Ieskats neirodeģeneratīvo slimību patoģenēzē: koncentrēšanās uz mitohondriju disfunkciju un oksidatīvo stresu 5. daļa

7.2. Oksidatīvā stresa un mitohondriju disfunkcijas noteikšana Parkinsona slimības gadījumā

Pašlaik izrakstītās PD ārstēšanas metodes ir levodopa ar 1-aminoskābju dekarboksilāzes inhibitoriem, dopamīna agonistiem (pramipeksolu, ropinirolu, rotigotīnu), MAO-B inhibitoriem (selegilīnu, rasagilīnu), katehola-O-metiltransferāzes inhibitoriem (entakaponu) un antiholīnerģiskiem līdzekļiem. [415], savukārt ugunsizturīgos gadījumos var veikt ķirurģiskas dziļas smadzeņu stimulācijas procedūras.

Katehols ir spēcīgs neirotransmiters, kas veicina nervu signālu pārraidi, kam ir būtiska loma cilvēka kognitīvajās funkcijās, piemēram, atmiņā, mācībās un domāšanā. Daudzi pētījumi ir parādījuši, ka katehols un atmiņa ir cieši saistīti.

Saskaņā ar pētījumiem katehols galvenokārt parādās smadzeņu garozā, hipokampā un cilvēka smadzenēs, kas ir cilvēka izziņas galvenās jomas. Tāpēc katehola trūkums un trūkums novedīs pie cilvēku kognitīvo un atmiņas spēju samazināšanās.

Turklāt katehols var arī veicināt ilgtermiņa atmiņas veidošanos un saglabāšanu, kas var palīdzēt mums labāk atcerēties mācību saturu, pieredzi un sajūtas, tādējādi padziļinot mūsu izpratni par pasauli, uzlabojot mūsu domāšanas spējas un radošumu, kā arī sekmējot panākumus mūsu karjera un dzīve.

Turklāt dažos pēdējos gados veiktos pētījumos ir atklāts, ka kateholam ir ne tikai būtiska ietekme uz cilvēka atmiņas funkciju, bet arī tas var palīdzēt cilvēkiem novērst un ārstēt dažas neirodeģeneratīvas slimības, piemēram, Alcheimera slimību un Parkinsona slimību. Tāpēc mums vajadzētu ēst vairāk ar kateholiem bagātu pārtiku, piemēram, tēju, kakao, rozīnes utt., kā arī saglabāt labus dzīves un ēšanas paradumus, lai aizsargātu mūsu smadzenes un veicinātu izziņas un atmiņas spējas.

Rezumējot, kateholes un atmiņa ir nesaraujami saistītas. Mums jāsaglabā optimistiska attieksme un aktīvi jāizpēta veidi, kā uzlabot pašizziņu un atmiņu, kas var ne tikai palīdzēt mums labāk stāties pretī dzīves izaicinājumiem, bet arī palīdzēt aizsargāt mūsu garīgo un fizisko veselību. Var redzēt, ka mums jāuzlabo atmiņa. Cistanche var ievērojami uzlabot atmiņu, jo tai piemīt antioksidanta, pretiekaisuma un pretnovecošanās iedarbība, kas var palīdzēt samazināt oksidācijas un iekaisuma reakcijas smadzenēs, tādējādi aizsargājot nervu sistēmas veselību. Turklāt Cistanche var arī veicināt nervu šūnu augšanu un atjaunošanos, tādējādi uzlabojot neironu tīklu savienojamību un darbību. Šie efekti var palīdzēt uzlabot atmiņu, mācīšanās spējas un domāšanas ātrumu, kā arī var novērst kognitīvo disfunkciju un neirodeģeneratīvo slimību rašanos.

Noklikšķiniet uz Zināt, lai uzlabotu īstermiņa atmiņu

Lai gan tās palīdz mazināt simptomus, neviena no šīm pieejām neiejaucas neirodeģeneratīvajā procesā, un ir radušās bažas par paātrinātu neirodeģenerāciju, ko izraisa levodopas metabolisms, un tam sekojošā oksidatīvā stresa palielināšanās [416].

