Nieru slimībaizraisa nopietnas ciešanas un priekšlaicīgu nāvi visā pasaulē. Tā kā nieru mazspēju nevar izārstēt un ārstēšanas iespējas ir ierobežotas, ir steidzami jāizstrādā efektīvas farmakoloģiskas iejaukšanās, lai palēninātu vai novērstu nieru slimības progresēšanu.

Pārskatā Kirsty M. Rooney, Adrian S. Woolf un Susan J. Kimber apsver iespēju izmantot cilvēkupluripotenti no cilmes šūnām iegūti nieru audivai organoīdus modelēšanaiiedzimtas nieru slimības. Ievērojami panākumi gūti modelēšanāiedzimtas nieru kanāliņu slimības(piemēram, cistinoze),policistiska nieru slimība, unmedulāra cistiskā nieru slimība. Organoīdu modeļi ir izmantoti arī, lai pārbaudītu jaunas terapijas, kas uzlabo patoloģisku šūnu bioloģiju. Neskatoties uz glomerulu attīstības nenobriedumu organoīdos, ir panākts zināms progress iedzimtu glomerulāro slimību modelēšanā. Mazāks progress ir panākts nieru strukturālo anomāliju modelēšanā, iespējams, tāpēc, ka vienā scenārijā nevar vienlaikus radīt pilnībā nobriedušas mugurējās nieru mezenhimālas nieru vienības, urētera pumpuru atzarojumu savākšanas kanālus un nozīmīgas stromas šūnu populācijas. Galvenais vēstījums: viņi prognozē ievērojamu progresu šajā jomā, ja organoīdi var radīt pilnīgas šūnu līnijas un ja nieru komponentiem ir galvenās fizioloģiskās funkcijas (piemēram, glomerulārā filtrācija). Nākotnes replikējamu organoīdu ģenerēšanas ekonomiskā mēroga eskalācija veicinās plašāku pētniecības pielietojumu, tostarp šo uz cilmes šūnām balstīto tehnoloģiju iespējamo terapeitisko pielietojumu.

Noklikšķiniet šeit, lai iegūtuCistanche priekšrocībasunkas ir Cistanche tubulosa

Nieru slimība beigu stadijā(ESRD) ietekmē miljoniem cilvēku visā pasaulē. Tā kā dialīze un transplantācija ir dārgas, dzīvību glābjošas ārstēšanas metodes, kas nav pieejamas visās valstīs, ir steidzami jāatrod jauni veidi, kā ārstēt primāro nieru slimību. Vēl pirms dažiem gadiem pētnieki aprobežojās ar sekojošu izpēti: šūnu līnijas (mezangiālās, cauruļveida un podocīti), kas audzētas no cilvēka vietējām nierēm; mutācijas peles; un eksperimentālie dzīvnieki, kas pakļauti traumām, piemēram, nefrotoksīniem, mainītam uzturam, nieru išēmijai vai urīna plūsmas obstrukcijai. Lai gan šie pētījumi ir snieguši ievērojamu ieskatu, cita stratēģija ir radīt slimas cilvēka nieres laboratorijā. Pēc tam šos modeļus var izmantot, lai pētītu patobioloģiju un kā testēšanas vietu jaunu terapiju noteikšanai.

Cilvēka pluripotentā cilmes šūna(hPSC) tehnoloģija piedāvā iespēju sasniegt šo ideālu, un mēs šeit pārskatām, cik lielā mērā tā sauktie "nieru orgāni", ti, attīstot nierēm līdzīgus audus, kas iegūti no hPSC, var atdarināt noteiktas iedzimtas nieru slimības. hPSC ir spēja pašreplicēties bezgalīgi, un tie var arī atšķirties 3 galvenajos audu slāņos, kas atrodami embrijā (mezodermā, endodermā un ektodermā), un pēc tam diferencēties īpašos šūnu tipos, kas atrodami nobriedušā organismā. Ir parādījušies divi galvenie hematopoētisko cilmes šūnu avoti:embrionālās cilmes šūnas(ESC) un neseninducētās pluripotentās cilmes šūnas(iPSC). Cilvēka ESC iegūst no agrīniem cilvēka embrijiem, kas iegūti in vitro apaugļošanā: šie embriji parasti ir lieki un netiek izmantoti grūtniecības uzsākšanai. hiPSC tiek izgatavoti, pārprogrammējot pieaugušo šūnas, piemēram, šūnas, kas iegūtas no asins paraugiem vai ādas biopsijām.

