Kontaktpersona:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Paulīna Mertovska 1, Sebastians Mertovskis 1 ❿, Jūlija Vojņicka 2, Izabela Korona-Glowniaka,

Evelīna Grivaļska 1, Anna Blazeviča 2 un Vojcehs Zaļuska 4 ©

1 Eksperimentālās imunoloģijas katedra, Ļubļinas Medicīnas universitāte, Chodzki iela 4a,

20-093 Ļubļina, Polija; paulinamertowska@gmail.com (PM); mertowskisebastian@gmail.com (SM);

ewelina.grywalska@umlub.pl (EG)

2Patobioķīmijas un jonu hromatogrāfijas starpdisciplināro pielietojumu katedra,

Ļubļinas Medicīnas universitāte, Chodzki iela 1, 20-093 Ļubļina, Polija; j_wojnicka@onet.eu (JW);

anna.blazewicz@umlub.pl (AB)

3 Ļubļinas Medicīnas universitātes Farmācijas mikrobioloģijas katedra, Chodzki iela 1,

20-093 Ļubļina, Polija

4 Ļubļinas Medicīnas universitātes Nefroloģijas nodaļa, Jaczewskiego iela 8, 20-954 Ļubļina, Polija;

wojciech.zaluska@umlub.pl*

Sarakste: iza.glowniak@umlub.pl

Abstract:Hroniska nieru slimība (CKD)parasti ir progresējošs un neatgriezenisks, strukturāls vai funkcionāls nieru darbības traucējums 3 vai vairāk mēnešus, kas ietekmē vairākus vielmaiņas ceļus. Nesen tika konstatēts, ka pacienta mikrobiotas sastāvam, dinamikai un stabilitātei ir nozīmīga loma slimības sākuma vai progresēšanas laikā. Palielinot urīnvielas koncentrāciju CKD laikā, var paātrināties nieru bojājuma process, izraisot izmaiņas zarnu mikrobiotā, kas var palielināt zarnās iegūto toksīnu veidošanos un mainīt zarnu epitēlija barjeru. Detalizēta analīze par saistību starp zarnu mikrobiotas lomu un iekaisuma attīstību simbiotiskajā un disbiotiskajā zarnu mikrobiotā parādīja būtiskas izmaiņas nieru disfunkcijā. Vairāki nesen veikti pētījumi ir atklājuši, ka uztura faktori var būtiski ietekmēt imūno šūnu un to mediatoru aktivāciju. Turklāt uztura izmaiņas var būtiski ietekmēt zarnu mikrobiotas līdzsvaru. Šī apskata mērķis ir iepazīstināt ar cilvēka mikrobiotas diferenciācijas nozīmi un faktoriem tādu nieru slimību progresēšanā kā CKD, IgA nefropātija, idiopātiskā nefropātija un diabētiskā nieru slimība, īpaši uzsverot imūnsistēmas lomu. sistēma. Turklāt tika apskatīta barības vielu, bioaktīvo savienojumu ietekme uz imūnsistēmu hroniskas nieru slimības attīstībā.

Atslēgvārdi: zarnu mikrobiota; hroniska nieru slimība; diēta; uzturs

cistanche kultūrismsvaratvieglo nieres

1. Ievads

Sociālā attīstība, ekonomiskie un sociālie ģeogrāfiskie faktori veicina paaugstinātu nieru slimību skaita novērošanu. Pašlaik papildus neatkarīgām nieru slimību vienībām, piemēram, hroniskām nieru slimībām (HNS) un akūtiem nieru bojājumiem (AKI), tiek atzīmēta šo orgānu līdzdalība citu slimību komplikācijās. Nieru nozīme cilvēka organisma pareizai darbībai nav jāpiemin l. Nieres spēlē galveno lomu tādos procesos kā atkritumvielu izvadīšana no asinīm un pareizas elektrolītu un ūdens koncentrācijas uzturēšana organismā. Atkarībā no ķermeņa svara cilvēka organismā var cirkulēt no 4 līdz 6 l asiņu, kas nozīmē, ka katru dienu caur nierēm var izplūst ap 1500 l asiņu, kas tiek attīrītas ar gandrīz miljonu mazu filtru palīdzību nefronu veidā. [2]. Neskatoties uz tik svarīgu funkciju veikšanu, nieres ir viens no visvairāk novārtā atstātajiem orgāniem. Tas ir saistīts ne tikai ar atbilstošu zināšanu un rīcības trūkumu profilakses jomā, bet arī ar to, ka lielākā daļa nieru slimību sākuma stadijā ir asimptomātiskas.

Līdz ar to pacienti pie ārstiem nonāk pārāk vēlu, un nieru darbības traucējumi ir tik lieli, ka būtiski ietekmē citu orgānu darbību organismā [3]. Literatūras dati lēš, ka HNS sastopams 1 no 10 pasaules iedzīvotājiem, savukārt Polijā šī problēma var skart aptuveni 4 miljonus cilvēku [4]. Nieru slimības diagnoze ir arī ļoti ierobežota, jo vairumā gadījumu nav jutīgu un specifisku molekulāro marķieru, kas liecinātu par konkrētas slimības būtības attīstību. Tāpēc arvien biežāk tiek meklētas jaunas metodes un diagnostikas instrumenti, kas ir vērsti uz jaunu slimību marķieru atklāšanu, kas ļaus ne tikai precīzāk un agrīnāk diagnosticēt, bet arī prognozēt risku, palielināt prognozi un izvēlēties atbilstošu personalizētu ārstēšanu [5]. Viens no faktoriem ar pieaugošu diagnostisko potenciālu ir cilvēka mikrobiotas sastāva analīze. Izpratne par pacienta mikrobiotas sastāvu, dinamiku un stabilitāti dažādās ķermeņa zonās un slimības sākuma vai progresēšanas laikā notiekošo izmaiņu identificēšana var palīdzēt izstrādāt personalizētas uz mikrobiotu balstītas terapijas. Lai gan literatūrā ir daudz ziņojumu par cilvēka mikrobiotas lomu tādu slimību progresēšanā kā aptaukošanās, diabēts un vēzis, to nozīme nieru slimību attīstībā ir temats, kas līdz šim nav pētīts [4,6]. .

Šī pētījuma mērķis ir iepazīstināt ar cilvēka mikrobiotas diferenciācijas nozīmi un faktoriem nieru slimību, piemēram, HNS, IgA nefropātijas, idiopātiskās nefropātijas un diabētiskās nieru slimības progresēšanā, īpaši uzsverot imūnsistēma. Turklāt tika pārskatīts novērtējums par uzturvielu, bioaktīvo savienojumu un gan parasto, gan funkcionālo pārtikas produktu ietekmi uz imūnsistēmu hroniskas nieru slimības attīstībā.

2. Cilvēka mikrobiotas nozīme

Cilvēka mikrobiotas definīcija aptver visus mikroorganismus, kas apdzīvo cilvēka ķermeni, kas sastāv no trim galvenajām dzīves jomām: baktērijām, arhejām un eikariotiem. Molekulārās analīzes metožu, tostarp genomikas un proteomikas, attīstība ir parādījusi, ka katram cilvēkam ir savs unikāls mikrobiotas modelis kvantitatīvā un kvalitatīvā sastāva ziņā, kam ir svarīga loma veselības saglabāšanā un slimību rašanās procesā [7-9 ]. Ar vecumu mainās cilvēka pamatmikrobiotas sastāvs, tostarp firmicutes (60 procenti no kopējās zarnu mikrobiotas), Bacteroides (15 procenti no kopējās zarnu mikrobiotas), aktinobaktērijas un proteobaktērijas. Cilvēka dzīves posmi un to laikā notiekošās fizioloģiskās izmaiņas, kā arī vides faktori, piemēram, etniskā piederība un ģeogrāfiskā atrašanās vieta, ir cieši saistīti ar cilvēka zarnu mikrobiotas daudzveidību (1. attēls) [10-14].

Homeostāzes apstākļos zarnu mikrobioms veic vairākas svarīgas funkcijas, kuru mērķis ir atbalstīt cilvēka ķermeni, jo īpaši attiecībā uz gremošanas sistēmas vielmaiņas disfunkciju papildināšanu. Kommensālā zarnu mikrobiota, kas darbojas kā simbionti, ir atbildīga par tādiem procesiem kā komplekso ogļhidrātu gremošana, vitamīnu sintēze, zarnu epitēlija uzturēšana, aizsardzība pret patogēno mikroorganismu infekcijām un imūnregulācija (2. attēls) [15]. Pareizi funkcionējot organismam (ar to saprot patogēno simptomu neesamību), zarnu mikroorganismi veido kopienas, ko sauc par enterotipiem, kam ir pavisam cita ietekme uz zarnām. Jāņem vērā, ka konkrētai personai piemītošie enterotipi nav nemainīgi un ir pakļauti dinamiskām izmaiņām, ko nosaka vairāki faktori, piemēram, uzturs, dzīvesveids vai vides stress (1. tabula) [16-18].

1. attēls. Mikrobioma diferenciācijas izmaiņas ietekmējošie faktori atkarībā no cilvēka dzīves posmiem (pamatojoties uz [11]).