Jaunākie notikumi PD ārstēšanā ir vērsti uz [417] imūnterapijām, lai ierobežotu -sinukleīna izplatīšanos, neirotrofiskiem faktoriem, piemēram, GDNF (no glia šūnām iegūts neirotrofiskais faktors), reģeneratīvām terapijām, izmantojot uz šūnām balstītas un ģenētiskas pieejas, lai aizstātu zaudēto funkciju. dopamīnerģiskos neironus, atjaunojot līdzsvaru starp neirotransmiteriem, mērķējot uz nedopamīnerģisku neirotransmisiju, traucējot neiroiekaisuma reakciju vai uzlabojot stereotaktisko ķirurģisko ārstēšanu.

Kas attiecas uz mitohondriju funkcijas atbalstīšanu/uzlabošanu un oksidatīvā stresa novēršanu, tālāk ir aprakstīti līdz šim veiktie klīniskie pētījumi un to secinājumi. Kreatīns darbojas kā antioksidants un uzlabo mitohondriju darbību [418].

Lai gan 2006. gadā ziņotais izmēģinājuma pētījums nespēja atklāt nekādus uzlabojumus UPDRS rādītājos PD pacientiem pēc 2–4 g kreatīna dienā 2 gadus [419], pēc tam tika veikts 2. fāzes daudzcentru, dubultmaskēts izmēģinājuma pētījums par minociklīnu un kreatīnu. tika veikts 195 pacientiem ar agrīni neārstētu PD, lai pārbaudītu efektivitāti slimības progresēšanas palēnināšanā (Nacionālais neiroloģisko traucējumu un insulta Parkinsona slimības neiroprotekcijas pētījums, NCT00063193), un tika uzrādīti daudzsološi rezultāti [420], kam sekoja lielāka, paralēla 3. fāzes dubultgrupa. ,placebo kontrolēts pētījums (NET-PD LS-1, NCT00449865), kurā piedalījās 1741 dalībnieks, kuriem 5 gadus tika ievadīts 10 kreatīna dienā, un tas neuzrādīja klīniskā iznākuma uzlabošanos [421].

E vitamīns ir novērtēts arī vairākos pētījumos ar dažādiem rezultātiem. Pēc tam, kad uz populāciju balstīts pētījums parādīja negatīvu saistību starp E vitamīna uzņemšanu un PD gadījumu [422], līdzīgi turpmākie pētījumi neapstiprināja samazināto PD risku, kas saistīts ar uztura antioksidantiem [423].

Atklātā eksperimentālā pētījumā tika novērtēta tokoferola efektivitāte slimības progresēšanas palēnināšanā un apgalvots, ka E vitamīns var atlikt vajadzību pēc levodopas terapijas par 2,5 gadiem [424], kas ir pretrunā ar sekojošā daudzcentru, randomizētā, placebo kontrolētā pētījuma rezultātiem. (DATATOP) veica 800 pacientu, lai novērtētu selegilīna un/vai tokoferola ietekmi salīdzinājumā ar placebo uz invaliditātes iestāšanos, izraisot nepieciešamību pēc levodopas terapijas [425], un kas atklāja labvēlīgu ietekmi uz selegilīnu, bet ne uz tokoferolu.

Pašlaik 2. fāzes izmēģinājuma, randomizētā, dubultmaskētā, placebo kontrolētā pētījumā (NCT04491383) Singapūrā tiek pieņemti darbā 100 dalībnieki, lai novērtētu tokotrienolu efektivitāti motoru invaliditātes aizkavēšanā PD [394].

Tā kā kompleksa I aktivitāte tika konstatēta samazināta PD, koenzīms Q10, antioksidants un elektronu akceptors I un II kompleksam šķita saprātīga pieeja. Randomizēts, dubultmaskēts, placebo kontrolēts pētījums, kurā piedalījās 80 agrīnās stadijas PD pacienti, parādīja, ka 300–1200 mg koenzīma Q10 dienā var būtiski samazināt invaliditāti atkarībā no devas [426].

Tomēr liels 3. fāzes daudzcentru, randomizēts, dubultmaskēts, placebo kontrolēts klīniskais pētījums, kurā piedalījās 600 dalībnieki (QE3, NCT00740714), neuzrādīja klīnisku ieguvumu no 1200 vai 2400 mg koenzīma Q10 dienā [427]. Lai pārvarētu koenzīma Q10 samazināto BBB caurlaidību, tas tika piegādāts nanodispersā šķīdumā devā 300 mg (atbilst 1200 mg koenzīma Q10) dienā 132 dalībniekiem 3. fāzes klīniskajā pētījumā (NCT00180037), kas arī uzrādīja nulli. rezultāti [428].

