WT1 impulsa cilvēka CD141+ Dendritisko šūnu vakcīnai ir liels potenciāls uz cieto audzēju vērstā imūnterapijā
Feb 20, 2024
Abstract:
Dendrītiskās šūnas (DC) ir spēcīgas šūnas, kurām ir būtiska loma pretvēža imunitātē, un to izmantošana vēža imūnterapijā atbloķē slēptās iespējas kā efektīvu terapiju. Lai maksimāli izmantotu līdzstrāvas potenciālu, mēs izstrādājām līdzstrāvas vakcīnu ar nosaukumu CellgramDC-WT1 (CDW). CDW tika pulsēts ar WT1, antigēnu, ko parasti ekspresē cietos audzējos, un inducēja ar zoledronātu, lai veicinātu līdzstrāvas nobriešanu. Lai gan mūsu iepriekšējais pētījums bija vērsts uz Rg3 izmantošanu kā līdzstrāvas nobriešanas induktoru, problēmas ar kvalitātes kontroli un piekļuvi lika mums izvēlēties zoledronātu kā labāku alternatīvu. Turklāt CDW izdalīja IL-12 un IFN-, kas izraisīja naivu T šūnu diferenciāciju par aktīvām CD8+ T šūnām un izraisīja citotoksisku T limfocītu (CTL) reakciju pret vēža šūnām ar WT1 antigēniem. Apstiprinot CDW identitāti un funkciju, mēs uzskatām, ka CDW ir uzlabota līdzstrāvas vakcīna un tai ir daudzsološs potenciāls vēža imūnterapijas jomā.
cistanche tubulosa-uzlabo imūnsistēmu
Atslēgvārdi:
DC vakcīna; CD141; dendrīta šūnas; zoledronāts; T-šūnu aktivācija; vēža imūnterapija; ciets audzējs; vēža antigēni; Vilmsa audzējs1 (WT1); ar audzēju saistītie antigēni
1. Ievads
Vēzis ir galvenais nāves cēlonis visā pasaulē, un, lai gan tradicionālie ārstēšanas veidi ietver ķirurģiju, ķīmijterapiju un apstarošanu, tie bieži izraisa nevēlamas blakusparādības, jo nespēj atšķirt vēža šūnas no normālām [1]. Tomēr jaunākie sasniegumi imūnterapijas jomā ļāva izstrādāt pretvēža vakcīnas, kuru mērķis ir aktivizēt ķermeņa imūnsistēmu, lai īpaši mērķētu uz vēža šūnām un tādējādi samazinātu blakusparādības [2]. Vēža vakcīnas galvenokārt izmanto ar audzēju saistītus antigēnus vai audzējam specifiskus antigēnus, lai aktivizētu imūnsistēmas antigēnu specifiskos limfocītus [3]. Aktivētie limfocīti, galvenokārt T šūnas, uzņemas tādas efektor funkcijas kā citotoksicitāte un citokīnu ražošana, lai kontrolētu vēža progresēšanu [4]. Dažādu veidu vēža vakcīnās tiek izmantots īpašs imūno šūnu kopums, piemēram, dabiskās killer (NK) šūnas [5] un dendrītiskās šūnas (DC) [6]. No tiem DC ir antigēnu prezentējošās šūnas (APC), un tām ir izšķiroša loma imūnās atbildes aktivizēšanā caur T šūnām. DC galvenā īpašība ietver spēju uztvert antigēnus un pārstrādāt proteīnu peptīdā, ko T šūnām prezentēs galvenās histokompatibilitātes kompleksa (MHC) molekulas. Tomēr DC ietver neviendabīgu populāciju ar katru apakškopu, kurai ir atšķirīgi fenotipi un funkcijas [7].
cistanche augu paaugstinošā imūnsistēma
DC lielākoties ir sadalīti klasiskajā/konvencionālajā DC (cDC), plazmacitoīdajā DC (pDC) un monocītu atvasinātajā DC (mo-DC). Ir divas plašas cDC grupas: 1. tipa DC (cDC1), kas galvenokārt prezentē antigēnus, izmantojot I klases MHC, lai izraisītu CTL reakciju no CD8+ T šūnas (CTL), un 2. tipa DC (cDC2), kas izmanto MHC II klase, lai veicinātu CD4+ T šūnu (palīdzības T šūnu) reakciju [8]. Plazmacitoīdie DC ir unikāla līdzstrāvas apakškopa, kas specializējas I tipa interferona (IFN) sekrēšanā [9]. Mo-DC galvenokārt ir iesaistīts iekaisumos un veicina TH17 imūnreakciju [10] (1.A attēls). Pašlaik mo-DC visvairāk izmanto DC pretvēža imūnterapijas pētījumu jomā [11–13]. Lai gan mo-DC ir labi panesams un drošs, zemā terapeitiskā efektivitāte ir kavējusi tā plašu izmantošanu. Mo-DC ierobežojums ir pierādīts in vitro, kur tiem ir ierobežota spēja migrēt uz limfmezgliem, lai aktivizētu spēcīgas citotoksiskas T limfocītu (CTL) reakcijas [14]. Lai pārvarētu pašreizējo līdzstrāvas vakcīnas režīmu ierobežojumus, šajā pētījumā tika izvēlēts cDC1, jo tam ir vislabākā antigēna prezentācijas spēja un tā demonstrē augstu CTL reakciju. Lai gan pētījumi par cDC1 vakcīnām pieaug, cDC1 vēl nav izpētīts klīniskajā pētījumā [15].