1. tabula. Zarnu mikroorganismu enterotipu daudzveidība atkarībā no mikroorganismu veida, enerģijas avota, vitamīnu ražošanas jaudas un uztura komponentiem (pamatojoties uz [16–20]).

Visas kvantitatīvās un kvalitatīvās izmaiņas, kas notiek zarnu mikrobiotā, sauc par disbiozi, un tās izraisa šūnu un vielmaiņas traucējumus, kas ietekmē slimības stāvokļu rašanos vai progresēšanu. Visbiežākais disbiozes cēlonis ir alerģiju attīstība, astma, diabēts, aptaukošanās unnieresslimība (2. attēls). Pēdējās grupas gadījumā zarnu disbiozes cēloņi var būt jatrogēni faktori vai urēmija, kas izraisanierudisfunkcija. Filtrēšanas jaudas samazināšanās vai zudumsnieresizraisa urīnvielas izdalīšanos kuņģa-zarnu traktā, kas dažu mikroorganismu ražotā enzīma ureāzes dēļ tiek hidrolizēts un rada lielu daudzumu amonjaka. Amonjaka klātbūtne būtiski ietekmē cilvēka zarnās dzīvojošo komensālo baktēriju attīstību un līdz ar to arī mikrobiotas kvantitatīvos un kvalitatīvos traucējumus. Literatūras dati liecina, ka zarnu disbiozes procesā ir iesaistīti arī citi faktori, piemēram, medikamentu lietošana (antibiotikas, iekšķīgi lietojams dzelzs), diētas izmaiņas (uzņemamā uztura daudzuma samazināšana, K vitamīna deficīts), vielmaiņas izmaiņas (vielmaiņa). acidoze, kas palēnina zarnu epitēlija pāreju) [21-23].

2. attēls. Simbiozes un disbiozes nozīme cilvēka zarnu mikrobiotā homeostāzes un patoloģisko izmaiņu uzturēšanā (pamatojoties uz [16-18]).

2. Cilvēka zarnu mikrobiotas imūnmodulācijas process

Arvien biežāki zinātniskie un eksperimentālie pētījumi liecina par zarnu mikrobiotas svarīgo lomu ne tikai pareizas cilvēka ķermeņa homeostāzes uzturēšanā, bet arī imūnsistēmas modulēšanā. Literatūrā var konstatēt, ka zarnu mikrobiota tiek salīdzināta ar atsevišķu orgānu cilvēka organismā, kura vielmaiņas spējas pārsniedz aknās notiekošo bioķīmisko reakciju diapazonu [24]. Zarnu mikrobiotas nozīmi pierāda arī tās daudzums. Pētījumi liecina, ka cilvēkiem, kuri ēd tipisku Rietumu diētu, ir 1010-1011 cfu/g, kas svara izteiksmē nozīmē, ka cilvēka aklās zarnās un resnajā zarnā dzīvo 250 līdz 750 g baktēriju. Viņi ņem vērā, ka baktēriju biomasa var veidot no 40 līdz 55 procentiem no fekāliju cietās masas, kas nozīmē, ka vidēji cilvēks dienā izdala aptuveni 15 g baktēriju masas. Detalizēta analīze parādīja, ka gandrīz 50 procenti baktēriju, kas izdalās, neskatoties uz aerobiem apstākļiem (zarnas ir anaerobas un skābekļa klātbūtne negatīvi ietekmē dažu baktēriju sugu izdzīvošanu), joprojām ir dzīvas [24-26].

2.1. Baktēriju metabolītu un komponentu loma un nozīme cilvēka organismā

2.1.1. Īsās ķēdes taukskābju loma cilvēka organismā, kas ir zarnu baktēriju metabolisma produkti

Sakarā ar anaerobajiem apstākļiem distālajā kuņģa-zarnu traktā, lielākā daļa tur notiekošo bioķīmisko reakciju balstās uz fermentācijas procesu, kas ir atbildīgs par uzturvielu hidrolīzi. Šis process galvenokārt ietekmē polisaharīdus, oligosaharīdus un disaharīdus, kas tiek sadalīti vienkāršos cukuros, kas ir viegli sagremojami enerģētiskie savienojumi mikroorganismiem. Pats ogļhidrātu savienojumu fermentācijas process noved pie īso ķēžu taukskābju (SCFA), H2 un CO2 veidošanās, savukārt aminoskābju un olbaltumvielu gadījumā veidojas sazarotās taukskābes [27]. Runājot par ķīmiskajām vielām, SCFA ietver organiskās skābes, kas sastāv no 1 līdz 6 oglekļa atomiem alifātiskā ķēdē, kas nozīmē, ka šajā grupā ietilpst tādi savienojumi kā etiķskābe, propionskābe, sviestskābe, valerīns vai kaproīns [28, 29]. Papildu pētījumi ir parādījuši, ka arī acetāta, propionāta un butirāta molārās attiecības ir mainīgas. Resnajā zarnā šis

attiecība ir attiecīgi 60:25:15, un tā atšķiras atsevišķās zarnu daļās atkarībā no tādiem faktoriem kā diēta, vecums un slimības. SCFA nozīmi cilvēka organismā var pierādīt fakts, ka 95 procentus no šiem savienojumiem absorbē zarnu epitēlija šūnas, un tikai 5 procenti tiek izvadīti no organisma ar izkārnījumiem [30].

Zarnu mikrobiota, izmantojot vairākus vielmaiņas procesus, ir atbildīga par SCFA veidošanos cilvēka organismā, kas notiek trīs vietās:

• resnās zarnas epitēlija šūnās, kur butirāts ir galvenais substrāts (kas ir kolonocītu enerģijas avots);

• aknu šūnās, kur metabolizējas glikoneoģenēzes procesā iegūtais acetāts, kā arī butirāts un propionāts; un

• Muskuļos, kur acetāta [31-33] oksidēšanās dēļ notiek enerģijas ģenerēšanas process.

SCFA ir arī ļoti svarīga loma cilvēka ķermeņa aizsardzībā. Tas attiecas uz diviem aspektiem: pirmais ir histona dezacetilāzes (HDAC) aktivitātes inhibīcija, bet otrais ir līdzdalība signalizācijā, ko nodrošina brīvo taukskābju receptoru komplekss, kas savienots ar G proteīniem (GPR) [34,35].

Histona dezacetilāze ir enzīms, kas atbild par acetilgrupas atdalīšanu no histonā atrodamā eN-acetillizīna. Šāds process ļauj labāk ietīt histonus ar DNS, kas ietekmē gēnu ekspresiju (tikai hiperacetilēts hromatīns ir transkripcijas sabiedrotais). Literatūras dati liecina, ka HDAC inhibīcija ar SCFA ir atkarīga no daudziem faktoriem, tostarp skābes veida un šūnu un audu veida, kuros šis process notiek [36]. Viens no spēcīgākajiem HDAC inhibitoriem ir sviestskābe, kas, lai gan tiek ražota mazākos daudzumos, spēlē vissvarīgāko lomu šī procesa regulēšanā. Nākamās divas vietas ir propionskābe un etiķskābe. Ir divi HDAC aktivitātes inhibīcijas mehānismi: tiešs (izmantojot divu butirāta molekulu saistīšanos ar enzīma kabatu) un netiešais (caur GPR41, GPR43 un GPR109 receptoriem) [37,38]. Pētījumi ir parādījuši, ka HDAC aktivitātes inhibīcija ar SCFA notiek visās imūnsistēmas šūnās, gan iedzimtajās, gan iegūtajās.

Otrs aizsardzības aspekts attiecas uz signāla pārraidi ar G proteīnu savienoto brīvo taukskābju receptoru kompleksiem. Mēs izšķiram divu veidu kompleksus: brīvo taukskābju receptoru 2, kas savienoti ar G proteīniem一FFAR2/GPR43, kas atbild par acetātu, butirāta, valerāta un kaproāta saistīšanos; un bezreceptoru taukskābes 3, kas savienotas ar G proteīniem 一FFAR3/GPR41, kam ir afinitāte pret acetātu un propionātu un maza afinitāte pret butirātu, valerātu un kaproātu. Pirmā veida receptorus var atrast gandrīz visā gremošanas traktā (sekretārās šūnas ileumā, resnajā zarnā, kolonocītos un enterocītos tievā un resnajā zarnā) un imūnās šūnās (uz eozinofiliem, bazofīliem, neitrofiliem, monocītiem, dendritiskajām šūnām un tuklo šūnas), un nervu sistēmas. Pētījumi liecina, ka, ierosinot YY peptīda (PYY) un glikagonam līdzīgā peptīda-1 (GLP-1) sekrēciju, SCFA var ietekmēt svara izmaiņas un samazināt cilvēku patērētās pārtikas daudzumu [ 39-41]. Otra veida receptori, cita starpā, izpaužas taukaudos un perifērajā nervu sistēmā. GPR41 aktivizēšana ar SCFA uzlabo glikozes toleranci, izraisot zarnu glikoneoģenēzi. Turklāt to klātbūtne ir pierādīta aizkuņģa dziedzerī uz Langerhansa šūnām, liesā un perifēro asiņu mononukleārajām šūnām (PBMC), taču to loma šajos orgānos līdz šim nav aprakstīta [42-44].

