6.4. Endokannabinoīdu un saistīto savienojumu ietekme uz neirodeģeneratīvām slimībām 4. daļa

Neiroiekaisumi pavada vai izraisa ne tikai iekaisuma traucējumus vai audu bojājumus, bet arī neirodeģeneratīvas slimības. Neirodeģenerācija attiecas arī uz hronisku un progresējošu smadzeņu un muguras smadzeņu neironu funkciju zudumu.

Iekaisums ir ķermeņa pašaizsardzības mehānisms, kas palīdz mums cīnīties pret patogēniem, kad mūsu ķermenis ir ievainots vai inficēts, vienlaikus veicinot audu atjaunošanos. Tomēr pārmērīgs vai ilgstošs iekaisums negatīvi ietekmē fizisko veselību, tostarp atmiņas zudumu.

Agrīnie pētījumi ir parādījuši saikni starp iekaisumu un Alcheimera slimību, savukārt daži jaunākie pētījumi liecina, ka iekaisumam var būt plašāka ietekme uz atmiņu. Tas ir tāpēc, ka iekaisums ietekmē signālu pārraidi starp neironiem un neironu izdzīvošanu, izraisot atmiņas zudumu.

Tomēr ne visi iekaisuma veidi kaitē atmiņai. Dažos pētījumos ir atklāts, ka iekaisums pret zarnu baktēriju floru var izraisīt atmiņas zudumu, savukārt iekaisums pret infekcijas vai autoimūnām slimībām ne vienmēr ietekmē atmiņu. Turklāt iekaisums atmiņu kaitēs tikai tad, ja tas ir ilgstošs vai hronisks, tāpēc jāizvairās no ilgstoša stresa un neveselīga dzīvesveida.

Par laimi, mēs varam samazināt hroniska iekaisuma risku, mainot dzīvesveidu. Piemēram, veselīga uztura uzturēšana, pietiekami daudz miega, fiziskās aktivitātes un stresa mazināšana var palīdzēt kontrolēt iekaisumu un uzturēt labu atmiņu. Turklāt ārsti var ieteikt dažus medikamentus, lai kontrolētu iekaisumu, piemēram, nesteroīdos pretiekaisuma līdzekļus un steroīdu hormonus.

Visbeidzot, lai gan iekaisums var kaitēt atmiņai, mēs varam saglabāt labu atmiņu, kontrolējot iekaisumu ar veselīgu dzīvesveidu un nepieciešamo medicīnisko iejaukšanos. Mums ir pozitīvi jārisina izaicinājumi un jāsaglabā pozitīva attieksme, lai mūsu ķermenis un smadzenes būtu veseli. Var redzēt, ka mums ir jāuzlabo atmiņa, un Cistanche var ievērojami uzlabot atmiņu, jo Cistanche ir tradicionālā ķīniešu medicīna ar daudziem unikāliem efektiem, no kuriem viens ir atmiņas uzlabošana. Cistanche efektivitāti nodrošina dažādas aktīvās sastāvdaļas, tostarp miecskābe, polisaharīdi, flavonoīdu glikozīdi utt. Šīs sastāvdaļas var veicināt smadzeņu veselību daudzos veidos.

Noklikšķiniet uz Zināt īstermiņa atmiņu, kā uzlabot

Īpaši AD raksturo amiloīda plāksnes un neirofibrilāri samezglojumi, kas izraisa atmiņas un kognitīvo spēju samazināšanos. Papildus neiroiekaisumam, sistēmiska infekcija un iekaisums, kam raksturīgs ievērojams proinflammatorisku mediatoru daudzums cirkulācijā, arī ir saistīti ar paaugstinātu AD attīstības risku [195].

Hronisks iekaisums ir arī PD pazīme, kam raksturīgs dopamīnerģisko neironu zudums un sinukleīnu saturošu agregātu klātbūtne melnajā melnajā parscompacta [196].

Hantingtona slimība (HD) ir postošs neirodeģeneratīvs ģenētisks traucējums, kas saistīts ar progresējošu noteikta veida neironu zudumu, kas atrodams striatuma un garozā [197].

Diemžēl saistība starp neiroiekaisuma marķieriem un slimības patoloģiju joprojām ir slikti izprotama [198]. Par amiotrofisko laterālo sklerozi (ALS) liecina motoro neironu deģenerācija [199], un to raksturo neiro-iekaisuma reakcija, kas sastāv no aktivētām glia šūnām, galvenokārt mikroglia astrocītiem un T šūnām [200].

