naivās B šūnas ekspresē ļoti zemu VDR līmeni. Tomēr B šūnu aktivizēšana izraisa VDR ekspresiju. Turklāt D vitamīna signalizācija pastiprina aktivēto B šūnu apoptozi un kavē atmiņas B šūnu veidošanos un imūnglobulīnu IgG un IgM sekrēciju aktivētajās B šūnās [67].
8. D vitamīna pleiotropā iedarbība
Dažu pēdējo gadu laikā ir atklāti arvien vairāk pierādījumu par D vitamīna ietekmi uz sirds un asinsvadu veselību, iekaisuma stāvokli, vēzi un HNS progresēšanu. VDR atklāšana ļāva veikt vairākus pētījumus par D vitamīna deficīta saistību ar akūtām un hroniskām slimībām. Pateicoties plašākai VDR izplatībai, D vitamīns ir saistīts ar vairākiem pleiotropiskiem efektiem: nieru funkcijas saglabāšanu, asinsspiediena regulēšanu, glikēmijas kontroli, šūnu proliferācijas regulēšanu, renīna-angiotenzīna-aldosterona sistēmas (RAAS) regulēšanu un imūnmodulācijas īpašības [68,69].
D vitamīnam ir galvenā loma sirds un asinsvadu veselībā, par ko liecina speciālā signalizācijas aparāta izpausme gandrīz visos sirds un asinsvadu sistēmas līmeņos, ti, endotēlija šūnās, kardiomiocītos un asinsvadu gludās muskulatūras šūnās [70–73]. Eksperimentālie pētījumi, kas veikti ar pelēm ar VDR nokautu, atklāja dramatisku sirds un asinsvadu disfunkcijas palielināšanos skartajiem dzīvniekiem, kuriem attīstījās ventrikulāra hipertrofija, sirds mazspēja, hipertensija un RAAS regulēšana. Pierādījumi liecina, ka šādas blakusslimības uzlabojas pēc D vitamīna papildināšanas [4].
Ir konstatēts, ka 25(OH)D deficīts ir saistīts ar paātrinātu arteriosklerozi un endotēlija disfunkciju ESRD pacientiem, kam seko kardiovaskulārā riska palielināšanās. Turklāt ir izvirzīta hipotēze par kardiomiocītu proliferācijas nomākšanu D vitamīna deficīta gadījumā [74].
Vairākos perspektīvos novērošanas pētījumos tika pētīti 25(OH)D līmeņi un CVD risks, un klīniskie galapunkti bija dažādi miokarda infarkti, kombinētas sirds un asinsvadu slimības, insults un kardiovaskulārā mirstība [75]. Framingemas pēcnācēju pētījumā tika pieņemti darbā 1739 dalībnieki, kuriem sākotnēji nebija CVD. Vidējā 5 gadu novērošanas laikā zemāks 25(OH)D līmenis bija saistīts ar kardiovaskulāru notikumu risku, kas bija 1,62 reizes lielāks [72]. Līdzīgi Veselības speciālistu novērošanas pētījums atklāja, ka akūta miokarda infarkta biežums bija 2,42 reizes lielāks vīriešiem ar 25(OH)D līmeni < 15 ng/ml, salīdzinot ar vīriešiem, kuriem līmenis pārsniedz 30 ng/ml [76]. No otras puses, NHANES III pētījums, kurā bija iekļauti dati no vairāk nekā 13 300 dalībniekiem, kas tika novēroti 8,7 gadus, parādīja tikai paaugstināta riska tendenci zemākajā (<17.8 ng/mL) compared with the highest 1,25(OH)2D [77]. In a prospective cohort study, as the subset of the MrOS study, no significant association was found between 25(OH)D deficiency (<15 ng/mL) and cardiovascular incidence (coronary heart disease and cerebrovascular attack) compared with vitamin D sufficiency (>30 ng/mL) [78].