Analizējot SCFA ietekmi uz cilvēka imūnsistēmu, tika pierādīts, ka tie ir iesaistīti pretiekaisuma un pro-iekaisuma reakciju līdzsvara uzturēšanas procesā. Pateicoties tam, SCFA kļūst par sava veida saziņas kanālu starp dabiski sastopamo komensālo zarnu mikrobiotu un pašu imūnsistēmu. Daudzi pētījumi ir parādījuši, ka SCFA ir tieši iesaistīti IL-17, IFN-y un IL-10- sekrējošo T šūnu diferencēšanā, izmantojot HDAC inhibīciju, un tie ir netieši atkarīgi no GPR41 un GPR43 receptoriem. Rezultātā šie savienojumi var stimulēt T šūnu diferenciācijas procesu efektoru un regulējošo šūnu veidā un var piedalīties pro-iekaisuma un pretiekaisuma reakciju regulēšanā [45, 46].

cistanche amazonvaruzlabot nieru darbību

3.1.2. Indola loma un nozīme

Triptofānu saturošu pārtikas produktu ēšana būtiski ietekmē zarnu mikroorganismus. Šo aromātisko aminoskābi baktēriju triptofanāze (sistematizē daudzas zarnu baktērijas, tostarp E. coli) sadala līdz indolam. Šī savienojuma koncentrācija cilvēka resnajā zarnā nav pilnībā zināma. Pētījumi liecina, ka E. coli celmi (gan komensāli, gan patogēni) laboratorijas apstākļos ražo aptuveni 500 uM indola [47]. Turklāt pētījumi, ko veica Karlin et al. un Zuccato et al. ir norādījuši, ka indola koncentrācija cilvēka izkārnījumos var svārstīties no 250 līdz 1000 uM [48,49]. Kas attiecas uz indola funkcijām cilvēka organismā, tas ir savienojums, kas atbild par starpšūnu signālu pārraidi, iesaistīts tādos procesos kā zarnu epitēlija šūnu savienojumu gēnu ekspresijas palielināšana vai pro un pretiekaisuma faktori zarnu epitēlija šūnās. Tas padara šo savienojumu atbildīgu par saimniekorganisma un mikrobiotas homeostāzes uzturēšanu uz gļotādas virsmas [50,51]. Jāpiemin, ka saražotais indols no zarnām uzsūcas asinīs un aknās tiek metabolizēts par indoksilsulfātu; tā atliekas tiek izvadītas ar urīnu pareizas darbības gadījumānieres. Tas nozīmē, ka indola ražošana zarnu mikrobiotā un tā uzņemšana saimniekšūnās liecina, ka zarnās var būt indola koncentrācijas gradients. Pārmērīga šī savienojuma veidošanās ar baktērijām un tā pārvēršana urēmiskā toksīnā (kas var rasties zarnu mikrofloras sastāva individuālās specifikas dēļ vai disbiozes rezultātā) var traucēt pareizu zarnu darbību.nieres[52]. Cilvēka organismā ir atklāti vairāk nekā 600 dažādu savienojumu, kas pieder pie indolu grupas, no kuriem ārkārtīgi svarīga šķiet indola etiķskābe (IAA). Pētījumi liecina, ka pacientiem ar HNS hemodialīzē šis savienojums tiek izvadīts tikai daļēji un ka tā uzkrāšanās pacienta organismā izraisa glomerulāro sklerozi un intersticiālu fibrozi, kas var izraisīt HNS progresēšanu [53].

3.1.3. Arila ogļūdeņraža receptora loma un nozīme

Ir atklāts, ka arilogļūdeņraža receptors (AhR) veicina toksiskas reakcijas, ko izraisa halogenēti aromātiskie ogļūdeņraži un policikliskie aromātiskie ogļūdeņraži (piemēram, piemēram, 2,3,7,8-tetrahlorodibenzo-p-dioksīns (TCDD)) [54] ]. Šo receptoru neaktīvā forma atrodas citoplazmā kā komplekss ar tādiem chaperoniem kā HSP90, P23 un XAP2. Šāda veida receptoru ligandi ir daudzi gan endo- (lipoksīns A4, bilirubīns un lipopolisaharīdi), gan eksogēnas izcelsmes savienojumi, tostarp uztura komponenti, saimnieka metabolisms, zarnu mikrobioms (galvenokārt iegūts no triptofāna metabolisma) vai vides izcelsmes savienojumi. kas atbilst AhR konformācijas izmaiņu inducēšanai. Šie receptori cilvēka organismā veic ārkārtīgi svarīgas funkcijas, tostarp pro-iekaisuma faktoru gēnu ekspresijas ierosināšanu, ksenobiotiku metabolismu (CYP1A1, CYP1A2, CYP1B1 un COX-2) vai selektīvu proteīnu noārdīšanos. Literatūras dati arī parādīja, ka AhR receptori ir saistīti arī ar CKD. Izrādās, ka daudzi urēmiskie toksīni, kas ir zarnu mikrofloras metabolisma produkti, ir klasificēti kā AhR antagonisti. Nesen veikts pētījums atklāja, ka AhR aktivācija pacientiem ar HNS 3. līdz 5. stadiju cieši korelē ar eGFR un IS līmeni, un tika konstatēts, ka AHR mērķa gēnu ekspresija asinīs (CYP1A1 un AhRR) ir paaugstināta pacientiem ar HNS, salīdzinot ar veseliem pacientiem. vadīklas [55,56].

3.1.4. Poliamīnu loma un nozīme

Vēl viena savienojumu grupa ir poliamīni, kas ietver spermīnu (iesaistīts šūnu vielmaiņā un dažu zarnu baktēriju augšanas faktors), putrescīnu (kas rodas, anaerobās baktērijas sadalot olbaltumvielas), kā arī poliamīnoksidāzi un akroleīnu. Pētījumi ar dzīvnieku modeļiem ir parādījuši, ka šie savienojumi ir iesaistīti HNS attīstībā. Poliamīna metabolisma izmaiņas radās zarnu mikroorganismu metabolisma izmaiņu rezultātā, kas izraisīja zarnu disbiozes attīstību un tādējādi pastiprināja HNS progresēšanu. Pētījums ar pacientiem, kuriem diagnosticēta HNS, parādīja spermīna samazināšanos un putrescīna, poliamīnoksidāzes un akroleīna līmeņa paaugstināšanos plazmā, kas var liecināt, ka šie savienojumi var darboties līdzīgi urēmiskajiem toksīniem. Līdz šim zinātniskie un klīniskie pētījumi ir parādījuši, ka kreatinīna līmenis asinīs tiek efektīvi izmantots kā CKD marķieris. Tomēr kreatinīns nav toksisks savienojums, un vairāki pētījumi par akroleīna (kas ir toksīns) koncentrāciju korelē arnieresbojājumiem un, konkrētāk, ar procesa paātrināšanunieresfibroze. Tāpēc pētnieki ir postulējuši akroleīna lietošanu kopā ar kreatinīna līmeņa noteikšanu kā jaunu HNS progresēšanas diagnostisko marķieri [57].

3.2. Zarnu mikrobiotas imūnās atbildes regulēšana

Zarnu vidē galvenās uztura un aizsargfunkcijas veic zarnu epitēlijs. Tas ir atbildīgs par barības vielu uzsūkšanos un kā aizsargbarjeru, kas bieži neļauj patogēniem un antigēniem iekļūt. Zarnu epitēlijs, kas sastāv no atsevišķiem cilindrisku šūnu slāņiem, kas cieši savienoti viens ar otru, atdala zarnu lūmenu no lamina propria, veidojot sava veida blīvējumu. Kuņģa-zarnu traktā sastopamo kommensālo mikroorganismu konsorciji ir atbildīgi par homeostāzes izveidi un/vai uzturēšanu zarnu vidē, izmantojot imūnmodulācijas procesu un vairāku mehānismu attīstību, kas ir atbildīgi par zarnu funkcionālās integritātes uzturēšanu [58]. Šādi mehānismi ietver līdzdalību saspringto savienojumu proteīnu (klaudīnu, okludīnu, savienojuma adhēzijas molekulu (JAM, kas pieder imūnglobulīnu apakšdzimtai) un tricelulīnu struktūras uzturēšanā), epitēlija karstuma šoka proteīnu indukciju, mucīna gēnu ekspresijas palielināšanu. , pretmikrobu peptīdu sekrēcija un konkurence ar patogēnām baktērijām. Tas nozīmē, ka zarnu mikrobiota ir iesaistīta daudzās funkcijās vielmaiņas (floras spēja noārdīt nesagremotas pārtikas atliekas fermentācijas ceļā, SCFA), trofiskās (konkurētspējīga biotopu un barības vielu inhibīcija, kā arī kaitīgas kolonizācijas un pavairošanas novēršana) jomā. patogēnās baktērijas) un imunoloģiskā aktivitāte [58,59]. Pēdējās funkciju grupas īstenošana ir saistīta ar kaitīgo antigēnu likvidēšanas procesu ar molekulāriem līdzekļiem, apvienojot TLR receptorus un NOD domēnus (nukleotīdu oligomerizācijas domēnu) ar baktēriju šūnu struktūrām, piemēram, lipopolisaharīdu vai teikoskābi, kas novedīs pie signalizācijas kaskādes indukcija, kas ir atbildīga par iekaisuma mediatoru sekrēciju. Turklāt mikroorganismi veicina šūnu izdzīvošanu, izmantojot fosfatidilinozitola 3-kināzi vai kināzi B, izmantojot MyD88 faktoru, kas ļauj izveidot aizsargbarjeru pret stresa faktoru izraisītiem bojājumiem. Ir arī pierādīts, ka zarnu mikroorganismu signalizācijas process, ko veic zarnu gļotādā atrodamie TLR, ir nepieciešams, lai uzturētu ne tikai visa epitēlija homeostāzi, bet arī tā labošanu [60, 61].