No neirodeģeneratīvām slimībām multiplā skleroze (MS) ir izņēmums, jo neironu nāve MS gadījumā tiek uzskatīta par sekundāru saistībā ar to autoreaktīvo T šūnu iniciācijas aktivitāti, kuru mērķis ir mielīns [201].

Lai gan neiroiekaisums MS ietver perifēro imūnšūnu infiltrāciju, BBB sadalīšanos un CNS rezidējošu glia šūnu aktivāciju, neiroiekaisums citu neirodeģeneratīvu slimību gadījumā ir vairāk ierobežots ar glia šūnu aktivāciju un iekaisuma reakcijām parenhīmā [201].

Vairāki dzīvnieku modeļi un pētījumi ar cilvēkiem ir parādījuši, ka ECS būtiski ietekmē neiroiekaisuma attīstību un smadzeņu traumu un neirodeģeneratīvo slimību progresēšanu [1–3].

Izmantojot cerebrālās fokālās išēmijas modeli, tika parādīts, ka eksogēni ievadīti AEA un 2-AG kombinācijā samazināja infarkta lielumu žurkām, bet bez veicinošām sekām, izņemot tikai AEA vai 2-AG [202].

Citi pētījumi ziņoja par eksogēnu AEA [203] un 2-AG [56] zemtraumatiskā smadzeņu trauma (TBI) neiroprotektīvo iedarbību. Vairāki pētījumi dokumentēja PEA neeksperimentālo un klīnisko pētījumu pozitīvo ietekmi par TBI, muguras smadzeņu traumām, sāpēm, smadzeņu išēmiju, PD un AD [179–181,183–185,204–208]. Turklāt CB1 un CB2 stimulēšana ir labvēlīga neirodeģeneratīvos traucējumos, piemēram, AD un PD (pārskatīts [209, 210]).

Turpretim CB1 apgrieztais agonists SR141716A (rimonabants) uzrādīja daudzsološus rezultātus PD preklīniskajos pētījumos [211,212]; tomēr klīniskie pētījumi ar SR141716A neizdevās uzlabot kustību invaliditāti pacientiem ar PD [213].

Svarīgi ir tas, ka SR141716A, kas arī ir apstiprināts kā efektīvs līdzeklis pret aptaukošanos, uzrāda nopietnu psihisku blakusparādību profilu, un tādējādi tas ir izņemts no farmācijas tirgus visā pasaulē.

Šie pretrunīgie dati liecina par CB1 apgriezto agonistu/antagonistu iejaukšanos ar bazālo ECS toni, kas dominē veselos apstākļos un ir būtiski iesaistīti smadzeņu funkcijas homeostatiskajā regulēšanā. Ir novērots, ka CB2 receptori un FAAH ir selektīvi pārmērīgi ekspresēti ar inneirītu aplikumu saistīti glia AD [214], īpaši reaktīvos astrocītos un aktivētās mikroglia šūnās [215].

Šajā sakarā hidrolāzes inhibitoru izmantošana ir minēta kā daudzsološa terapeitiska iespēja neiroiekaisuma un neirodeģeneratīvām slimībām.

Ārstēšana ar MAGL un FAAH inhibitoriem, kas var netieši paaugstināt eCB līmeni, izraisa anksiolītisku, antidepresantu un pretiekaisuma iedarbību, kā arī samazina amiloīda nogulsnēšanos un dopamīnerģisko neironu nāves kavēšanu, kas ir saistīti attiecīgi ar AD un PD patoģenēzi. (apskatīts [216,217]).

Pārskats par in vivo pētījumiem, kuros apskatīta MAGL un FAAH inhibitoru ietekme uz neiroiekaisumiem un neirodeģeneratīvām slimībām, ir sniegts 3. tabulā. Vairāki FAAHand MAGL inhibitori iesaistījās klīniskajos I un II fāzes pētījumos par neiroloģiskiem traucējumiem, piemēram, sāpēm, trauksmi, Tourette sindromu un kaņepju lietošanas pārtraukšanu. .

Turklāt pašlaik tiek izstrādāti duālie FAAH / holīnesterāzes inhibitori, kas varētu būt noderīgi neirodeģeneratīvām slimībām [218]. Turklāt arvien vairāk pētījumu ir raksturojuši NA inhibitoru labvēlīgo ietekmi, kas novērš NAE degradāciju preklīniskajos sāpju un (neiro) iekaisuma pētījumos [219–221] (3. tabula).