Uz amitohondrijiem orientētam sintētiskajam koenzīma Q10 analogam MitoQ ir pozitīvi lādiņi un lipofīlas īpašības, kas ļauj tam viegli šķērsot BBB un uzkrāties mitohondrijās.

Tomēr tas arī nespēja mainīt slimības gaitu 2. fāzes klīniskajā pētījumā, kurā piedalījās 128 dalībnieki (NCT00329056) [429]. Glutations ir endogēna antioksidanta molekula, kas ir pārbaudīta vairākos klīniskos pētījumos.

Lai gan tika pierādīts, ka samazināta glutationa intravenoza ievadīšana 1200 mg dienā ievērojami uzlabo invaliditāti [430], vēlākais izmēģinājums ar 700 mg glutationa dienā arī intravenozi, neapstiprināja šos rezultātus [431].

Pēc 1. fāzes drošības izmēģinājuma (NCT01398748) intranazāli ievadīts glutations tika pārbaudīts fāzes 2.b pētījumā ar 45 dalībniekiem 12 nedēļu laikā, lai noteiktu efektivitāti slimības progresēšanā ((in) GSH,NCT02424708), taču rezultāti bija nulle [432].

Pētījumi ar citiem uztura antioksidantiem ir preklīniskas fāzes, taču, ņemot vērā šo savienojumu vājo BBB iekļūšanu [433], maz ticams, ka tie veiksmīgi izpaudīsies klīniskajos apstākļos.

Melatonīns, būdams amfifils, var šķērsot BBB un izrādīt antioksidantu aktivitāti centrālajā nervu sistēmā. Pēc daudzsološiem rezultātiem dzīvnieku modeļos 3 mg melatonīna dienā 4 nedēļas tika novērtēta nelielā pētījumā, kurā piedalījās 18 PD pacienti.

Miega traucējumi ir biežas PD sūdzības, un tie var liecināt par agresīvāku gaitu un ātrāku progresēšanu uz kognitīvo lejupslīdi [434]. Pētījums parādīja, ka melatonīns uzlaboja subjektīvo miega kvalitāti, bet neietekmēja motorisko darbību [435].

Ņemot vērā augsto dzelzs līmeni nigrālajos neironos un dzelzs iesaistīšanos ROS ražošanā, dzelzs helātu veidotāju efektivitāte vispirms tika novērtēta izmēģinājuma pētījumā, kurā piedalījās 22 dalībnieki (DeferipronPD, NCT01539837), un tika konstatēta nenozīmīga motora uzlabošanās [436], kam sekoja 2./3. fāzes pētījumā, kurā piedalījās 37 pacienti aktīvajā grupā un 40 pacienti placebo grupā (FAIR PARK-I, NCT00943748), un tas uzrādīja dzelzs līmeņa samazināšanos substantiangrā, kā arī motora uzlabošanos [437].

Pašlaik ir aktīvs paplašināts klīniskais pētījums, kurā piedalās 372 dalībnieki (FAIR PARK-II, NCT02655315), taču tas nenotiek darbā [394].

Citi līdzekļi, piemēram, PPAR koaktivatora-1 (PGC-1) agonisti, Nrf2 pastiprinātāji, dabiskie antioksidantu savienojumi ir tikai preklīniskās stadijās [415], izņemot pioglitazonu, PPAR koaktivatora-1 agonistu, kas, ievadot 15–45 mg dienā 210 PD pacientiem (NCT01280123), nevarēja uzrādīt nozīmīgus motoriskos ieguvumus [438].

7.3. Oksidatīvā stresa un mitohondriju noteikšana ALS gadījumā

Gadiem ilgi vienīgā apstiprinātā ALS terapija bija riluzols, glutamāta antagonists, kas traucē eksitotoksisku neironu nāvi [439]. Pamatojoties uz vairāku pētījumu rezultātiem, kuros novērtēta edaravona (3-metil-1-fenil{{) iedarbība. 3}}pirazolīns-5-viens jeb MCI-186), FDA 2017. gadā apstiprināja molekulu lietošanai ALS [440].