Detalizēta analīze par saistību starp zarnu mikroorganismu lomu un iekaisuma attīstību simbiotiskajā un disbiotiskajā zarnu mikrobiotā parādīja vairākas būtiskas izmaiņas. Simbiotiskas zarnu mikrobiotas apstākļos mēs varam novērot komensālo baktēriju pieaugumu un zarnu epitēlija integritātes saglabāšanos. Pirmā aizsardzības līnija ir gļotu slānis, kas sastāv no divām neatņemamām daļām: ārējā (bagāts ar antibakteriāliem peptīdiem, ko ražo Paneth šūnas un imūnglobulīnu A, ko sintezē plazmas šūnas) un iekšējā (atbild par mitrināšanu, reģenerācijas procesiem un aizsardzību). pret epitēlija šūnu gremošanas enzīmu darbību). Tas attur mikroorganismus no zarnu epitēlija šūnām, kā rezultātā palielinās imūnsistēmas tolerance pret tur mītošajiem komensālajiem mikroorganismiem [62,63]. Kad gļotādas aizsargslānis ir apdraudēts, zarnu epitēlija šūnas izmanto signālu kaskādes, izmantojot TLR, lai noteiktu mikrobus. Gramnegatīvo baktēriju gadījumā signalizācijas molekula būs LPS, ko uzņems TLR4, savukārt grampozitīvās baktērijās teikoīnskābes uzņems TLR2. Pēc signālmolekulas sasaistīšanas ar atbilstošo TLR, tiek piesaistīts MyD88, kas aktivizē NFk.ceļu un noved pie pretmikrobu proteīnu un pro-iekaisuma citokīnu ražošanas. Normālos mikrobiotas apstākļos zarnu epitēlija šūnas tiek desensibilizētas, nepārtraukti pakļaujot to pašam LPS, kas iegūts no kommensālajām baktērijām, vai arī tās var būt novājinātas [64, 65]. Šajā procesā ir iesaistīti trīs mehānismi. Pirmais attiecas uz IL-1 receptoriem saistītās kināzes 1 (IRAKI) pazemināšanos, kas darbojas kā NF-Kp kaskādes aktivators. Otrais ir saistīts ar G receptoru indukciju, ko aktivizē PPAR peroksisomu proliferatori (kas ir transkripcijas faktori, kas regulē gēnu ekspresiju, kas saistīti ar ogļhidrātu, tauku un olbaltumvielu metabolismu, kā arī šūnu proliferāciju un iekaisumu), kas var novirzīt NF-Kp no kodola. Trešais mehānisms ir balstīts uz I Kp (kodolfaktora kappa p inhibitora) poliubikvitilācijas un degradācijas kavēšanu, kas inaktivē NF-k|3. LPS vai teikhoīnskābes iedarbība liek epitēlija šūnām izdalīt TGF-p (transformējošais augšanas faktors-beta), BAFF (TNF saimes B-šūnu aktivējošais faktors) un APRIL (proliferāciju izraisošs ligands), kas ir atbildīgi par imūnsistēmas attīstību. šūnas, kas panes apdzīvoto mikrobiotu. Šajā procesā tiek iesaistītas arī dendrītiskās šūnas, kas atbalsta IL-10 un TGF-|3 izdalošo Tregu attīstību un stimulē

3. attēls. Izmaiņas simbiotiskajā (A) un disbiotiskajā (B) zarnu mikrobiotā saistībā ariekaisums(pamatojoties uz [64–69]).

Zarnu mikrobiotas disbiozes gadījumā tiek samazināts kommensālo mikroorganismu skaits par labu patogēniem mikroorganismiem, tiek uzkrāta toksīni (galvenokārt urīnviela un amonjaks), tiek traucēta zarnu epitēlija integritāte, kas savukārt izraisa iekaisuma attīstība. Ja zarnu epitēlija nepārtrauktība tiek pārtraukta, baktērijas un baktēriju šūnu komponenti tiek pārvietoti. Tas noved pie situācijas, kad zarnu imūnsistēma virza pro-iekaisuma reakciju, lai noņemtu patogēnās baktērijas. Tas ir iespējams, izdalot IL-1 un IL-6 no zarnu epitēlija šūnām, veicinot dendritisko šūnu un makrofāgu Th1 un Th2 reakcijas, kā arī ražojot augstāku specifisko IgG līmeni. ar B šūnām. Ja bakteriālais faktors, piemēram, LPS, saistās ar receptoru kompleksu (CD14-MD2-TLR4) makrofāgos, tas izraisa signālu kaskādes aktivāciju ar p38 marķējuma (mitogēna aktivēta proteīna) aktivāciju. kināzes), kā rezultātā veidojas ievērojams daudzums iekaisuma citokīnu, piemēram, INF-p, INF-y, IL-1b, IL-6, TNF-a un IL-12. Toksisku savienojumu, ko sauc par urēmiskajiem toksīniem, klātbūtne ir viens no iekaisuma cēloņiem, kas ietekmē attīstībunieresslimība [68,69] (3.B attēls).

4. Zarnu mikrobiotas ietekme uz attīstībuNieresSlimības, īpaši uzsverot imūnsistēmas lomu

Jebkādas zarnu mikrobiotas novirzes, kas izraisa tās regulēšanas traucējumus, var izraisīt iekaisumu un tādējādi izraisīt vairākas slimības, t.sk.nieresdisfunkcija. Pašlaik novērotās izmaiņas zarnu mikrobiotā ietekmēnierudisfunkcija ietver:

• Samazināta mikroorganismu daudzveidība un skaits, pārsvarā ir proteolītiskās baktērijas;

• Mikroorganismu pārvietošanās parādība, kas saistīta ar līdz šim daudz mazāk apdzīvotu kuņģa-zarnu trakta reģionu kolonizāciju un aerobo un anaerobo baktēriju attiecības izmaiņām;

• tiek izjaukta zarnu epitēlija barjera; un

• Urēmisko toksīnu veidošanās [70,71].

Daudzos gadījumos cilvēki arnieresslimībām, tostarp ārkārtējos nieru mazspējas gadījumos, cilvēka organismā tiek paātrināta daudzu toksisku savienojumu sintēze, kas izraisa urēmisko toksīnu koncentrācijas palielināšanos plazmā un nieru slimību progresēšanu. Normāla zarnu mikrobiota rada savienojumus, kas parasti tiek izvadīti caur nierēm, bet kurus var uzskatīt arī par potenciāli toksiskiem. Tas attiecas uz tirozīna aminoskābju baktēriju fermentāciju, kuras iegūst no uztura, lietojot uzturā gaļu un piena produktus, līdz savienojumam p-krezola formā. Tas attiecas arī uz triptofāna fermentāciju par indolu. Pēc uzsūkšanās resnajā zarnā šie savienojumi tiek metabolizēti aknās un pārvēršas toksiskās p-krezilsulfāta un p-indoksilsulfāta formās [70-73]. Abiem šiem savienojumiem ir afinitāte pret albumīnu, kas nozīmē, ka tie cilvēka organismā var pastāvēt divos veidos: brīvā frakcija un ar serumu saistītā frakcija. Trešais izveidoto kaitīgo savienojumu veids ir amīni. Precīzāk, tie ir holīna un fosfatidilholīna savienojumi, ko zarnu baktērijas fermentē par trimetilamīnu, kas aknās pārvēršas trimetilamīna N-oksīdā (TMAO) (2. tabula). Visi šie toksīni galvenokārt tiek izvadīti no organisma caur nierēm, precīzāk, caur nieru kanāliņiem, un pārmērīgs šo toksīnu daudzums izraisa nieru darbības traucējumus. Zarnu barjeras nepārtrauktības pārraušanas rezultātā šie savienojumi var iekļūt arī sistēmiskajā cirkulācijā un ietekmēt sirds un asinsvadu slimību attīstību, kā arī centrālās nervu sistēmas simptomus [74-77].

4.1. Hroniska nieru slimība

Zarnu mikrobiotas nozīme hroniskas nieru slimības progresēšanā prasa izpratni par daudziem savstarpēji saistītiem aspektiem, tostarp sastāvu, dinamiku, stabilitāti un mijiedarbību starp baktērijām un cilvēka ķermeni. CKD attīstība lielā mērā ir saistīta ar urēmisko toksīnu, piemēram, indoksilsulfāta, p-krezola sulfāta un trimetilamīna N-oksīda, uzkrāšanos.