Tomēr I fāzes pētījumā FAAH inhibitors BIA 10-2474 izraisīja smagus nevēlamus notikumus, piemēram, letālu toksisku cerebrālo sindromu [222], kā rezultātā tika pārtraukti vairāki klīniskie pētījumi, kuros tika izmantoti FAAH inhibitori. Tādējādi steidzami ir vajadzīgi turpmāki pētījumi, lai izstrādātu ļoti specifiskas, īslaicīgas, netiešas kanabinoīdu terapijas ar labākiem drošības profiliem.

7. Asins-smadzeņu barjeras integritātes loma sistēmiskā iekaisuma ierobežošanā

CNS disfunkcija, kas saistīta ar sistēmisku infekciju, ir izplatīta un ietver tādus simptomus kā slimības uzvedība un delīrijs. Sepses kontekstā CNS disfunkciju sauc par septisko encefalopātiju. Patoģenēzes galvenais posms ir sistēmiska pro-iekaisuma citokīnu, piemēram, TNF- un IL-1, ražošana, kas pēc tam iedarbojas uz smadzenēm. BBB citokīnu transportēšanas sistēmām, visticamāk, ir nozīme, ļaujot tiem iziet cauri. signāli [241].

Turklāt AD, MS un CNS disfunkcija sistēmisku infekciju gadījumā ir tādu stāvokļu piemēri, kas galvenokārt ir neirodeģeneratīvi, neiroiekaisīgi vai sistēmiski.

Daudzos gadījumos nav skaidrs, vai BBB izmaiņas ir neiropatoloģijas cēlonis vai sekas, un BBB izmaiņas un neiropatoloģija var veicināt viena otru pašpastāvīgā veidā, veicinot slimības progresēšanu.

7.1. Asins-smadzeņu barjeras struktūra

Histoloģiski BBB ir specializēta daudzslāņu vienība, kas sastāv no bieza nepārtraukta glikokaliksa, nefenestrētām endotēlija šūnām ar samazinātu vezikulāro aktivitāti un savienotas ar ciešiem savienojumiem, divām bazālām membrānām (asinsvadu bazālās membrānas un glia limitans) un astrocītu gala pēdām. Visi šīs “neirovaskulārās vienības” elementi veicina funkcionālo BBB.

Molekulārā līmenī ir ektoenzīmi, receptori un transporteri, kas regulē vai apvērš satiksmi pāri BBB. Kopā šie komponenti nodrošina stabilu CNS vidi, lai samazinātu iekaisuma šūnu un molekulu plūsmu, lokālu iekaisumu un novērstu iespējamos neironu bojājumus.

7.2. BBB sistēmiskā iekaisumā

Sistēmisks iekaisums, ko izraisa LPS, var izraisīt traucējošas un netraucējošas BBB izmaiņas. Bojājošas BBB izmaiņas pavada endotēlija šūnu bojājumi vai ciešas savienojuma modifikācijas, savukārt netraucējošas izmaiņas notiek molekulārā līmenī.

Identificētie LPS izraisīto traucējošo BBB izmaiņu mehānismi ietver ciešu savienojumu modifikāciju, endotēlija bojājumus un apoptozi, glikokaliksa degradāciju, glia limitans sadalīšanos un astrocītu izmaiņas (apskatītas [242]).

Turklāt vairāki ziņojumi liecina, ka sistēmisks iekaisums pārregulē vairākus endotēlija šūnu receptorus un transportētājus, izraisa endotēlija šūnu citokīnu ražošanu, modulē astrocītu funkciju un uzlabo patogēnu neiroinvāziju bez redzamām izmaiņām BBBarhitektūrā [242].

7.3. ECS loma asins smadzeņu barjeras uzturēšanā

2-AG ir visizplatītākais endokanabinoīds CNS, un tas ir paaugstināts pēc smadzeņu traumas un neiroiekaisuma laikā. Tomēr 2-AG ātrās hidrolīzes dēļ kompensējošā un neiroprotektīvā iedarbība ir īslaicīga. Iepriekš tika pierādīts, ka 2-AG samazina BBB caurlaidību un kavē galveno proinflammatorisko citokīnu TNF-, IL-1 un IL-6 akūtu ekspresiju [243].

Turklāt vairāki ziņojumi liecina, ka 2-AG un AEA degradācijas kavēšana atbalsta BBB integritāti eksperimentālā traumatiskā smadzeņu trauma [244 245] un išēmisko apvainojumu gadījumā [175].