Mēs ieguvām mononukleārās šūnas (MNC) no kaulu smadzenēm un pēc tam izolējām CD34+ šūnas (hematopoētiskās cilmes šūnas), izmantojot MACS® šūnu atdalīšanas paņēmienu. Šūnas tika proliferētas, izmantojot granulocītu-makrofāgu koloniju stimulējošu faktoru (GM-CSF), cilmes šūnu faktoru (SCF) un Fms līdzīgu tirozīna kināzes receptoru 3 (FLT3) ligandu, kas tieši inducē diferenciāciju par DC [16] un diferenciāciju. DC tika inducēts ar GM-CSF un interleikīnu 4 (IL-4). Nenobriedis DC atpazīst WT1 proteīnu kā antigēnu un tiek nogatavināts, izmantojot zoledronātu. WT1 (Vilmsa audzējs1) antigēns ir ļoti izteikts dažādos ļaundabīgos audzējos un dažādos cietos audzējos. Tāpēc WT1 ir izmantots kā viens no vēža imūnterapijas mērķiem [17]. Zoledronāts ir bisfosfonātu klases zāles, ko plaši izmanto gan osteoporozes, gan skeleta metastāžu ārstēšanai. Turklāt zoledronāts inhibē fermentu farnezildifosfāta sintāzi, kam ir nozīme mevalonāta ceļā un sekojošā mazu GTPāzes proteīnu, piemēram, Ras, prenilēšanā [18]. Pēc tam nogatavinātā DC tiek pabeigta kā līdzstrāvas vakcīna (1.A attēls). Parasti nobrieduši DC izdala dažādus citokīnus, lai izraisītu imūno šūnu aktivāciju [19] un tieši saistās ar T šūnām antigēna prezentācijai [20]. T šūnas reaģēja ar DC, lai kļūtu par T palīgšūnām (CD4+), lai palīdzētu imūnreakcijai, vai citotoksiskām T šūnām (CD8+) tieši ierosināt pretvēža iedarbību [21] (1.B attēls). DC vakcīnas sastāvs tika apstiprināts ar plūsmas citometriju, un vakcīnas funkcija tika analizēta, izmantojot citokīnu sekrēcijas testu, T šūnu izmaiņas un citotoksisko T limfocītu (CTL) testu.
cistanche tubulosa-uzlabo imūnsistēmu
Noklikšķiniet šeit, lai skatītu Cistanche Enhance Immunity produktus
【Jautājiet vairāk】 E-pasts:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692
2. Rezultāti
2.1. Plūsmas citometrijas profili, kas ilustrē līdzstrāvas vakcīnu ar augstu CD141+ ekspresiju
Lai apstiprinātu DC identitāti, tika analizēti dažādi marķieri, tostarp CD141 (visplašāk izmantotais cDC1 marķieris), CD1c (cDC2 marķieris) un CD303a (pDC marķieris). Turklāt tika analizēti arī HLA-DR, CD80 un CD86, kas ir aktivizācijas marķieri. Atšķirībā no 70% cDC2, kas konstatēti cilvēka DC asinīs, DC, kas tika ražots, galvenokārt sastāvēja no cDC1 (CD141+ šūnām), un dubultā pozitīvā CD141+CD1c+ sastopamība aktivētā DC bija arī apstiprināts [22,23]. Turklāt rezultāti parādīja ievērojami augstu līdzstrāvas aktivitātes līmeni (2.A, B attēls). Šūnu morfoloģijas izmaiņas tika arī izsekotas, izmantojot pilnīgu asins analīzi (CBC) dažādos laika punktos līdzstrāvas ražošanā. Lai gan lielākā daļa šūnu proliferācijas fāzē vairojas kā monocīti (1. tabula), diferenciācijas fāze izraisīja pakāpenisku monocītu samazināšanos līdz ražošanas procesa beigām.
2. attēls. CDW apakškopu identifikācija. DC fenotipiskās īpašības. Diferenciācijas procesa laikā DC tika pulsēti ar WT1 proteīnu un 3 stundas apstrādāti ar 1 µM zoledronātu. Dati parāda stimulējošā marķiera un DC apakštipa izpausmi, kas pārstāv cilvēka DC (n=5) (A). Rezultāti tiek parādīti kā punktu diagrammas (B).
1. tabula. Proliferācijas un diferenciācijas procesa laikā no CD34+ šūnām uz DC, fenotipiskās izmaiņas tika analizētas, izmantojot CBC.