Pirmais toksīns ir p-indoksilsulfāts, kas ir indola atvasinājums, ko rada metabolisms aknās. Šis savienojums ir akrila ogļūdeņraža receptoru ligands un darbojas kā transkripcijas regulators. Pacientiem ar HNS šis savienojums neizdalās ar urīnu un uzkrājas organismā. Literatūras dati liecina, ka šī toksīna izvadīšana no organisma ir ārkārtīgi sarežģīta, un tā samazināšanas koeficients ar regulāru hemodialīzi ir tikai 31,8 procenti [78]. Zinātniskie pētījumi ar dzīvnieku modeļiem arī ir parādījuši, ka p-indoksilsulfāts var sabojātnierutubulārās šūnas un mediē TGF-p1 gēna un audu metaloproteināzes inhibitora ekspresijas izmaiņas, kas saistītas ar tubulointersticiālu fibrozi. Turklāt pētījumi, ko Ichii komanda veica ar peļu modeļiem, parādīja šī urēmiskā toksīna ietekmi uz izmainīto podocītu pro-iekaisuma fenotipu, kam sekoja šīm šūnām raksturīgo gēnu ekspresijas samazināšanās, kā arī to dzīvotspēja [79]. . Turklāt ir arī pierādīts, ka pārmērīgs indoksilsulfāta daudzums ietekmē arī renīna-angiotenzīna-aldosterona sistēmas aktivāciju peļu nierēs [79,80].

Vēl viens urēmiskais toksīns, kas ir aminoskābju tirozīna un fenilalanīna sadalīšanās produkts, ir p-krezola sulfāts, kas veidojas aknās. Pilnībā funkcionējošu nieru gadījumā šis savienojums tiek izvadīts ar urīnu, kas ir atkarīgs no specifisku transportētāju sekrēcijas kanāliņos. Pacientiem ar HNS šie transporteri ir traucēti un toksīns uzkrājas organismā [81,82]. Literatūras dati liecina, ka šo toksīnu nevar efektīvi izvadīt ar dialīzi, un regulāras hemodialīzes gadījumā samazinājuma koeficients ir tikai 29,1 procents [78]. Ir pierādīts, ka dzīvnieku modeļos šis savienojums palielina daudzu transkripcijas faktoru, piemēram, fibronektīna un L-aktīna, ekspresiju gludajos muskuļos proksimālajās cauruļveida šūnās. Turklāt eksperimenti ar pelēm ar daļēju nefrektomiju parādīja, ka p-krezola sulfāts bija atbildīgs par intrarenālas renīna-angiotenzīna-aldosterona sistēmas aktivizēšanu, kā arī izraisīja intersticiālu fibrozi un glomerulosklerozi [80]. Pētījumu dati, ko apkopojusi Meijers komanda, kurā bija iekļauti gandrīz 500 pacienti, parādīja, ka pastāv korelācija starp p-krezola sulfāta līmeni un HNS attīstību. Tas galvenokārt attiecas uz glomerulārās filtrācijas ātrumu, kura vērtības samazinājās, palielinoties pārbaudītā urēmiskā toksīna koncentrācijai. Līdzīgas attiecības tika konstatētas pacientiem ar beigu stadijunieruneveiksme, kas tika ārstēta ar hemodialīzi, kur tā bija saistīta ar paaugstinātu nāves risku pacientiem ar paaugstinātu p-krezola sulfāta līmeni [81]. Lina vadītā pētnieku grupa parādīja, ka pastāv negatīva korelācija starp p-indoksilsulfāta un p-krezola līmeni serumā unnierufunkcija pacientiem ar HNS. Pamatojoties uz iegūtajiem pētījumiem, tika konstatēts, ka abi šie urēmiskie toksīni rada virkni negatīvu ietekmi uz daudziem šūnu procesiem, piemēram, oksidatīvā stresa, fibrozes un iekaisuma reakciju stimulāciju. Turklāt ir konstatēts, ka abu šo toksīnu augsts līmenis plazmā ir saistīts ar progresēšanu līdz beigu stadijai.nieruslimību un paaugstinātu mirstību pacientiem ar HNS [83].

TMAO, holīna, fosfatidilholīna un uztura L-karnitīna sadalīšanās produkts, arī tiek uzskatīts par ārkārtīgi svarīgu urēmisko toksīnu. Pētījumi liecina, ka pastāv pozitīva korelācija starp šī savienojuma koncentrāciju asinīs un baktēriju klātbūtni no Clostridiaceae un Peptostreptococcacea dzimtas [84]. Eksperimenti ar dzīvnieku modeļiem parādīja, ka šī savienojuma palielinātā koncentrācija būtiski korelē ar tubulārās intersticiālās fibrozes palielināšanos, kolagēna nogulsnēšanos un Smad3, kas ir svarīgs šī procesa regulators, fosforilācijas pakāpes izmaiņām. Tangas komandas veiktie pētījumi parādīja korelāciju starp TMAO koncentrāciju un HNS attīstību un progresēšanu arī cilvēkiem [85]. Viņu pētījumi parādīja, ka paaugstināts šī urēmiskā toksīna līmenis bija saistīts ar gandrīz 70 procentiem lielāku nāves risku pacientiem ar HNS (pat pēc pielāgošanās tradicionālajiem riska faktoriem un CRP proteīnam). Ņemot vērā visas iepriekš minētās izmaiņas, ko izraisa TMAO, un palielināto hronisko nieru slimību pacientu mirstību, kuriem ir pārmērīgs šī urēmiskā toksīna līmenis, ir ārkārtīgi svarīgi un pamatoti turpināt turpmākus pētījumus, kas varētu ļaut detalizēti noteikt šī urēmiskā toksīna lomu. savienojums HNS progresēšanā [86]. Turklāt ir pierādīts, ka TMAO ir iesaistīts šūnu metabolisma izmaiņās, tas ir, ietekmē holesterīna un žultsskābju metabolismu, ir atbildīgs par makrofāgu attīrošo receptoru ekspresijas stimulāciju un modificē sterīnu transportētāju organismā. aknas un zarnas [84-88].

Urēmisko toksīnu uzkrāšanās sekas HNS ir arī pati slimības rašanās un, konkrētāk, tās ietekme uz zarnu mikrobiotu. Pacientiem, kuriem diagnosticēta HNS, ir sliktāks uzturs, īpaši, ja runa ir par šķiedrvielu patēriņu, viņi bieži lieto antibiotikas un perorālos dzelzs piedevas, kā arī viņiem ir laktacidozes risks. Turklāt šādiem pacientiem ir raksturīga lēnāka resnās zarnas šūnu pāreja vai izmaiņas zarnās, kas saistītas ar tilpuma pārslodzi ar zarnu sieniņu pārslodzi, kā arī zarnu tūska. Šīs izmaiņas atspoguļojas zarnu mikrobiotas sastāvā. Pacientiem ar HNS Lactobacillus spp. un Prevotella ssp. Bieži tiek konstatētas baktērijas, kas pieder pie normālas resnās zarnas mikrobiotas, un gandrīz 100 reizes vairāk baktēriju no Enterobacteriaceae un Enterococcaceae ģimenēm, kuru skaits normālā mikrobiotā ir ievērojami mazāks [5, 89]. Novērotā kuņģa-zarnu trakta disbioze atstāj sekas arī pašam cilvēka ķermenim. Tas ir tāpēc, ka tiek atslābināti ciešie savienojumi starp zarnu epitēlija barjeru un baktēriju un baktēriju izcelsmes komponentu pārvietošanos, kas izraisa imūnreakciju, kas izraisa iekaisumu. Zarnu disbiozes procesu var ietekmēt arī citi mehānismi, kas saistīti ar pastiprinātu urīnvielas sekrēciju no kuņģa-zarnu trakta. Tas nozīmē, ka urīnvielas hidrolizējamie mikroorganismi ražo lielu daudzumu amonjaka, pret kuru ir jutīgi kuņģa-zarnu trakta baktēriju komensāļi. Biežākie hroniskas nieru slimības attīstības cēloņi ir primārās un sekundārās glomerulopātijas, diabētiskās nefropātijas un hipertensīvās nefropātijas klātbūtne un progresēšana [90,91].

4.2. Idiopātiskais nefrotiskais sindroms

Idiopātiskais nefrotiskais sindroms (INS) ir viens no glomerulāriem traucējumiem, kam raksturīga tūska, proteīnūrija un hipoalbuminēmija. Šī slimība bērniem izraisa glomerulopātiju no viena līdz 30 procentiem gadījumu pieaugušajiem, un paši patogēni joprojām ir daudzu zinātnieku pētījumu priekšmets. Pētījumi liecina, ka imūnsistēma ir spēcīgi iesaistīta INS veidošanās patomehānismā. Pamatmehānisms ir glomerulārās caurlaidības barjeras pārrāvums, ko izraisa antigēnu prezentējošo šūnu un B limfocītu stimulēšana, reaģējot uz alergēnu vai infekciju parādīšanos. Šādas stimulācijas rezultātā T limfocīti tiek aktivizēti arī antigēna prezentācijas un citokīnu ražošanas rezultātā. Literatūras dati liecina par daudzām izmaiņām T šūnu populācijā INS pacientiem. Visbiežāk novērotās izmaiņas ietver CD4 plus T palīglimfocītu (Th) skaita samazināšanos, kas ir saistīta ar citotoksisku CD8 plus T limfocītu klātbūtni, nelīdzsvarotību starp Th2 un Th1 limfocītiem un regulējošās T limfocītu biežuma un funkcijas samazināšanos. limfocīti (Tregs), pretstatā palielinātai Th17 šūnu aktivitātei [92].