Attiecīgi CB2 agonisti novērš BBB bojājumus vairākos eksperimentālos smadzeņu traumu un neirodeģeneratīvo slimību modeļos [188, 246–257]. Iepriekš Hind un kolēģi ierosināja, ka AEA, OEA un PEA var būt svarīga modulējoša loma normālā BBB fizioloģijā un nodrošināt BBB aizsardzību išēmiska insulta laikā [258].

Turklāt ir pierādīts, ka PPAR- ir iesaistīts OEA un OEA analogu aizsargājošā iedarbībā pret išēmisku smadzeņu traumu, īpaši attiecībā uz BBB traucējumiem [259, 260].

Mestre un kolēģu veiktais pētījums liecina, ka no CB1 receptoriem atkarīgā asinsvadu šūnu šūnu molekulas (VCAM) 1 inhibīcija ir jauns mehānisms AEA izraisītai leikocītu transmigrācijai caur BBB [261].

Turklāt CB1 receptoru blokāde samazināja leikocītu saķeri ar zarnu mikrovaskulāriem sistēmiskās sepses peles modelī [213], potenciāli ietekmējot arī imūno šūnu transmigrāciju BBB. Galvenais endogēni ražotais NAE un viens no stabilākajiem starp šiem savienojumiem, SEA novērš leikocītu, īpaši neitrofilu, infiltrāciju smadzenēs LPS izraisīta sistēmiskā iekaisuma peļu modelī [47].

7.4. Leikocītu vervēšana

Leikocītiem, kas nonāk smadzenēs no perifērās cirkulācijas, ir jāiet cauri BBB — dzīslenes pinumam, kas veido asins-cerebrospinālā šķidruma barjeru, un caur postkapilārajām venulām, kas atrodas pie kaula virsmas, nonāk subarahnoidālajā un Virchova-Robina perivaskulārajā telpā [262,263].
Šie ceļi parasti darbojas kopā, un gan paracelulārie (savienojošie), gan transcelulārie (ne-savienojuma) mehānismi var būt iesaistīti leikocītu apritē visā neirovaskulārajā vienībā [264].

Lai gan šūnu pieplūdums CNS fizioloģiski nerada traucējumus, tas var izraisīt traucējošas BBB izmaiņas. Leikocītu piesaiste visā BBB, reaģējot uz sistēmisku iekaisumu, ir pierādīta limfocītiem [265], neitrofiliem [266] un monocītiem [267]. Mehāniski sistēmisks iekaisums var veicināt leikocītu transmigrāciju dažādos punktos divpakāpju pārvietošanās laikā caur endotēliju un glia limitāniem. Asinsrites imūnās šūnās CB1 un CB2 receptori tiek ekspresēti zemā līmenī neveselīgiem donoriem.

Augstākie CB2 ekspresijas līmeņi tika novēroti NK šūnās, B šūnās un monocītos, savukārt zemu līmeni varēja atrast T šūnās un neitrofilos, kas izolēti no veselu donoru perifērajām asinīm [268]. Stimulācija ar pro-iekaisuma citokīniem, piemēram, IL-6 un TNF-, uzlaboja abu CB receptoru transkripciju, bet efekts bija izteiktāks attiecībā uz CB2 [269].

Atbilstoši tam no peles kaulu smadzenēm iegūto makrofāgu pretiekaisuma citokīnu stimulēšana palielināja CB2 ekspresiju [270], padarot iekaisuma makrofāgus jutīgākus pret CB signālu pārraidi. Detalizēts pārskats par CB1 un CB2 receptoru aktivācijas ietekmi uz leikocītiem ir sniegts 4. tabulā.

8. Secinājumi

Neiro iekaisumu izraisa un/vai to pavada imūno šūnu infiltrācija caur BBB un virkni pro-iekaisuma citokīnu un citu molekulu ar neirotoksisku potenciālu.

Šīs izmaiņas kopā ar glutamāta receptoru izraisītu neirotoksicitāti un neirodeģeneratīviem procesiem ir vairāku neiropatoloģiju patoģenēzes pamatā, tostarp Alcheimera slimība, amiotrofiskā laterālā skleroze, insults, multiplā skleroze un Parkinsona slimība. Baktēriju un vīrusu infekcija, traumatisks ievainojums un autoimūna slimība apdraud BBB integritāti un veicina sistēmiskā iekaisuma toneuroinflammācijas pāreju.

Asins-smadzeņu barjeras selektīvās caurlaidības uzturēšana vai atjaunošana ir viena no terapeitiskajām stratēģijām sistēmiska iekaisuma gadījumā, lai novērstu sistēmiskā iekaisuma izplatīšanos uz CNS.