Several studies evaluated not only changes in cardiovascular risk with low 25(OH)D levels but also with the contribution of higher levels. Most of these suggest that risk does not decrease with levels >30 ng/mL [79,80]. Some others even suggested a possible U-shaped relation, with a possible increase in cardiovascular disease risk at high 25(OH)D D levels (>60 ng/mL) [81]. Visbeidzot, ja novērojumu dati sniedza pierādījumus par saistību starp zemu 25 (OH) D līmeni un paaugstinātu kardiovaskulāro risku, pierādījumi joprojām ir ierobežoti, lai atbalstītu uzskatu, ka augstāks 25 (OH) D līmenis ir saistīts ar līdzīgu riska samazināšanos.
Attiecībā uz iekaisuma stāvokļa kontroli, uzkrātie dati liecina, ka D vitamīnam ir daudzos veidos pretiekaisuma iedarbība, proti, inhibējot prostaglandīnu ceļu, proinflammatoriskos citokīnus un NFKB. Turklāt tas nodrošina antioksidantu aizsardzību pret ROS, tādējādi izvairoties no pro-iekaisuma reakcijas un DNS bojājumiem [82].
Vēl viena D vitamīna funkcija ir spēja veicināt monocītu diferenciāciju makrofāgos, limfocītos un dendritiskajās šūnās, kas ir iedzimtas imūnsistēmas un infekciju kontroles pirmā aizsardzības līnija [83].
Vairāki pētījumi ir arī atklājuši saistību starp pietiekamu D vitamīna statusu un vēža profilaksi vairākos ļaundabīgos audzējos, proti, prostatas, krūts un resnās zarnas vēža gadījumā. Šo aizsargājošo lomu var izskaidrot ar D vitamīna mediētu ciklīna atkarīgo kināzes inhibitoru p21 un p27 regulēšanu un TGF-/EGFR augšanas ceļa kavēšanu [84].
Turklāt daudzos pētījumos, kas vērsti uz nefropātijām, ziņots, ka aktīvais D vitamīns aizsargā nieres, pateicoties pretiekaisuma un antifibrotiskajai iedarbībai. Ir pierādīts, ka kalcitriols inhibē nieru intersticiālos miofibroblastus, tādējādi palēninot progresēšanu līdz nieru intersticiālai fibrozei. Eksperimentālie pētījumi, kuros piedalījās nokautas peles, kurām nebija aktīvu D vitamīna receptoru, atklāja paaugstinātu renīna un angiotenzīna II līmeni peļu asinīs, kas izraisīja ievērojamu asinsspiediena paaugstināšanos un sekojošu sirds hipertrofiju [85–88]. 3. attēlā ir shematisks D vitamīna pleiotropās sistēmiskās iedarbības attēlojums.
3. attēls. D vitamīna pleiotropā iedarbība. CkD, hroniska nieru slimība; EGFR, epidermas augšanas faktora receptors; ESRD, beigu stadijas nieru slimība; F/TA, intersticiāla fibroze/tubulārā atrofija;: IL-6, interleikīns6: RAAS, renīna-angiotenzīna-aldosterona sistēma; TGF-a, transformējošs augšanas faktors-alfa.
9. Secinājumi
Nesen D vitamīna funkcija ir plaši pētīta. VDR atklāšana var palīdzēt labāk izprast akūtu un hronisku slimību saistību ar D vitamīna deficītu. D vitamīna pētījumu rezultāti attiecībā uz vispārējo populāciju un nieru slimniekiem ir atšķirīgi. Neatbilstības var būt saistītas ar atšķirībām sākotnējā seruma 25(OH) līmenī, D vitamīna devās un ārstēšanas periodos, uztura ievērošanā un VDRģenētiskajos polimorfismos (89]. Tāpēc D vitamīna pielietošana slimību ārstēšanā un profilaksē ir tālu no Lai sasniegtu šo mērķi, ir nepieciešama turpmāka izpēte. Attiecībā uz D vitamīna atsauces vērtībām līdz šim joprojām nav viennozīmīgas vienprātības par D vitamīna statusa atsauces vērtībām. Tiek uzskatīts, ka optimālā 25(OH)D koncentrācija serumā ir noteicošā. līdz PTlI paaugstinājumam (90). Šāds viedoklis, šķiet, ir novecojis, un tas ir rezultāts daļējām zināšanām par D vitamīna bioloģisko aktivitāti. Turklāt jāņem vērā D vitamīna biopieejamība pārtikā. Tomēr pastāv kinētisko datu trūkums, kas ļauj prognozēt D vitamīna stabilitāti rūpnieciskās apstrādes apstākļos (91).