2.2. IL-12 un IFN-citokīnu līmenis plazmā, noteikts ar ELISA metodi
No daudzajiem citokīniem, ko izdala DC, reprezentatīvākie ir IL-12 un IFN-. IL-12 regulē iekaisumu, saistot iedzimtas un adaptīvas imūnās atbildes. Lielāko daļu IL-12-inducēto efektu veicina IFN sekrēcija, un izrādījās, ka tie ir būtiski Th1 šūnu indukcijai. IFN ir galvenā loma šūnu imunitātes aktivizēšanā un pēc tam pretvēža imūnās atbildes stimulācijā [24–26]. Lai pārbaudītu CDW efektivitāti, tika analizēti IL-12 un IFN sekrēcijas līmeņi, mijiedarbojoties ar T šūnām. Lai gan tikai T šūnām un T šūnām, kas tika apstrādātas ar nepulsētu līdzstrāvas apstākļiem, sekrēcijas līmenis bija līdzīgs viens otram, ja grupas tika salīdzinātas ar T šūnu + CDW grupu, CDW indukcija T šūnās deva divreiz lielāku IL līmeni. -12(3.A attēls) un ievērojami palielināja IFN- līmeni (3.B attēls).
3. attēls. CDW indukcijas salīdzinājums uz T šūnām, izmantojot citokīnu analīzi. IL-12 (A) un IFN- (B) sekrēcija tika mērīta tikai T šūnā (aktivētā IL-2 un Trans ACT), T šūnā + nepulsētā DC un T šūnā + CDW kopkultūrā. supernatants, izmantojot ELISA testu (n=3). ELISA tika veikta, izmantojot supernatantu pabeigšanas laikā. Analīze tika veikta, izmantojot SigmaPlot. *** p < 0.001.
2.3. Zoledronāta ietekme uz cDC1 diferenciāciju un nobriešanu CDW
Iepriekšējā pētījumā Rg3 [27], ginsenosīds, kas atrodams Panax žeņšeņā, tika izmantots, lai izraisītu līdzstrāvas nobriešanu; tomēr galaprodukts sastāvēja no piemaisījumu slāņa, radot grūtības kvalitātes kontrolē. Zoledronāts tika izmantots kā Rg3 aizstājējs, lai pārvarētu šo problēmu, un tika analizēta tā ietekme uz līdzstrāvas nobriešanas indukciju. Būtiskākā atšķirība starp abu vielu iedarbību ir zoledronāta spēja nodrošināt ārkārtīgi augstu cDC1 (CD141+ šūnu) virsmas marķiera ekspresiju (4.A attēls). Tādējādi, tā kā ir zināms, ka cDC1 ir vislabākais līdzstrāvas apakštips antigēna prezentācijā, līdzstrāvas nobriešanas ierosināšanai tika izvēlēts zoledronāts [18]. Tika novērtēts arī optimālais zoledronāta apstrādes laiks līdzstrāvas nobriešanas ierosināšanai. Lai gan 24 stundu ārstēšana radīja pietiekamu CD141+ šūnu īpatsvaru, CD141+ šūnu īpatsvars 3 stundu ārstēšanas rezultātā bija par aptuveni 20% lielāks un CD86 (līdz- stimulējošais marķieris) īpatsvars 3 stundu ārstēšanā arī bija par 30% lielāks. Turklāt, ņemot vērā zoledronāta darbības mehānismu, īsāks ārstēšanas laiks par 3 stundām salīdzinājumā ar 24 stundām tika uzskatīts par efektīvāku augstākas kvalitātes līdzstrāvas iegūšanai (2.
4. attēls. Zoledronāta ietekme uz cDC1 diferenciāciju un nobriešanu līdzstrāvas vakcīnas ražošanā. Zoledrona ietekme DC vakcīnā. DC vakcīnas ražošanas procesā 3 stundu ilga apstrāde ar zoledronātu izraisa DC diferenciāciju un nobriešanu līdz cDC1 un nodrošina augstāku CD141 marķiera līmeni. Fenotipa marķieri tika analizēti ar plūsmas citometriju, lai salīdzinātu Rg3 (n=4) un zoledronātu (n=5), kas tika izmantoti līdzstrāvas nobriešanas indukcijai. *** p < 0.001.
2. tabula. Zoledronāta apstrādes laiku (3 h un 24 h) ietekme uz virsmas marķieriem.
2.4. CDW vakcinācijas izraisītas WT1 antigēnu specifiskās T šūnu atbildes reakcijas
5. attēls. CDW palielina CD8+ T šūnas, lai veicinātu citotoksicitāti pret vēža šūnām. CDW ietekme uz T šūnu reakciju, kas novērtēta, izmantojot CTL. IL-2 un Trans-Act ir T šūnu stimulatori un tika izmantoti T šūnu stimulēšanai. Aktivētās T šūnas tika kultivētas kopā ar DC pirmajai indukcijai, kas ilgst septiņas dienas, un otrajai indukcijai, kas ilgst līdz 10 dienām. T šūnu apakštipa izmaiņas tika analizētas, izmantojot plūsmas citometriju (A). T šūnas, kas kultivētas 10–14 dienas, tika kultivētas kopā ar vēža šūnām, kas ekspresē WT1 atbilstoši atbilstošām attiecībām 96-iedobes plāksnē. Pēc -72 stundām vēža šūnu izdzīvošanas rādītājs tika analizēts, izmantojot CCK8 (B–D). T šūnas, ko inducē CDW grupa (B). Tikai T šūnu grupa (aktivizēta IL-2 un Trans ACT) (C). T šūnas, ko inducē nepulsēta līdzstrāvas grupa (D). * p < 0,05, *** p < 0,001.