Turklāt šai vienībai ir dažādi histopatoloģiskie veidi, tostarp ar minimālu izmaiņu slimību (MCN), membrānu nefropātiju (MN), fokālo segmentālo glomerulosklerozi (FSGS) un membrānas proliferatīvo glomerulonefrītu (MPGN) [93]. Sakarā ar tik plašu slimību dažādību pētnieki ir izpētījuši, vai zarnu disbioze var izraisīt attīstību (INS) un kādi iespējamie faktori var veicināt šīs slimības attīstību vai progresēšanu. Detalizēta zarnu mikrobiotas analīze taksonu kvantitatīvās un kvalitatīvās diferenciācijas līmenī, ko He komanda veica 2021. gadā [94], parādīja, ka pastāv atšķirības starp veselu un INS pacientu mikrobiotu. Pacientiem ar INS tika konstatēts mazāk baktēriju, kas pieder pie šādiem tipiem: Acidobacteria, Firmicutes: īpaši Negativicutes klase, Selenomonadales klase, Veillonellaceae ģimene, Clostridiaceae un ģintis: Dialister, Rombousia, Ruminiclostridium, Lachnospira, C Meglosstrivotella un C Meglosstrivotella, salīdzinot. veseliem indivīdiem. Izmaiņas bija arī tādu baktēriju veidos kā Parabacteroides spp., Bilophila spp., Enterococcus spp., Eubacterium spp., kas INS pacientiem bija augstākas nekā kontroles grupās. Šo novērojumu rezultātā tika izveidots skaidrs specifisks baktēriju modelis, kas samazināja baktēriju daudzumu, kas spēj ražot SCFA INS pacientiem. Turklāt tika pierādītas nozīmīgas attiecības starp atlasītajiem klīniskajiem parametriem un atsevišķu baktēriju klātbūtni. Bija negatīva korelācija starp kreatinīna koncentrāciju serumā un Burkholderiales, Barnesiella spp. vai Alcaligenaceae, kā arī pozitīva korelācija starp proteīnūriju un Coriobacteria, Nitrosomonadales, Verrucomicrobia un Blautia spp. Tomēr ciešās savstarpējās attiecības starp klīniskajiem parametriem un zarnu mikrobiotas daudzumu un daudzveidību prasa daudz pētījumu, lai pilnībā izprastu [95, 96].

maca ginseng cistanchevaruzlabot nieru darbību

Membrānas nefropātija un mezangiāls proliferatīvais glomerulonefrīts

Membrānas nefropātija (MN) ir arī viens no primārā glomerulonefrīta veidiem. Tas ir viens no biežākajiem nefrotiskā sindroma attīstības cēloņiem pieaugušajiem visā pasaulē. Slimību izraisa imunoloģiski traucējumi, kas saistīti ar autoantivielu veidošanos pret PLA2R (fosfolipāzes A2 receptoru) un HSD7A (1. tipa trombospondīna domēns, kas satur 7A) antigēnus, kas pieder IgG4 imūnglobulīnu apakšklasei. Otrā slimība ir mezangiāls proliferatīvais glomerulonefrīts (MPGN), kas var izpausties arī kā nefrotiskais sindroms. Visbiežāk sastopamie simptomi ir proteīnūrija, zems olbaltumvielu līmenis asinīs, augsts holesterīna līmenis, augsts triglicerīdu līmenis un tūska. MPGN raksturīga iezīme ir palielināts mezangiālo šūnu skaits nieru glomerulos, kas izraisa to bojājumus. Ņemot vērā šo slimību daudzveidību un to klasifikāciju kā INS histopatoloģiskos apakštipus, daži pētnieki ir pārbaudījuši, vai šo slimību vienību attīstību var ietekmēt zarnu mikroorganismi [97, 98]. Pētījumi ir parādījuši, ka pastāv atšķirības starp abu pētīto slimību vienību zarnu mikrobiotas kvantitatīvo un kvalitatīvo skalu. Pacientiem, kuriem diagnosticēts MN, ir pierādīts lielāks baktēriju daudzums, kas pieder proteobaktērijām un gammaproteobaktērijām, nekā MPGN. Tas attiecās arī uz izmaiņām Enterobacteriales, Erysipelotrichales, Enterobacteriaceae, Rikenellaceae, Ruminococcaceae, Coriobacteriia klase vai Tyzzerella, Alistipes, Lachnospira, Odoribacter ģints, kas dominēja pacientiem ar MN. MPGN gadījumā dominēja baktērijas no Rhodobacterales kārtas, Phyllobacteriaceae ģimenēm un Terrimonas un Mesorhizobium ģintīm. Iesniegtās taksonu atšķirības nākotnē var tikt izmantotas kā bioloģiskie diagnostikas marķieri, lai palīdzētu atšķirt MPGN no MN [94,97].

4.3. IgA nefropātija

IgA nefropātija ir viens no visizplatītākajiem stāvokļiem, kas saistīts ar primāro glomerulonefrītu. Šīs slimības pazīme ir glomerulonefrīts, ko papildina IgA1 apakšklases nogulsnēšanās šajās struktūrās. Galvenais IgA receptors ir CD89, kas izpaužas uz monocītu virsmas un spēlē nozīmīgu lomu slimības patoģenēzē. Kā liecina literatūrā pieejamo pētījumu rezultāti, to var uzskatīt par slimības attīstības prognostisku marķieri. IgA ražo Peijera plankumi kuņģa-zarnu trakta gļotādas limfoīdos audos. Šo zonu veido limfmezgli, kas bagāti ar lielu skaitu B limfocītu, un starp tiem (zonās starp kamoliem) var atrast T limfocītus. Visa struktūra ir pārklāta ar specializētu M šūnu slāni, kas ir atbildīgas par antigēnu (piemēram, baktēriju antigēnu) uzņemšanu no zarnu lūmena, kas pēc tam tiek pārnesti uz makrofāgiem vai dendrītiskajām šūnām, kas iesaistītas antigēnu prezentācijā T limfocītiem. . Pateicoties šim faktam, patogēnas izcelsmes baktēriju antigēnu vai komensālo Peijera plāksteru, kas spēj ražot IgA1, ietekmē pārmērīgs daudzums ir pirmais solis nefropātijas attīstībā [13,96,99,100]. Nav šaubu, ka zarnu mikrobiota var ietekmēt šīs slimības progresēšanu. Tāpēc daudzi pētnieki ir dokumentējuši šīs attiecības. De Angelis komanda pievērsās tēmai visdetalizētāk, kurā IgAN pacientu mikrobiota tika salīdzināta ne tikai ar kontroles grupu, bet arī pacientiem ar IgAN progresējošiem un neprogresējošiem pacientiem. Šis pētījums ietvēra ļoti visaptverošu pieeju, izstrādājot no kultūras atkarīgas un neatkarīgas metodes, kā arī iekļaujot metabolomikas analīzi. Visās pētītajās pacientu grupās tika identificēti astoņi baktēriju veidi, no kuriem dominējošie bija Firmicutes, Bacteroidetes un Proteobacteria pārstāvji, kas veido vairāk nekā 98 procentus no visām 16S rDNS un 16S rRNS. Bija arī atšķirības starp 16S rDNS un 16S rRNS analīzi, kas norādīja uz metaboliski aktīvo baktēriju veidiem. Firmicutes baktēriju gadījumā to metaboliskā aktivitāte palielinājās pacientiem, kuriem diagnosticēts IgAN (abi apakštipi), salīdzinot ar kontrolēm. No otras puses, Bacteroidetes baktērijām, kuras bija vairāk kontroles grupas pacientiem, tika novērota apgriezta sakarība. Turklāt tika novērots, ka veseliem cilvēkiem gan pilnīgi, gan metaboliski aktīvo proteobaktēriju skaits bija mazāks nekā IgAN pacientiem, savukārt pretēja saistība tika konstatēta aktinobaktērijām, kuru veseliem cilvēkiem bija vairāk nekā tiem, kuriem diagnosticēts IgAN [96]. .

Citi pētījumi liecina, ka pacientiem, kuriem diagnosticēts IgAN, palielinās baktēriju skaits no ģimenēm, piemēram, Enterobacteriaceae, Ruminococcaceae, Streptoccaceae, Eubacteriaceae un Lachnospiraceae. Samazinājās arī tādu baktēriju ģinšu skaits kā Clostridium, Lactobacillus, Enterococcus un Bifidobacterium. Lai gan pēdējo baktēriju veidu parasti uzskata par mikroorganismu ar veselību veicinošu potenciālu, kas iesaistīts vairākos imūnmodulējošos mehānismos, kavē patogēnu attīstību vai ražo SCFA, jāatceras, ka zarnu disbiozes gadījumā tas var palielināt tā invazīvo potenciālu. . Ir apstiprināts, ka to daudzums čūlainā kolīta gadījumā ir lielāks nekā veseliem cilvēkiem, kas var liecināt, ka dažas baktēriju sugas ir specifiskas šai slimībai, un ir nepieciešami turpmāki pētījumi par to ietekmi uz normālas zarnu homeostāzes uzturēšanu [13,{ {3}}]. Daži zinātnieki, līdzīgi kā MN un MGPN, uzrādīja būtiskas attiecības starp klīniskajiem parametriem un specifisku mikroorganismu klātbūtni IgAN gaitā. Tas attiecas uz korelāciju starp augstu albumīna līmeni un Prevotella spp. baktērijas, kas ir saistīta arī ar uzlabotu glikozes metabolismu un insulīna jutību. Pētnieki novēroja negatīvu korelāciju starp albumīnu un Klebsiella, Citobacter un Fusobacterium ģints baktērijām. Turklāt korelācija starp Kleb siella spp. un ir pierādīta arī palielināta zarnu epitēlija šūnu sadalīšanās pie IgAN [97].