Edaravone darbojas kā hidroksil- un peroksilradikāļu, ūdeņraža peroksīda un peroksinitrīta [441] brīvo radikāļu uztvērējs un aktivizē Nrf2/HO-1 signalizācijas ceļu, aizsargājot šūnas pret apoptozi [440], tādējādi piedāvājot nelielu klīnisku ieguvumu. Melatonīnam, endogēnai molekulai, kas iesaistīta miega un nomoda cikla regulēšanā, piemīt arī antioksidanta īpašības [442].

ALS pacientiem tas palēnināja motora traucējumu progresēšanu [443]. Tomēr pašlaik netiek veikti klīniski pētījumi ar melatonīnu ALS gadījumā [394]. Alfa-liposkābe ir hidroksilgrupas radikāļu uztvērēja un inducē ERK/PI3K/Aktway, tādējādi regulējot antioksidantu gēnu ekspresiju.

Tā drošība un efektivitāte inALS pašlaik tiek pētīta un salīdzināta ar riluzolu pētījumā Explore Neuroprotective Effect of Lipoic Acid in Amyotrophic lateral Sclerosis (NCT04518540), ko veica Džedzjanas Universitātes Medicīnas skola [394].

Dopamīnerģiskās zāles, piemēram, pramipeksols, samazina oksidatīvo stresu [444] un glutamāta eksitotoksicitāti [445]. Dekspramipeksola drošība un efektivitāte tika novērtēta vairākos 1., 2. un 3. fāzes klīniskajos pētījumos.

Līdz šim rezultāti, kas publicēti 3. fāzes randomizētā, dubultmaskētā, placebo kontrolētā daudzcentru pētījumā, kurā piedalījās 942 dalībnieki (EMPOWER, NCT 01281189), atklāja labu drošības profilu, bet nenozīmīgu ārstēšanas grupas efektivitāti, salīdzinot ar placebo [446]. neskatoties uz daudzsološajiem rezultātiem 2. fāzes randomizētā, dubultmaskētā drošības un panesamības pētījumā (NCT00647296) [447].

Pagarinājuma fāzes NCT01622088 rezultāti joprojām tiek gaidīti [394]. Vēl vienai zālei, ko pašlaik lieto PD ārstēšanā, rasagilīnam, monoamīnoksidāzes B inhibitoram, piemīt arī antioksidatīvas un anti-apoptotiskas aktivitātes, padarot to par potenciālu terapeitisku iespēju ALS gadījumā.

Tās drošība un efektivitāte tika novērtēta divos 2. fāzes pētījumos, atklātā pētījumā, kurā piedalījās 36 dalībnieki (NCT01232738), kas neuzrādīja uzlabotu klīnisko gaitu, bet liecināja par samazinātu apoptozi [448] un otrajā 2. fāzes, dubultmaskētā, placebo kontrolētā pētījumā. (NCT017866030), novērtējot efektivitāti, kas uzrādīja nulles rezultātus pēc 12 mēnešu ārstēšanas [449].

Uztura antioksidanti un antioksidantu uztura bagātinātāji arī ir pārbaudīti vairākos pētījumos. 2. fāzes pētījumā ar lielām koenzīma Q10 devām ALS ārstēšanā (NCT00243932) secināts, ka nav pietiekamu pierādījumu, lai pamatotu 3. fāzes pētījumu [450], savukārt NCT02588807, 1. fāzes pētījums ar uztura bagātinātājiem ALS slimnieku ārstēšanai, ir apturēts. [394].

Tomēr divos turpmākos pētījumos, kas ir plānoti, bet vēl nav pieņemti, tiks novērtēta koenzīma Q10 ar E vitamīnu, N-acetilcisteīna un L-cisteīna (MICABO-ALS, NCT04244630) un liposomu polifenolu resveratrola un kurkumīna (NCT8965466465466465) drošība un efektivitāte. ) pacientiem ar ALS.

8. Nobeiguma piezīmes

Ņemot vērā atkārtotās zāļu neveiksmes, kuru mērķis ir mitohondriju disfunkcija un oksidatīvs stress neirodeģeneratīvās slimībās, šķiet, ka šīs iejaukšanās uzsākšana līdz klīniskās diagnozes noteikšanai, iespējams, ir par vēlu.

Sakarā ar smadzeņu noturību pret apvainojumiem aprakstītās patoģenētiskās kaskādes un cilpas jau ir pilnībā izvērsušās, un jau ir noticis ievērojams neironu zudums, kad klīniskie simptomi ļauj diagnosticēt. Ģenētiskā pārbaude ģimenes neirodeģeneratīvās slimībās varētu ļaut uzsākt šīs terapijas preklīniskajā stadijā.