2.5. CellgramDC vakcīnas drošības apstiprinājums
Abās ievadīšanas grupās (3,4 × 104 šūnas uz dzīvnieku vai 1,7 × 105 šūnas uz dzīvnieku) netika novērotas nekādas novirzes attiecībā uz nāvi vai vispārējiem simptomiem ievadītās vielas dēļ.
Novērošanas periodā netika novērotas toksikoloģiski nozīmīgas izmaiņas ievadīšanas grupās (3,4 × 104 šūnas/dzīvnieks vai 1,7 × 105 šūnas/dzīvnieks) ievadītās vielas ietekmē. Novērojumi ietvēra ķermeņa svaru (6.A attēls), urīna analīzi (6.B attēls), barības uzņemšanu, oftalmoloģisko izmeklēšanu, hematoloģisko izmeklēšanu, asins bioķīmisko izmeklēšanu, orgānu svaru, autopsiju un vietējās tolerances testu (1. papildinājums, S1–S9 tabulas). Dažādi testi tika apstiprināti, salīdzinot no cilmes iegūto DC (CellgramDC) un no monocītiem iegūto DC (mo-DC). Tika pārbaudīta arī peļu izdzīvošana un audzēja lielums. Audzēja lielums cilmes-DC grupā tika samazināts par vairāk nekā 50%, salīdzinot ar mo-DC grupu, un tika palielināts arī izdzīvošanas rādītājs, apstiprinot spēcīgu pretvēža efektu (2. papildinājums).
6. attēls. CellgramDC subkutānas devas toksicitātes pētījums C57BL/6 pelēm. Lai pārbaudītu CellgramDC drošību un toksisko reakciju, C57BL/6 celma peļu mātītēm un tēviņiem subkutāni injicēja CellgramDC kopumā sešas nedēļas (viena injekcija nedēļā). Cell gramDC drošība tika pārbaudīta ar subkutānu injekciju peļu mātītēm un tēviņiem kopumā sešas nedēļas (viena injekcija nedēļā). Ievadīšanas grupas sastāvēja no divām grupām: 10 pelēm, kurām injicētas 3,4 × 104 šūnas uz vienu dzīvnieku, un 15 pelēm, kurām injicētas 1,7 × 105 šūnas uz dzīvnieku. Negatīvā kontroles grupa sastāvēja no 15 pelēm, un tā tika injicēta intravenozi ar šķīdumu, kas sastāvēja no palīgvielas, plazmas šķīduma-A / cilvēka seruma albumīna (HSA) 90% + DMSO 10% un fizioloģiskā šķīduma sešas nedēļas (viena injekcija nedēļā). Lai pārbaudītu atgriezenisku toksisku reakciju, piecām pelēm no katras salīdzināšanas grupas, negatīvās kontroles grupas un 1,7 × 105 šūnu/dzīvnieku ievadīšanas grupas tika dotas divas nedēļas no atveseļošanās perioda. Atveseļošanās periodā tika novērota svara pārbaude (A), urīna analīze (B), vispārējie simptomi, barības uzņemšanas mērījumi un oftalmoloģiskā izmeklēšana. Pēc novērošanas perioda tika veikti hematoloģiskie testi, asins bioķīmiskie testi un orgānu svara mērījumi, kā arī vizuāli un histopatoloģiskās izmeklēšanas autopsijas laikā.
Mēs apstiprinājām CellgramDC stabilitāti un efektivitāti. CDW, kas tiek pulsēts ar WT1 un apstrādāts ar zoledronātu, tiks pārbaudīts arī attiecībā uz toksicitāti un efektivitāti, un ir sagaidāmi labāki rezultāti.