4.4. Diabētiskā nefropātija

Diabētiskā nefropātija ir viena no svarīgākajām diabēta komplikācijām visā pasaulē, un, kā liecina daudzi zinātniski pētījumi, tās attīstībā var būt iesaistīta patoloģiska zarnu mikrobiota. Daudzi klīniskie pētījumi ir atklājuši paaugstinātu iekaisuma marķieru līmeni pacientiem ar diabētisko nefropātiju. Pats iekaisuma cēlonis nav pilnībā izprotams, taču tiek lēsts, ka tas var būt saistīts ar audu bojājumiem, traumām un pacientu uzņēmību pret infekcijām. Tad tiek aktivizētas gan iedzimtās, gan adaptīvās sistēmas T limfocītu, makrofāgu un dendritisko šūnu imūnās šūnas, kā arī citi vielmaiņas signāli, kas veicina slimības progresēšanu. Zarnu mikrobiotas traucējumi ir novēroti un dokumentēti gan 1., gan 2. tipa diabēta gadījumā. Tāpēc tikai detalizēti pētījumi, kas var sniegt pierādījumus par labāku izpratni par zarnu mikrobiotas un diabēta mijiedarbību, var palīdzēt izstrādāt efektīvas ārstēšanas metodes ne tikai pašam diabētam, bet arī tā komplikācijām, piemēram, diabētiskajai nefropātijai. Abiem diabēta apakštipiem pastāv vairākas savstarpējās attiecības starp mikroorganismiem un slimības progresēšanu. Tas galvenokārt attiecas uz zarnu gļotādas barjeras traucējumiem, kas saistīti ar palielinātu baktēriju un baktēriju komponentu pārvietošanos, kas ietekmē iekaisuma attīstību un sulīna rezistenci. Turklāt zinātnieku veiktie fekāliju transplantācijas pētījumi ir parādījuši, ka izmaiņas zarnu mikrobiotā tieši ietekmē gan 1., gan 2. tipa diabēta gaitu [101]. Cukura diabēta attīstības laikā krasi mainās arī zarnu mikroorganismu skaits un sastāvs. Ir samazinājies baktēriju skaits, tostarp Lactobacillus spp., Bifidobacterium spp. un Roseburia spp., kas ir iesaistītas imūnmodulācijas procesā, SCFA ražošanā un procesā, kas atbalsta zarnu epitēlija integritāti, veidojot ciešu savienojumu. olbaltumvielas. Kommensālo mikroorganismu vietā ir baktērijas ar augstu patogēnu potenciālu, piemēram, Clostridium spp., Bacteroides spp., Betaproteoovibacter spp., Prevotella spp. vai Desulfovibrio spp., vairojas un palielina zarnu gļotādas barjeras caurlaidību, ražojot toksīnus. I tipa diabēta gadījumā ir novērota Leptotrichia googfellowii, kuras virsmā ir antigēns, kas stimulē CD8 plus T šūnas uzbrukt aizkuņģa dziedzera saliņām, augšana molekulārās mīmikas fenomena dēļ, kas ļauj attīstīties cukura diabētam. . Turklāt Treg šūnu diferenciācijas procesā var piedalīties daļa zarnu mikrobiotas (Lactobacillus spp., Bifidobacterium spp., Clostridium spp., Bacteroides spp. vai butirātu ražojošās baktērijas), kuru skaits ir samazināts 1. tipa un 2 cukura diabēts [98 105].

Turklāt diabēta attīstību un progresēšanu var ietekmēt izmaiņas zarnu endokrīnajā funkcijā un zarnu mikrobiotas ražoto metabolītu sastāvs. Butirātu ražojošās baktērijas, kas ir viens no SCFA (Lactobacillus spp., Bifidocacterium spp.) piemēriem, aizsargā pret diabēta attīstību, izraisot apoptozi aizkuņģa dziedzera saliņu makrofāgos. Turklāt SCFA funkcija ir inducēt GLP-1 (glikagonam līdzīga peptīda-1) sekrēciju, kas uzlabo glikozes līmeni asinīs un samazina insulīna rezistenci I tipa diabēta gadījumā, vienlaikus stimulējot insulīna sekrēciju. 2 cukura diabēts. Pastāv sarežģītas attiecības starp zarnu mikrobiotu, zarnu metabolismu, diabēta un diabētiskās nefropātiju patoģenēzi [98, 105, 106].

5. Diētas nozīme HNS progresēšanā

Pacientiem ar HNS ļoti bieži rodas ķermeņa uzbūves traucējumi, ko izraisa pārmērīgs ķermeņa tauku daudzums (kas izraisa aptaukošanos), ko pavada muskuļu izsīkums. Abi šie faktori ne tikai ietekmē pacientu ikdienas dzīves problēmas, bet arī būtiski samazina viņu prognozi. Tas lielā mērā ir saistīts ar vielmaiņas izmaiņām, kas notiek slimības gaitā, ti, kā parādīts literatūrā, ar insulīna atkarīgo audu vielmaiņas līdzsvara nelīdzsvarotību. Tas nozīmē, ka HNS slimnieku muskuļos notiek katabolisko procesu palielināšanās (ko regulē glikagons, glikokortikosteroīdi, kateholamīni vai pro-iekaisuma citokīni), ko papildina anabolisko procesu pastiprināšanās taukaudos. Šādas izmaiņas izraisa pacientu fiziskās aktivitātes samazināšanās (ar samazinātu muskuļu spēku), metaboliskās acidozes attīstība un insulīna rezistence [107-109]. Slimības progresēšanas procesu ietekmē pacienta ķermeņa uztura stāvoklis, ti, līdzsvars starp uzturvielu patēriņu, uzsūkšanos un lietošanu organismā. Literatūras dati liecina, ka nepietiekams uzturs ir aptuveni 20 procentiem no visiem pacientiem, kuriem diagnosticēta HNS, kas cieši korelē ar slimības smagumu [110,111]. Tāpēc daudzos pasaules reģionos tiek izveidotas pētnieku, ārstu un uztura speciālistu komandas vai komitejas, lai sagatavotu detalizētus ieteikumus par uzturu, ko izmanto HNS ārstēšanā, piemēram, Nacionālais nieru fonds (NKF) [112], Amerikas Diētas asociācija. , Uztura un diētikas akadēmija (ADA) [113], Starptautiskā nieru uztura un metabolisma biedrība (ISRNM) [114] un Eiropas Dialīzes un transplantācijas māsu asociācija/Eiropas Nieru aprūpes asociācija (EDTNA/ERCA) [115]. Šo komandu ieteikumi attiecas uz vairākiem faktoriem, sākot no ieteikumiem par uztura enerģētiskajām vērtībām, līdz ieteikumiem par patērēto makroelementu (olbaltumvielu, fosfora, kālija vai nātrija), vitamīnu (C, B12, D vitamīnu, folijas) daudzumu. skābe), uz minerālvielu patēriņu. Ļoti bieži atbilstošo uztura proporciju izvēle ir atkarīga no glomerulārās filtrācijas ātruma (eGFR), kā arī no blakusslimību smaguma pakāpes. Tomēr ne visas pasaules valstis darbojas vienādi un ietver speciālistu komandu izveidi šādu vadlīniju izstrādei. Turklāt jāņem vērā, ka atsevišķu valstu ekspertu grupu sagatavotie ziņojumi atšķiras viens no otra. Tas ir saistīts ar noteiktā pasaules reģionā patērēto pārtikas produktu daudzveidību, kā arī to profilu, piemēram, augu izcelsmes produktu dominēšanu uzturā, kā arī ar specializētas pārtikas pieejamību pacientiem un apmēru. finansēt veselības pakalpojumus, kas ļauj mainīt HNS pacientu uztura sastāvu. Daudzi literatūras dati, ko atbalsta pētījumi, liecina, ka uztura regulēšana pacientiem ar HNS, kas cita starpā saistīta ar olbaltumvielu, tauku, ogļhidrātu vai antioksidantu patēriņa samazināšanos, ietekmē terapeitiskos panākumus. Taču izmaiņas uzturvielu un tajos esošo makro- un mikroelementu vai minerālvielu daudzumā var būtiski ietekmēt šo pacientu mikrobiomu sastāvu un pareizu darbību, kā arī var rasties izmaiņas imūnmodulācijas procesos. Tādējādi ir ārkārtīgi svarīgi nodrošināt pareizu pacientu uztura homeostāzi un mikrobiomu funkcionēšanu, lai palielinātu prognozes un terapeitiskos panākumus [111,116].