Īstā eCB un ligandu mijiedarbība, kas tagad pieder paplašinātajai ECS, ļauj ņemt vērā visus būtiskos molekulāros mērķus ar neiroiekaisumiem saistītu neiropatoloģiju terapijā. ECB radniecīgo vielu iejaukšanās ar enzīmu degradāciju vai endokanabinoīdu signalizāciju liecina par to lomu primāro eCB aktivitātes regulēšanā.

Saražoto nekanabinoīdu 2-acilglicerīnu, NAE un N-acil neirotransmiteru "apstrādes efekts" var kalpot kā papildu smalks kanabinoīdu aktivitātes regulators. Mītošie mikrogliji un astrocīti ir cieši saistīti ar aktīvo sinaptisko kontaktu funkcijām un ir ļoti iesaistīts iekaisuma progresēšanā, izdzīvošanas pārmaiņās un neiroiekaisuma risināšanā.

Šīs šūnas veicina neironu izdzīvošanu, sinaptoģenēzi, mugurkaula indukciju un apgaismojumu un aizsargā neironus no toksiskiem metabolītiem. ECB signālu ieguldījums neironu, astrocītu un mikrogliju funkcionālajā savienojumā liecina, ka saskaņā ar trīspusējo sinapsu koncepciju mikroglia šūnas ir līdzvērtīgas šādas komunikācijas dalībnieces.

Aktivizējoties imūnās atbildes laikā, mikroglialšūnas veicina neiroiekaisuma izzušanu; tomēr hroniska mikrogliju aktivācija ir kaitīga neironiem un veicina dažādu neirodeģeneratīvu slimību sinaptopātijas attīstību. ECS komponentiem ir aktīva loma šo šūnu aktivitātē iekaisuma laikā, vājina pro-iekaisuma citokīnu veidošanos un mediē neiroprotekciju pret glutamāta receptoru izraisītu eksitotoksicitāti, išēmiju un oksidatīvo stresu.

Normāla sinaptiskā aktivitāte, kā arī postsinaptisko neirotransmiteru receptoru patoloģiska pārmērīga stimulācija ir spēcīgs eCB un nekanabinoīdu NAE ražošanas izraisītājs. Glutamāta izraisīti endokanabinoīdi [78], kas izplūst no aktīvām sinapsēm un ievainotām vietām, var piesaistīt mikroglia šūnas [76, 79].

Ciešā sinaptisko kontaktu, astrocītu un mikrogliju strukturālā un funkcionālā sadarbība nodrošina ļoti dinamiskas reakcijas uz sinaptiskiem notikumiem. Retrogrāda endokanabinoīdu signalizācija ir saistīta ar vairākām īstermiņa un ilgtermiņa sinaptiskās plastiskuma formām. Šie lipīdu mediatori sasniedz to pašu vai citu sinaptisko kontaktu presinaptiskās vietas un, saistoties ar CB1/2, kavē sinaptisko pūslīšu saplūšanu un neirotransmitera izdalīšanos.

Tādā veidā sinaptiskie kontakti dinamiski noregulē savu spēku un var pastiprināt/nomākt reakciju atkarībā no pašreizējās ievades. Atbrīvotajiem eCB ir ierobežots darbības lauks īso pussabrukšanas periodu un CB receptoru ekspresijas atšķirību dēļ šūnās tiešā tuvumā. Tādējādi eCBs koncentrācijas gradients veidojās to sintēzes vietā.

Tas padara eCB noārdīšanās farmakoloģisko kavēšanu galvenokārt efektīvu ievainotajās vietās, kur tās tiek aktīvi ražotas. Jauni, ļoti selektīvi FAAH un MAGL inhibitori ar labu drošības profilu var kļūt par perspektīviem līdzekļiem ar antinociceptīvu, anksiolītisku un pretiekaisuma darbību un mērķtiecīgu darbību.

CB1/2, TRPV1, GPR55 un GPR18 endogēno ligandu kopējā mijiedarbība un vielmaiņa tagad ir integrēta "endokanabinoidomā", kas ir aktīvi iesaistīts iekšējā reakcijā uz iekaisumu un neiroiekaisumiem.

Šīs sistēmas polimodalitāte nodrošina plašu jomu ļoti efektīvu neiroprotektīvu līdzekļu izstrādei ar iekaisumu saistītas sinaptopātijas ārstēšanai.