3. Diskusija
Sagatavotajā CDW vakcīnā cDC1 bija vislielākā proporcija un uzrādīja augstu aktivitātes līmeni. cDC1 ir šūnas ar visaugstāko antigēna prezentācijas spēju un ir atbildīgas par DC galveno funkciju. Ņemot vērā to, kā cDC1 veido retu līdzstrāvas apakškopu [~0.03% no PBMC] [28], CD141+ populācijas pārsvars CDW ir nepārprotama priekšrocība, palielinot līdzstrāvas efektivitāti. vakcīna. Turklāt cDC1 CDW izdalīja citokīnus (IL-12 un IFN-) augstā līmenī un spēja izraisīt naivu T šūnu diferenciāciju uz aktīvām CD8+ T šūnām. Mūsu iepriekšējā pētījumā Rg3 tika izmantots kā nogatavināšanas faktors, taču, ņemot vērā grūtības iegūt galaprodukta piegādi un kvalitātes kontroli, zoledronāts tika izmantots kā aizstājējs, lai pārvarētu šīs problēmas. Tika pētīta zoledronāta inducētā līdzstrāva, lai analizētu tā lomu kā V 9 δ T šūnu aktivācijas induktors [29]. Zoledronāts ir bisfosfonātu klase, un bisfosfonāti inducē δ T šūnu aktivitāti, lai ātri un bagātīgi ražotu proinflammatoriskus citokīnus [30], ņemot vērā to, mēs izstrādājām savu eksperimentu, lai pārbaudītu īslaicīgas ārstēšanas ietekmi. Mūsu pētījumā zoledronāts (salīdzinājumā ar Rg3) izraisīja CD8+ T šūnu aktivāciju CDW un arī paaugstināja cDC1 līmeni. Pirmais klīniskais pētījums tika veikts ar Rg3 (NCT 046158-45) izraisītu līdzstrāvu no mūsu iepriekšējā pētījuma, taču rezultāti nav ziņoti. Tomēr mēs sagaidām uzlabotus rezultātus turpmākajos klīniskajos pētījumos, izmantojot zoledronāta izraisītu līdzstrāvu, ņemot vērā pašreizējos atklājumus.
cistanche augu paaugstinošā imūnsistēma
Pēdējā laikā ir veikti daudzi pētījumi par imūnterapiju pret vēzi, un visvairāk pētītās terapijas ir CAR-T [31,32] un CAR-NK [33,34]. Šīs terapijas ir apstiprinājušas savu efektivitāti un ir ļoti gaidītas vēža ārstēšanā. Tomēr CAR-T attiecas tikai uz asins vēža ārstēšanu, kas veido ļoti nelielu daļu no visiem vēža veidiem [35]. Turklāt pacienti var ciest no ārstēšanas blakusparādībām, piemēram, citokīnu atbrīvošanās sindroma (CRS) [36]. Lai novērstu šos trūkumus, tiek pētīta imūnterapija, izmantojot NK šūnas. NK šūnas ir ļoti spēcīgi limfocīti un ir vērsti uz vēzi, izmantojot vairākus plaši ekspresētus aktivējošus ligandus. Tā rezultātā NK šūnas var novērst autologās CAR T šūnu terapijas ierobežojumus. Tomēr NK šūnu lietošanai ir vairāki iespējamie trūkumi, piemēram, grūtības šūnu kultūrā, tūlītēja šūnu kinētikas maksimālā aktivitāte un īsāks raksturīgais ilgmūžība, kā arī ierobežots atmiņas fenotips dzīves ilgumā un atbildes reakcijā [34,37 ,38]. Citi pētījumi ietver kombinētu terapiju, izmantojot DC vai T šūnas un imūno kontrolpunktu inhibitorus, piemēram, anti-PD1 (programmēts šūnu nāves proteīns1) [39] vai anti-PD-L1 (programmēts nāves ligands1) [40]. Šo zāļu vienlaicīga lietošana ļauj mērķēt uz imūnsupresīvu audzēju mikrovidi, un tiek veikti turpmāki pētījumi, lai palielinātu šo terapiju efektivitāti.
Citanche tubulosa priekšrocības- stiprināt imūnsistēmu
Pētījumi par līdzstrāvas vakcīnas izstrādi imūnterapijai nepārtraukti pieaug, un šajā jomā tiek veikti daudzi sasniegumi. DC ir galvenā un kritiskā loma progresīvā imūnsistēmā, un DC vakcīna var piedāvāt priekšrocības salīdzinājumā ar citiem vēža imūnterapijas veidiem. Tā kā līdzstrāva tieši nenogalina vēža šūnas, normālas šūnas netiek ietekmētas, novēršot nelabvēlīgas blakusparādības. Turklāt, pulsējot DC ar WT1, antigēnu, kas parasti tiek ekspresēts daudzos cietos audzējos [17], līdzstrāvas vakcīna var mērķēt uz cieto audzēju modeļiem. Pirms lēmuma pieņemšanas par WT1 proteīna antigēnu mēs eksperimentējām ar dažāda veida antigēniem. Izmantojot garantētus kvalitatīvus produktus, kā arī dažādus antigēnus, piemēram, peptīdu, sagūstītāju vai pop maisījumu, antigēns ar vislielāko efektu tika izmantots kā proteīns. Līdz ar to antigēna pulsēšanai izmantojām WT1 proteīnu. Visplašāk pētītā pieeja līdzstrāvas terapijā izmanto mo-DC impulsu ar WT1 kopā ar ķīmijterapiju [12]. Mo-DC drošība un imunogenitāte ir apstiprināta klīniskajos pētījumos [13]. Kamēr citi līdzstrāvas vakcīnu pētījumi izstrādā savas vakcīnas, izmantojot no monocītiem iegūto DC no asinīm, mēs paredzējām, ka no cilmes šūnām iegūtās DC būs palielināts potenciāls. Turklāt ir zināms, ka cDC ir lielāka jauda nekā mo-DC, virzot mūs uz šo pētījumu. Tāpēc CDW var būt labāka alternatīva mo-DC, jo tā primārais komponents ir cDC1, līdzstrāvas apakštips ar visefektīvāko savstarpējās prezentācijas spēju. Lai gan citotoksiskā aktivitāte bija līdzīga T šūnās + nepulsētā līdzstrāvas grupā un CDW grupā, mēs pieņemam, ka tas ir tāpēc, ka nepulsēta līdzstrāva ir arī cDC1 šūnu veids. Neatkarīgi no tā, CDW var efektīvi izraisīt spēcīgu pretvēža imūnreakciju, palielinot cDC1 populāciju. Preklīniskajā pētījumā mēs pārbaudījām DC vakcīnas atkārtotu devu toksicitāti. CDW izstrādes un ražošanas process ir pārbaudīts, un mēs ceram veikt turpmākus pētījumus, lai pārbaudītu CDW uzlabotu ietekmi. Lai gan efektivitāte tika apstiprināta in vitro, tika veikts devas toksicitātes pētījums, lai apstiprinātu efektivitāti in vivo. Kad tiks ziņots par klīnisko pētījumu rezultātiem, izmantojot CDW, mēs plānojam virzīt savu pētījumu virzienā, kas uzlabos pašreizējos pētījumus.