Cistanche tubulosa priekšrocības

Iedzimtu nieru slimību etioloģija

Nieru trakta (ti, nieru un/vai urīnizvadkanāla) anomālijas veido aptuveni vienu trešdaļu no visiem iedzimtajiem iedzimtajiem defektiem. Turklāt aptuveni puse bērnu un ceturtā daļa jauno pieaugušo ar ESRD piedzimst ar patoloģiskām nieru struktūrām. Smagākā malformācija ir nieru agenēze, kurā nieres neveidojas embrija periodā. Nākamā smagākā ir nieru hipoplāzija, kurā nieres sāk veidoties, bet satur nenobriedušus un metaplastiskus audus. Vieglākais anatomiskais defekts ir nieru hipoplāzija, kad orgānā ir mazāk glomerulu nekā parasti, kas indivīdam ir nosliece uz hipertensiju un nieru darbības traucējumiem vēlākā dzīvē.

Citiem maziem bērniem ar ESRD nieres šķiet anatomiski neskartas, bet noteiktu šūnu tipu termināla diferenciācija neizdodas. Piemēri ir iedzimts nefrotiskais sindroms, kurā podocīti nenobriest, un agrīna tubulopātija, kurā nieru kanāliņu vai savākšanas kanālu galīgā diferenciācija ir nepilnīga.

Ir zināms, ka dažus no šiem traucējumiem izraisa specifisku gēnu mutācijas, kas izteiktas normālas nieru attīstības un diferenciācijas laikā. Lai gan ir iespējams, ka visiem indivīdiem, kas dzimuši ar patoloģiskām nierēm, tiks konstatētas mutācijas, pacientu populāciju pētījumi ir atklājuši pārliecinošus patogēno gēnu variantus tikai nelielai daļai cilvēku. Eksperimentālie pētījumi par cilvēku epidemioloģiju un grauzējiem ir parādījuši, ka dažādi vides traucējumi var traucēt nieru attīstību, tostarp izmaiņas mātes uzturā, placentas nepietiekamība, kas izraisa hipoksiju, un teratogēni līdzekļi, piemēram, retinoīdi un angiotenzīna inhibitori. Joprojām ir jānosaka, vai šīs kaitīgās sekas ir saistītas ar tiešu toksicitāti vai smalkākiem mehānismiem (piemēram, ietekmējot epiģenētisko regulējumu).

līdz šim cilvēka nieru organoīdu tehnoloģija nav izmantota, lai modelētu vides traucējumus, kas būtu interesants virziens turpmākajiem pētījumiem.

Cisatnche ekstrakts

Iedzimtas nieru slimības ārstēšana

Dažos gadījumos ārstēšana nav nepieciešama. Mazā urinēšanas problēma caur urīnizvadkanālu un urīnizvadkanālu pazūd, kad bērns aug. Pat ja viena no nierēm trūkst vai ir bojāta, ārstēšana nav nepieciešama. Pat ar tikai daļēju nieru darbību vai vienu nieri jūs varat dzīvot veselīgu dzīvi.Cistanche tubulosa ekstraktslieto ikdienas dzīvē, lai palīdzētu uzlabot nieru darbību.Feniletanoīdu glikozīdi, Verbascoside,unEhinakozīdsiekšāCistanche tubulosavar palielināt nieru šūnu pievienotās vērtības ātrumu līdz pat 8-10 reizēm un kavēt apoptozi, kā arī uzlabot bojāto nieru šūnu atjaunošanos.

Citos gadījumos veselības uzturēšanai var būt nepieciešama ārstēšana, sākot no medikamentiem līdz operācijai.

1. Ja tiek konstatēts vezikoureterālais reflukss, ārstēšana var ietvert:

Antibiotikas urīnceļu infekciju profilaksei, kad urīna spiediens plūst, kas citādi varētu izplatīties uz nierēm un asinīm, lai atjaunotu urīnvada savienojumu ar urīnpūsli, operācija, lai izveidotu atveri, kas aizveras, kad urīnpūslis ir pilns, vai citas procedūras, kas palīdz novērst atvilni.

2. Smagas urīnizvadkanāla vai urīnizvadkanāla nosprostojuma gadījumā ārstēšana var ietvert:

Operācija aizsprostojuma likvidēšanai, ja iedzimtas nieru un urīnceļu anomālijas netiek atklātas pietiekami laicīgi vai gadījumos, kad ārstēšana nevar novērst nopietnus nieru bojājumus

3. Nieru mazspējas gadījumā var būt nepieciešama šāda ārstēšana: dialīze un nieres transplantācija

ATSAUCES

1. Liyanage T, Ninomiya T, Jha V, Neal B, Patriss HM, Okpechi I u.c. Piekļuve visā pasaulē

nieru slimības beigu stadijas ārstēšanai: sistemātisks pārskats. Lancete. 2015. gada maijs; 385(9981):1975–82.