Tā kā pašreizējās veselības aprūpes sistēmas nevar atļauties plašu un invazīvu iedzīvotāju novērtēšanu kopumā, veselīga dzīvesveida popularizēšana, liela antioksidantu uzņemšana un izvairīšanās no eksogēniem oksidantiem varētu atlikt neirodeģeneratīvo slimību rašanos.

Cerams, ka notiekošie pētījumi nodrošinās efektīvākas, multimodālas molekulas, kas traucētu šo slimību patoģenēzi, kas sabiedrības novecošanas dēļ ir globāls drauds.

Finansējums: Šis pētījums nesaņēma ārēju finansējumu.

Pateicības: Autors vēlas pateikties Hosē L. Kvilsam par šīs interesantās aktuālās kolekcijas rediģēšanu, kā arī diviem anonīmajiem recenzentiem par šī apskata novērtēšanu.

Interešu konflikti: autors nepaziņo par interešu konfliktu.

Atsauces

1. Albers, DS; Flints Bīls, M. Mitohondriju disfunkcija un oksidatīvais stress novecošanās un neirodeģeneratīvās slimībās. In Advancesin Dementia Research; Jelinger, K., Schmidt, R., Windisch, M., Eds.; Springer: Vīne, Austrija, 2000.

2. Zia, A.; Pourbaher-Shahri, AM; Farkhondehs, T.; Samarghandian, S. Molekulārie un šūnu ceļi, kas veicina smadzeņu novecošanos. Behav. Smadzeņu funkcija. 2021, 17, 6. [CrossRef]

3. Huffman, KJ Attīstošais, novecojošais neokortekss: kā ģenētika un epiģenētika ietekmē agrīnās attīstības modeļus un ar vecumu saistītas izmaiņas. Priekšpuse. Genet. 2012, 3, 212. [CrossRef] [PubMed]

4. Vanagats, J.; Elisons, DB; Weindruch, R. Kaloriju patēriņš un novecošana: mehānismi grauzējiem un pētījums ar primātiem, kas nav cilvēkveidīgie primāti.Toksikols. Sci. 1999, 52, 35–40. [CrossRef]

5. Błaszczyk, JW Enerģijas vielmaiņas samazināšanās novecojošās smadzenēs – neirodeģeneratīvo traucējumu patoģenēze. Metabolīti 2020, 10, 450. [CrossRef]

6. Camandola, S.; Mattson, MP Smadzeņu metabolisms veselībā, novecošanā un neirodeģenerācijā. EMBO J. 2017, 36, 1474–1492. [CrossRef]

7. Kmiec, Z. Barības uzņemšanas centrālā regulēšana novecošanās laikā. J. Physiol. Pharmacol. 2006, 57, 7–16. [PubMed]

8. Džans, XY; Jū, L.; Džuana, QX; Zhu, JN; Vangs, Dž.Dž. Oreksinerģiskās sistēmas centrālās funkcijas. Neirosci. Bull. 2013, 29, 355–365.[CrossRef]

9. Votersons, MJ; Horvath, TL Enerģijas homeostāzes neironu regulēšana: ārpus hipotalāma un barošanas. Cell Metab.2015, 22, 962–970. [CrossRef] [PubMed]

10. Rolls, A. Hipotalāma miega kontrole novecošanās laikā. Neiromols. Med. 2012, 14, 139–153. [CrossRef]

11. Cahine, LM; Amara, AW; Videnovic, A. Sistemātisks literatūras apskats par miega un nomoda traucējumiem Parkinsona slimībā no 2005. līdz 2015. gadam. Sleep Med. Rev. 2016, 35, 33–50. [CrossRef] [PubMed]

12. Bžecka, A.; Lešeks, J.; Ašrafs, GM; Ejma, M.; Āvila-Rodrigeza, MF; Yarla, NS; Tarasovs, V. V.; Čubarevs, VN; Samsonova, AN;Barreto, GE; et al. Miega traucējumi, kas saistīti ar Alcheimera slimību: perspektīva. Priekšpuse. Neirosci. 2018, 12, 330. [CrossRef]

For more information:1950477648nn@gmail.com