Atsauces
1. Padma, VV. Mērķtiecīgas vēža terapijas pārskats. BioMedicine 2015, 5, 19. [CrossRef] [PubMed]
2. Schirrmacher, V. Vēža vakcīnām un onkolītiskajiem vīrusiem ir ievērojami mazākas blakusparādības vēža slimniekiem nekā citām sistēmiskām terapijām: salīdzinošā analīze. Biomedicines 2020, 8, 61. [CrossRef] [PubMed]
3. Smits, CC; Seļickis, SR; Chai, S.; Armistead, PM; Vincents, BG; Serody, JS Alternatīvie audzēja specifiskie antigēni. Nat. Rev. Cancer 2019, 19, 465–478. [CrossRef] [PubMed]
4. Lu, H.; Džao, X.; Li, Z.; Hu, Y.; Wang, H. No CAR-T šūnām līdz CAR-NK šūnām: jaunattīstības imūnterapijas metode hematoloģiskiem ļaundabīgiem audzējiem. Priekšpuse. Oncol. 2021, 11, 720501. [CrossRef]
5. Ču, J.; Gao, F.; Jans, M.; Džao, S.; Jans, Z.; Ši, B.; Liu, Y. Dabiskās killer šūnas: daudzsološa imūnterapija vēža ārstēšanai. J. Tulk. Med. 2022, 20, 240. [CrossRef] [PubMed]
6. Sabado, RL; Balāns, S.; Bhardwaj, N. Dendritic šūnu imūnterapija. Cell Res. 2017, 27, 74–95. [CrossRef] [PubMed]
7. Patente, TA; Pinho, deputāts; Oliveira, AA; Evangelista, GCM; Bergami-Santos, PC; Barbuto, JAM Cilvēka dendrītiskās šūnas: to neviendabīgums un klīniskā pielietojuma potenciāls vēža imūnterapijā. Priekšpuse. Immunol. 2019, 9, 3176. [CrossRef]
8. Kolins, M.; Bigley, V. Cilvēka dendritisko šūnu apakškopas: atjauninājums. Immunology 2018, 154, 3.–20. [CrossRef]
9. Ficdžeralds-Bokārslijs, P.; Dai, J.; Singh, S. Plasmacytoid dendritic šūnas un I tipa IFN: 50 gadu konverģences vēsture. Cytokine Growth Factor Rev. 2008, 19, 3–19. [CrossRef]
10. Segura, E.; Touzot, M.; Bohineust, A.; Kapučo, A.; Chiocchia, G.; Hosmaļins, A.; Dalods, M.; Soumelis, V.; Amigorena, S. Cilvēka iekaisuma dendrītiskās šūnas inducē Th17 šūnu diferenciāciju. Immunity 2013, 38, 336–348. [CrossRef]
11. Geskins, LJ; Damjano, Dž. Patrons, CC; Baterfīlds, L.; Kērkvuds, Dž. M.; Falo, LD Trīs antigēnu iekraušanas metodes dendritisko šūnu vakcīnās metastātiskas melanomas ārstēšanai. Melanoma Res. 2018, 28, 211. [CrossRef] [PubMed]
12. Guo, Z.; Yuan, Y.; Čens, C.; Lin, J.; Ma, Q.; Liu, G.; Gao, Y.; Huangs, Y.; Čens, L.; Čens, L.-Z.; un citi. Noturīga pilnīga atbildes reakcija uz neoantigēnu saturošu dendritisko šūnu vakcīnu pēc anti-PD-1 terapijas metastātiska kuņģa vēža gadījumā. Npj Precis. Oncol. 2022, 6, 34. [CrossRef] [PubMed]
13. Bol, KF; Šreibelts, G.; Rabolds, K.; Vkuleka, SK; Švarce, JK; Džioneks, A.; Teijeira, A.; Kandalaft, LE; Romero, P.; Coukos, G.; un citi. Vēža imūnterapijas klīniskais pielietojums, pamatojoties uz dabiski cirkulējošām dendritiskajām šūnām. J. Immunother. Cancer 2019, 7, 109. [CrossRef] [PubMed]
14. Koija, T.; Datums, I.; Kavaguči, H.; Vatanabe, A.; Sakamoto, T.; Togi, M.; Kato, JT; Jošida, K.; Kodžima, S.; Janagisava, R.; un citi. Dendritiskās šūnas, kas iepriekš pulsētas ar Vilmsa audzēju 1 optimizētā kultūrā vakcinācijai pret vēzi. Pharmaceutics 2020, 12, 305. [CrossRef] [PubMed]