2. Hollywood JA, Przepiorski A, D'Souza RF, Sreebhavan S, Wolvetang EJ, Harrison PT u.c. Cilvēka izraisītu pluripotentu cilmes šūnu un nieru organoīdu izmantošana, lai izstrādātu cisteamīna / mTOR inhibīcijas kombinēto terapiju cistinozes ārstēšanai. J Am Soc Nephrol. 2020. gada maijs; 31(5):962–82.

3. Przepiorski A, Sander V, Tran T, Hollywood JA, Sorrenson B, Shih JH u.c. Vienkārša uz bioreaktoru balstīta metode nieru organoīdu ģenerēšanai no pluripotentām cilmes šūnām. Ziņojumi par cilmes šūnām. 2018. gada augusts; 11(2):470–84.

4. Mae SI, Ryosaka M, Sakamoto S, Matsuse K, Nozaki A, Igami M u.c. No cilvēka iPSC iegūto urētera pumpuru organoīdu paplašināšana ar atkārtotu sazarošanas potenciālu. Cell Rep. 2020 Jūl;32(4):107963.

5. Forbes TA, Howden SE, Lawlor K, Phipson B, Maksimovic J, Hale L u.c. No pacienta iPSC iegūtie nieru organoīdi parāda ciliopātiskā nieru fenotipa funkcionālu apstiprinājumu un atklāj pamatā esošos patoģenētiskos mehānismus. Am J Hum Genet. 2018. gada maijs; 102(5): 816–31.

6. Dvela-Levitt M, Kost-Alimova M, Emani M, Kohnert E, Thompson R, Sidhom EH u.c. Mazā molekula ir vērsta uz TMED9 un veicina lizosomu degradāciju, lai mainītu proteopātiju. Cell.2019 Jul;178(3):521–e23.

7. Tanigawa S, Islam M, Sharmin S, Naganuma H, Yoshimura Y, Haque F u.c. Organoīdi no nefrotiskas slimības iegūtiem iPSC identificē traucētu NEPHRIN lokalizāciju un spraugas diafragmas veidošanos nieru podocītos. Ziņojumi par cilmes šūnām. 2018. gada septembris; 11(3):727–40.

8. Hale LJ, Howden SE, Phipson B, Lonsdale A, Er PX, Ghobrial I u.c. 3D no organoīdiem iegūti cilvēka glomeruli personalizētai podocītu slimību modelēšanai un zāļu skrīningam. Nat Commun. 2018. gada decembris;9(1):5167.

9. Taguchi A, Nishinakamura R. Augstākas kārtas nieru organoģenēze no pluripotentām cilmes šūnām. Šūnu cilmes šūna. 2017. gada decembris;21:730–46.e6.

10. Cruz NM, Song X, Czerniecki SM, Gulieva RE, Churchill AJ, Kim YK u.c. Organoidālā cistoģenēze atklāj mikrovides kritisko lomu cilvēka policistisko nieru slimībā. Nat Mater. 2017. gada novembris; 16(11):1112–9.

11. Freedman BS, Brooks CR, Lam AQ, Fu H, Morizane R, Agrawal V u.c. Nieru slimības modelēšana ar CRISPR mutantu nieru organoīdiem, kas iegūti no cilvēka pluripotentiem epiblastu sferoīdiem. Nat Commun. 2015. gada oktobris, 6: 8715.

12. Kuraoka S, Tanigawa S, Taguchi A, Hotta A, Nakazato H, Osafune K u.c. PKD1-atkarīga nieru cistoģenēze cilvēka izraisītos pluripotentos cilmes šūnu atvasinātos urētera pumpuru/savācošo kanālu organoīdos. J Am Soc Nephrol. 2020. gada oktobris; 31(10):2355–71.

13. Shimizu T, Mae SI, Araoka T, Okita K, Hotta A, Yamagata K u.c. Jauns ADPKD modelis, izmantojot nieru organoīdus, kas iegūti no slimībai specifiskiem cilvēka iPSC. Biochem Biophys Res Commun.2020 Sep;529(4):1186–94.

14. Zems JH, Li P, Chew EGY, Zhou B, Suzuki K, Zhang T u.c. No cilvēka PSC iegūtu nieru organoīdu ģenerēšana ar rakstainiem nefrona segmentiem un de novo asinsvadu tīklu. Šūnu cilmes šūna. 2019. gada septembris; 25(3):373– e9.