Autora ieguldījums: konceptualizācija, FZ. un maiņstrāva; metodika, FZ un MC; programmatūra, MC; validācija, CD, MC un GL.M: formālā analīze, FZ; izmeklēšana, AC un MN; resursiM.DN; datu pārvaldīšana, FT; oriģinālā projekta sagatavošanas rakstīšana, AC un FZ; recenzijas rakstīšana un rediģēšana, AC, FZ. un MC; vizualizācija, AS un AL.CC; uzraudzība, CD un GC Visi autori ir izlasījuši un piekrituši publicētajai manuskripta versijai.
Finansējums: Šis pētījums nesaņēma ārēju finansējumu.
Institucionālās pārbaudes padomes paziņojums: nav piemērojams.
Paziņojums par informētu piekrišanu: Nav piemērojams.
Paziņojums par datu pieejamību: Nav piemērojams.
Interešu konflikti: autori paziņo, ka nav interešu konflikta.
Atsauces
1. Heaney, RP D vitamīns veselībā un slimībās. Clin. J. Am. Soc. Nefrols. 2008, 3, 1535–1541. [CrossRef]
2. Holick, MF D vitamīna statuss: mērīšana, interpretācija un klīniskā pielietošana. Ann. Epidemiol. 2009, 19, 73–78. [CrossRef] [PubMed]
3. Holick, MF Augsta D vitamīna nepietiekamības izplatība un ietekme uz veselību. Mayo Clin. Proc. 2006, 81, 353–373. [CrossRef] [PubMed]
4. Buljons, R.; Karmelīte, G.; Verlindens, L.; van Ettens, E.; Verstuifs, A.; Luderers, HF; Lībens, L.; Matjē, C.; DeMay, M. D vitamīns un cilvēka veselība: mācības no D vitamīna receptoru nulles pelēm. Endokr. Rev. 2008, 29, 726–776. [CrossRef] [PubMed]
5. Džounss, G.; Prosser, DE; Kaufmann, M. Cytochrome P450-mediated metabolism of vitamin DJ Lipid Res. 2014, 55, 13.–31. [CrossRef]
6. Zīrolds, C.; Nehrings, JA; Deluca, HF Kodolreceptors 4A2 un C/EBP regulē parathormona izraisīto 25-hidroksivitamīna D3-1 - hidroksilāzes transkripcijas regulējumu. Arch. Biochem. Biofizija. 2007, 460, 233–239. [CrossRef] [PubMed]
7. Pervads, F.; Azams, N.; Džans, MY; Jamašita, T.; Tenenhausa, HS; Portale, AA uztura un seruma fosfors regulē fibroblastu augšanas faktora 23 ekspresiju un 1,25-dihidroksivitamīna D metabolismu pelēm. Endokrinoloģija 2005, 146, 5358–5364. [CrossRef]
8. Kumar, R.; Tebben, PJ; Thompson, JR D vitamīns un nieres. Arch. Biochem. Biofizija. 2012, 523, 77–86. [CrossRef]
9. Caudarella, R.; Vesčīni, F.; Bufa, A.; Sinicropi, G.; Rizzoli, E.; La Manna, G.; Stefoni, S. Kaulu masas zudums kalcija akmeņu slimībā: Koncentrējieties uz hiperkalciūriju un vielmaiņas faktoriem. J. Nefrols. 2003, 16, 260–266. [PubMed]
10. Frīdmens, PA; Gesek, FA Šūnu kalcija transportēšana nieru epitēlijā: mērīšana, mehānismi un regulēšana. Fiziol. Rev. 1995, 75, 429–471. [CrossRef]