15. Džou, Y.; Slone, N.; Chrisikos, TT; Kirisjuks, O.; Babkoks, RL; Mediks, YB; Li, HS; Kleinermans, ES; Watowich, SS Vakcīnas efektivitāte pret primāro un metastātisku vēzi ar in vitro ģenerētām CD103+ parastajām dendritiskajām šūnām. J. Immunother. Vēzis 2020, 8, e000474. [CrossRef]
16. Kueto, F.; Sančo, D. Flt3L/Flt3 ass dendritisko šūnu bioloģijā un vēža imūnterapijā. Cancers 2021, 13, 1525. [CrossRef]
17. Yanagisawa, R.; Koizumi, T.; Koija, T.; Sano, K.; Koido, S.; Nagai, K.; Kobajaši, M.; Okamoto, M.; Sugijama, H.; Shimodaira, S. WT1-pulsējoša dendritisko šūnu vakcīna kombinācijā ar ķīmijterapiju rezekēta aizkuņģa dziedzera vēža ārstēšanai I fāzes pētījumā. Pretvēža. Res. 2018, 38, 2217–2225. 18. Orsini, G.; Failli, A.; Legitimo, A.; Adinolfi, B.; Romanīni, A.; Consolini, R. Zoledronskābe modulē cilvēka monocītu izcelsmes dendritisko šūnu nobriešanu. Exp. Biol. Med. 2011, 236, 1420–1426. [CrossRef] [PubMed]
19. Šmits, SV; Nino-Kastro, AC; Schultze, JL Regulējošās dendrītiskās šūnas: ir vairāk nekā tikai imūnsistēmas aktivizēšana. Priekšpuse. Immunol. 2012, 3, 274. [CrossRef]
20. Tai, Y.; Vangs, K.; Korner, H.; Džans, L.; Wei, W. T šūnu aktivācijas molekulārie mehānismi ar dendritisko šūnu palīdzību autoimūno slimību gadījumā. Priekšpuse. Pharmacol. 2018, 9, 642. [CrossRef]
21. Alfejs, F.; Ho, P.-C.; Lo, W.-L. DC veidošanās audzējos regulē T šūnu pretvēža imunitāti. Onkogēns 2021, 40, 5253–5261. [CrossRef] [PubMed]
22. Grano, T.; Senda, T.; Galdnieks, dīdžejs; Matsuoka, N.; Vainers, J.; Gordons, CL; Mirons, M.; Kumar, BV; Griesemers, A.; Ho, S.-H.; un citi. Dendritiskajām šūnām cilvēka dzīves laikā ir raksturīga apakškopa un audiem raksturīga nobriešanas dinamika. Immunity 2017, 46, 504–515. [CrossRef] [PubMed]
23. Bretons, G.; Lī, Dž.; Džou, JJ; Šreibers, Dž. Kelers, T.; Puhrs, S.; Anandasabapātija, N.; Šlesingers, S.; Kaskijs, M.; Liu, K.; un citi. Cirkulējošie cilvēka CD1c+ un CD141+ dendritisko šūnu prekursori. J. Exp. Med. 2015., 212., 401.–413. [CrossRef] [PubMed]
24. Tjūgs, S.; Burkhards, SH; Ak, es; Vrolings, M.; Nusbaums, K.; vom Berg, J.; Kuligs, P.; Becher, B. Jauns ieskats IL-12- izraisītā audzēju nomākšanā. Šūnu nāves atšķirība. 2015, 22, 237–246. [CrossRef]
25. Ašūra, D.; Arampatzi, P.; Pavlovičs, V.; Förstner, KU; Kaišo, T.; Beilhaks, A.; Erhards, F.; Th1 indukcijai ir nepieciešams Lutz, MB IL-12 no endogēnā cDC1, nevis vakcīnas DC. JCI ieskats. 2020, 5, e135143. [CrossRef]
26. Jorgovanovičs, D.; Dziesma, M.; Van, L.; Zhang, Y. IFN lomas audzēja progresēšanā un regresijā: pārskats. Biomark. Res. 2020, 8., 49. [CrossRef]
27. Dēls, K.-j.; Čoi, KR; Lī, SJ; Lee, H. Imunogenic šūnu nāve, ko izraisa ginsenoside Rg3: nozīme dendritic šūnu balstītas pretaudzēju imūnterapiju. Imūnais tīkls 2016, 16, 75–84. [CrossRef]
28. Jongbloed, SL; Kasjanoss, AJ; McDonald, KJ; Klārks, GJ; Ju, X.; Eņģelis, CE; Chen, C.-JJ; Dunbar, PR; Vadlijs, RB; Džeits, V.; un citi. Cilvēka CD141+ (BDCA-3)+ dendrītiskās šūnas (DC) ir unikāla mieloīdās līdzstrāvas apakškopa, kas krusteniski prezentē nekrotisku šūnu antigēnus. J. Exp. Med. 2010, 207, 1247–1260. [CrossRef]