15. Kim YK, Refaeli I, Brooks CR, Jing P, Gulieva RE, Hughes MR u.c. Gēnu rediģētie cilvēka nieru organoīdi atklāj slimības mehānismus podocītu attīstībā. Cilmes šūnas. 2017. gada septembris;35(12):2366–78.

16. Taguchi A, Kaku Y, Ohmori T, Sharmin S, Ogawa M, Sasaki H u.c. Atkārtoti definējot metanefrisko nefronu priekšteču in vivo izcelsmi, no pluripotentām cilmes šūnām var izveidot sarežģītas nieru struktūras. Šūnu cilmes šūna. 2014. gada janvāris; 14(1):53–67.

17. Takasato M, Er PX, Chiu HS, Maier B, Baillie GJ, Ferguson C u.c. Nieru organoīdi no cilvēka iPS šūnām satur vairākas līnijas un modelē cilvēka nefroģenēzi. Daba. 2015. gada oktobris;526(7574):564–8.

18. Morizane R, Lam AQ, Freedman BS, Kishi S, Valerius MT, Bonventre JV. Nefronu organoīdi, kas iegūti no cilvēka pluripotentām cilmes šūnām, modelē nieru attīstību un ievainojumus. Nat Biotechnol. 2015. gada novembris;33(11):1193–200.

19. Woolf AS. Jaunas cilvēka nieres audzēšana. Kidney Int. 2019. gada oktobris; 96(4):871–82.

20. Davies JA, Murray P, Wilm B. Reģeneratīvās medicīnas terapijas: mācības no nierēm. Curr Opin Physiol. 2020. gada aprīlis, plkst. 14:41–7.

21 Geuens T, van Blitterswijk CA, LaPointe VLS. Nieru organoīdu problēmu pārvarēšana reģeneratīvajā medicīnā. NPJ Regen Med. 2020. gada aprīlis; 5:8.

22. Queißer-Luft A, Stolz G, Wiesel A, Schlaefer K, Spranger J. Malformācijas jaundzimušajiem: rezultāti, kas balstīti uz 30940 zīdaiņiem un augļiem no Maincas iedzimto iedzimtu defektu uzraudzības sistēmas (1990–1998). Arch Gynecol Obstet. 2002. gada jūlijs; 266(3):163–7.

23. Hamiltons AJ, Breddons F, Kasula A, Lūiss M, Mallets T, Marks SD u.c. Apvienotās Karalistes nieru reģistra 19. gada pārskats: 4. nodaļa AK pediatriskās nieru aizstājterapijas populācijas demogrāfija 2015. gadā. Nephron. 2017. gada septembris; 137 (1. pielikums): 103–16.

24. Neilds GH. Ko mēs zinām par hronisku nieru mazspēju jauniem pieaugušajiem? Pediatr Nephrol.2009 Oct;24(10):1913–9.

25. Poters EL. Normāla un patoloģiska nieru attīstība. Gadagrāmata Medicīnas apgāds;1972. lpp. 1–305.

26. Brenner BM, Garcia DL, Anderson S. Glomeruli un asinsspiediens. Mazāk viena, vairāk otra? Esmu J Hipertensija. 1988. gada oktobris; 1 (4 punkts 1): 335–47.

27. Keller G, Zimmer G, Mall G, Ritz E, Amann K. Nefrona skaits pacientiem ar primāro hipertensiju. N Engl J Med. 2003. gada janvāris; 348(2): 101–8.

28. Hildebrandt F. Ģenētiskās nieru slimības. Lancete. 2010. gada aprīlis;375(9722):1287–95.

29. Groopman EE, Marasa M, Cameron-Christie S, Petrovski S, Aggarwal VS, Milo-Rasouly H u.c. Eksomu sekvencēšanas diagnostikas lietderība nieru slimībām. N Engl J Med. 2019. gada maijs; 380(2):142–51.

30. Verbitsky M, Westland R, Perez A, Kiryluk K, Liu Q, Krithivasan P u.c. Nieru un urīnceļu iedzimtu anomāliju kopiju skaita variācijas ainava. Nats Ženē. 2019. gada janvāris;51(1):117–27.

31. Luyckx VA, Brenner BM. Dzimšanas svars, nepietiekams uzturs un ar nierēm saistītie rezultāti: globālas bažas. Nat Rev Nefrols. 2015. gada marts; 11(3):135–49.

32. Nicolaou N, Renkema KY, Bongers EM, Giles RH, Knoers NV. CAKUT iesaistītie ģenētiskie, vides un epiģenētiskie faktori. Nat Rev Nefrols. 2015. gada decembris; 11(12):720–31.