Autora ieguldījums: konceptualizācija, EMS un LAK; rakstīšanas oriģinālā projekta sagatavošana, EMS, LAK un SR; rakstīšana-pārskatīšana un rediģēšana, EMS, LAK un SR; uzraudzība, EMSun LAK Visi autori ir izlasījuši un piekrituši publicētajai manuskripta versijai.

Finansējums: šo darbu atbalstīja Austrijas Zinātnes fonda (FWF) grants W1241, NIH grantsR35 GM122567 un OeAD grants UA 09/2017.

Pateicības: Atvērtās piekļuves finansējums no Austrijas Zinātnes fonda (FWF). Skaitļi tika izveidoti, izmantojot vietni Biorender.com (piekļuve 2021. gada 7. aprīlī).

Interešu konflikti: autori paziņo, ka nav interešu konflikta.

Atsauces

1. Basavarajappa, BS; Šivakumars, M.; Džoši, V.; Subbanna, S. Endokannabinoīdu sistēma neirodeģeneratīvos traucējumos.J. Neurochem. 2017, 142., 624.–648. [CrossRef] [PubMed]

2. Šurmanis, LD; Lichtman, AH Endokannabinoīdi: daudzsološa ietekme uz traumatiskiem smadzeņu bojājumiem. Priekšpuse. Pharmacol. 2017, 8, 69.[CrossRef] [PubMed]

3. Ranjēri, R.; Laezza, C.; Bifulko, M.; Marasco, D.; Malfitano, AM Endokannabinoīdu sistēma neiroloģiskos traucējumos. RecentPatents CNS Drug Discov. 2016, 10, 90–112. [CrossRef] [PubMed]

4. Cubojs, K.; Ujama, T.; Okamoto, Y.; Ueda, N. Endokannabinoīdi un saistītie N-aciletanolamīni: Bioloģiskās aktivitātes un vielmaiņa. Iekaisums. Regen. 2018, 38., 28. [CrossRef] [PubMed]

5. Bisogno, T.; Berrendero, F.; Ambrosino, G.; Cebeira, M.; Ramoss, J.; Fernandess-Ruizs, Dž.; Di Marzo, V. Endokannabinoīdu smadzeņu reģionālais sadalījums: to biosintēzes un bioloģiskās funkcijas ietekme. Biochem. Biofizija. Res. Commun. 1999, 256,377–380. [CrossRef]

6. Felders, CC; Nīlsens, A.; Brilijs, EM; Palkovits, M.; Priller, J.; Akselrods, J.; Nguyen, DN; Ričardsons, JM; Riggin, RM; Koppel, GA; et al. Endogēnā kanabinoīdu receptoru agonista anandamīda izolēšana un mērīšana cilvēku un žurku smadzenēs un perifērajos audos. FEBS Lett. 1996, 393, 231–235. [CrossRef]

7. Šmids, HH; Šmids, dators; Berdyshev, EV šūnu signalizācija ar endokanabinoīdiem un to radniecīgām vielām: selektivitātes jautājumi un citi izaicinājumi. Chem. Fiz. Lipids 2002, 121, 111–134. [CrossRef]

8. Natarajans, V.; Redijs, P.; Šmids, P.; Šmids, H. Par N-aciletanolamīna fosfolipīdu biosintēzi un metabolismu suņa sirds infarktā. Biochim. Biofizija. Acta BBA Lipids Lipid Metab. 1981, 664, 445–448. [CrossRef]

9. Gulaja, NM; Volkovs, GL; Klimaševskis, VM; Govsjeva, NN; Melnik, AA Neiroblastomas C1300 N18 šūnas lipīdu sastāva izmaiņas diferenciācijas laikā. Neuroscience 1989, 30, 153–164. [CrossRef]

10. Kasatkina, LA; Tarasenko, AS; Krupko, OO; Kučmerovska, TM; Lisakovska, OO; Trikash, IO D vitamīna deficīts izraisa ierosmes/inhibīcijas smadzeņu nelīdzsvarotību un proinflammatorisku nobīdi. Int. J. Biochem. Cell Biol. 2020, 119, 105665.[CrossRef]

11. Muratajeva, N.; Straikers, A.; Mackie, K. Spēlētāju parsēšana: 2-arahidonoilglicerīna sintēze un degradācija CNS. Br. J.Pharmacol. 2014, 171, 1379–1391. [CrossRef]

12. Kozaks, K.; Marnett, L. Endokanabinoīdu oksidatīvais metabolisms. Prostaglandīni Leukot. Essent. Tauki. Acids 2002, 66, 211–220.[CrossRef] [PubMed]

For more information:1950477648nn@gmail.com