29. Noguči, A.; Kaneko, T.; Kamigaki, T.; Fujimoto, K.; Ozava, M.; Saito, M.; Ariyoshi, N.; Goto, S. Zoledronāta aktivēta V 9 δ T šūnu imūnterapija ir iespējama un atjauno δ T šūnu bojājumus pacientiem ar cietiem audzējiem. Citoterapija 2011, 13, 92–97. [CrossRef]
30. Hjūits, RE; Lissina, A.; zaļš, AE; Slay, ES; Cena, DA; Sewell, AK Bisfosfonātu akūtās fāzes reakcija: statīni kavē ātru un bagātīgu proinflammatorisku citokīnu veidošanos perifēro asiņu gd T šūnās, reaģējot uz aminobisfosfonātiem. Clin. Exp. Immunol. 2005, 139., 101.–111. [CrossRef]
31. jūnijs, CH; O'Konora, RS; Kawalekar, OU; Gassemi, S.; Milone, MC CAR T šūnu imūnterapija cilvēka vēža ārstēšanai. Zinātne 2018, 359, 1361–1365. [CrossRef] [PubMed]
32. Šterners, RC; Sterner, RM CAR-T šūnu terapija: pašreizējie ierobežojumi un iespējamās stratēģijas. Blood Cancer J. 2021, 11, 69. [CrossRef] [PubMed]
33. Sje, G.; Dongs, H.; Liang, Y.; Šķiņķis, JD; Rizvans, R.; Chen, J. CAR-NK šūnas: daudzsološa šūnu imūnterapija vēža ārstēšanai. EBioMedicine 2020, 59, 102975. [CrossRef] [PubMed]
34. Džans, L.; Meng, Y.; Fens, X.; Han, Z. CAR-NK šūnas vēža imūnterapijai: no sola līdz gultai. Biomark. Res. 2022, 10, 12. [CrossRef] [PubMed]
35. Marofi, F.; Motavalli, R.; Safonovs, VA; Thangavelu, L.; Jumaševs, AV; Aleksandrs, M.; Šomali, N.; Chartrand, MS; Pataks, Y.; Džarahians, M.; un citi. CAR T šūnas cietos audzējos: izaicinājumi un iespējas. Stem Cell Res. Tur. 2021, 12, 81. [CrossRef]
36. Santomaso, B.; Bačjē, C.; Westin, J.; Rezvani, K.; Shpall, EJ Otra CAR T-šūnu terapijas puse: citokīnu atbrīvošanās sindroms, neiroloģiskā toksicitāte un finansiālais slogs. Am. Soc. Clin. Oncol. Izglīt. Grāmata 2019, 39, 433–444. [CrossRef]
37. Liu, S.; Galats, V.; Galats, Y.; Lī, YKA; Veinraits, D.; Wu, J. NK šūnu vēža imūnterapija: no pamata bioloģijas līdz klīniskajai attīstībai. J. Hematols. Oncol. 2021, 14, 7. [CrossRef]
38. Streļcova, M.; Ustjužaņina, M.; Baršovs, E.; Kust, S.; Veļičinskis, R.; Kovaļenko, E. Telomerāzes reversā transkriptāze palielina cilvēka NK šūnu proliferāciju un mūža ilgumu bez iemūžināšanas. Biomedicines 2021, 9, 662. [CrossRef]
39. Gariss, CS; Arlauckas, SP; Kolers, RH; Trefnijs, deputāts; Garens, S.; Piot, C.; Engbloms, C.; Pfirške, C.; Siwicki, M.; Gungabeesoon, J.; un citi. Veiksmīgai anti-PD-1 vēža imūnterapijai nepieciešama T šūnu un dendrītu šūnu šķērsruna, iesaistot citokīnus IFN- un IL-12. Imunitāte 2018, 49, 1148–1161.e7. [CrossRef]
40. Thongchot, S.; Jirapongvatana, N.; Luangvatanununs, P.; Chiraphapphaiboon, W.; Chuangchot, N.; Sa-Nguanraksa, D.; O Charoenrat, P.; Tuvadžits, P.; Yenchitsomanus, P.-T.; Thuwajit, C. Adoptive transfer of anti-nukleolīna T šūnas apvienojumā ar PD-L1 inhibīciju pret trīskārši negatīvu krūts vēzi. Mol. Vēzis Ther. 2022, 21, 727–739. [CrossRef]