6. Kā atjaunot zarnu mikrobiotas simbiozi?

Daudzi zinātnieki apspriež metodes, kā efektīvi atjaunot zarnu mikrobiotas simbiozi pacientiem ar nieru darbības traucējumiem kā vienu no pretpasākumiem slimības progresēšanas procesā. Tomēr līdz šim veiktie pētījumi sniedz tikai ierobežotus pierādījumus un pretrunīgu informāciju par pētnieku veikto darbību efektivitāti. Pirmā acīmredzamā stratēģija ir mainīt šādu pacientu uzturu. Hronisku nieru slimību gadījumā šī diēta ir diezgan maz šķiedrvielu, fosfora un kālija. Tas, protams, izpaužas kā prebiotisko savienojumu deficīts, tostarp pareiza piena produktu, kas bagāti ar pienskābes baktērijām, vai ar šķiedrvielām bagātu augļu un dārzeņu patēriņš. Vairākos pētījumos tika secināts, ka šķiedrvielu saturošu pārtikas produktu iekļaušana uzturā samazina urēmisko toksīnu līmeni nieru slimību pacientu organismā [117-120]. Vēl viena pieeja ir iekļaut uzturā probiotikas, prebiotikas un pat simbiotikas (3. tabula). Par probiotikām tiek uzskatīti dzīvi mikroorganismi, kas atbilstoši izvēlētā daudzumā pozitīvi ietekmē cilvēka veselību, tas galvenokārt attiecas uz pienskābes baktērijām, bet arī uz dažiem rauga vai pelējuma sēnīšu celmiem. Šiem mikroorganismiem ir raksturīga spēja kolonizēt dažādas cilvēka ķermeņa vides, jo īpaši zarnās, kur tiem ir galvenā loma zarnu epitēlija šūnu pārejas stimulēšanā un komensālo mikroorganismu pareizas attīstības nodrošināšanā. Prebiotikas ir pārtikas sastāvdaļas, kas selektīvi ietekmē noteiktas mikroorganismu grupas vai veida attīstību ar probiotiskām īpašībām kuņģa-zarnu traktā [121-123].

Prebiotikas var būt dabiski daudzos augos vai mākslīgi kā pārtikas piedevas vai farmaceitiskie preparāti. Viena no prebiotiku iezīmēm ir fakts, ka tās cilvēka organismā nesagremo enzīmi un tās var izmantot tikai konkrēti mikroorganismi, kas aprīkoti ar fermentatīvu aparātu to sadalīšanai. Pēdējā grupa ir simbiotiskas, ti, pro un prebiotiku kombinācija, kas kopā uzrāda sinerģisku efektu, kas ietekmē normālas zarnu mikrobiotas attīstību. Turklāt ir pierādīts, ka tie var piedalīties nevēlamo toksīnu vai metabolītu koncentrācijas samazināšanā cilvēka organismā, kā arī ir iesaistīti procesos, kas novērš pūšanas reakcijas zarnās un aizcietējumu vai caurejas veidošanos [{{0 }}].

Pētījumi par probiotiku, prebiotiku vai to kombināciju simbiotikās nieru slimību progresēšanai ir salīdzinoši inovatīvi. Vairāki pētījumi liecina, ka probiotiku lietošana samazināja urēmisko toksīnu, īpaši p-krezola sulfāta un p-indoksilsulfāta, koncentrāciju pacientiem ar hronisku nieru slimību un pacientiem, kuriem tiek veikta hemodialīze [124]. Pētījumi, ko veica Ranganathan komanda [125] un Alatriste komanda [126], parādīja, ka probiotiku lietošana pacientiem, kuriem HNS nav dialīzes, samazināja urīnvielas līmeni serumā. Turklāt Wang komandas veiktā atsevišķu imūnsistēmas komponentu analīze [127] parādīja, ka probiotiku lietošana 6 mēnešus ļāva samazināt TNFa, IL-5 un IL{{9. }} līmeņi. Prebiotiku lietošanas gadījumā daudzas pētnieku grupas ir pierādījušas p-krezilsulfāta līmeņa pazemināšanos serumā un plazmā par gandrīz 20 procentiem [128-130] un seruma TMAO samazināšanos pacientiem, kuriem diagnosticēta HNS [131]. . Prebiotiku lietošana papildus ietekmē imūnsistēmu, samazinot TNFa un IL līmeni-6, kā tas bija probiotiku ievadīšanas gadījumā [132].

Dažos pētījumos ir minēta arī adsorbējošu savienojumu izmantošana, tostarp AST-120, kas ir perorāli ievadāms oglekļa adsorbents, kas iesaistīts urēmisko toksīnu izvadīšanā [133,134]. Ir pierādīts, ka šis savienojums adsorbē p-indoksilsulfātu un ļauj tam samazināt nieru darbības pasliktināšanās ātrumu vai aizkavēt dialīzes ārstēšanas sākumu. Tomēr, neskatoties uz progresīvu darbu pie dzīvnieku modeļiem, šī savienojuma izmantošana

cilvēkiem ir apstiprināts tikai dažās Āzijas valstīs, piemēram, Japānā, Korejā un Filipīnās [135]. Arī mūsdienu medicīna arvien vairāk meklē jaunas, ārkārtīgi inovatīvas metodes zarnu simbiozes atjaunošanai. Tas attiecas uz tā saukto inteligent baktēriju izmantošanu, kuru ģenētiskā modifikācija ļauj nogādāt organismā terapeitiskos līdzekļus vai uzņemt urēmiskos toksīnus [24,136,137]. Tiek izmantota arī zarnu mikrobiotas transplantācijas terapija, kas ir izmantota hroniskas klostrīdu izraisītas caurejas ārstēšanai, un tās modifikācijas dzīvnieku modeļos ļauj sasniegt labus rezultātus zarnu mikrobiotas līdzsvara atjaunošanā citu slimību gadījumos [138, 139].

Papildus uztura apsvērumiem liela uzmanība jāpievērš arī fiziskās aktivitātes līmenim pacientiem ar HNS. Kā minēts iepriekš, šai pacientu grupai muskuļu vielmaiņa ir ievērojami traucēta, un organismā notiek pārmērīga tauku uzkrāšanās, ko parasti izraisa kustību ierobežojumi vai mazkustīgs dzīvesveids. Sakarā ar šo faktu attīstās daudzas blakusslimības, piemēram, sirds un asinsvadu slimības, hipertensija un diabēts. Jaunākie pētījumi liecina, ka cilvēku ar HNS aktivizēšana ļauj uzturēt pašsajūtu un uzlabot funkcionālās spējas (īpaši aerobās kapacitātes, nieru darbības uzlabošanas un citu blakusslimību riska mazināšanas kontekstā) [140].

Pieaugot HNS attīstības gadījumu skaitam cilvēku vidū, uzsākti arī pētījumi, lai noskaidrotu, vai šīs slimības progresēšanu būtiski ietekmē arī citi cilvēka dzīves aspekti, tostarp ne tikai dzīvesveids, bet arī atkarības. Viens no šādiem piemēriem ir pētījums par smēķēšanas ietekmi uz HNS attīstību. Tomēr iegūtie rezultāti nav viennozīmīgi. Yacoub un Habib pētījumos ir pierādīts, ka smēķēšana ievērojami palielina HNS risku salīdzinājumā ar kontroles grupu, īpaši pacientiem, kuriem diagnosticēta hipertensīva nefropātija. Tomēr Xia komandas veiktais pētījums, pamatojoties uz pieejamo literatūras datu metaanalīzi, parādīja, ka cigarešu smēķēšana ir neatkarīgs HNS riska faktors. Ir nepieciešami turpmāki visaptveroši pētījumi, lai noskaidrotu, vai smēķēšanas atmešana var samazināt HNS sastopamību vispārējā pieaugušo populācijā [141,142].

cistanche wirkungpriekšnieru darbības uzlabošana

7. Secinājumi

Hronisku nieru slimību patoģenēze ietver ne tikai imūnsistēmas disregulāciju, bet arī cilvēku, kas cieš no šāda veida slimībām, ģenētisko uzņēmību. Turklāt daudzu nieru slimību progresēšanas procesā ir iesaistīti vairāki vides faktori, kas var tieši un netieši ietekmēt zarnu mikrobiotu un tās mijiedarbību ar cilvēka organismu. Tāpēc pētījumi, kas apvieno visaptverošu pieeju zarnu mikrobiotas lomai dažādos nieru slimību rašanās posmos, kļūst tik svarīgi. Tomēr, lai noteiktu mijiedarbību zarnu-nieru asī, ir jāiesaista ģenētiskās, imunoloģiskās un uztura pieejas. Tikai salīdzinot lielu skaitu atbilstoši atlasītu pacientu ar specifiskām nieru slimībām, aktīviem un neaktīviem mikroorganismiem, kas mīt zarnās, un to līdzdalību imūnmodulācijas procesā, būs iespējams ne tikai izprast slimības izplatību un progresēšanu, bet arī izstrādāt efektīvus. diagnostikas un ārstēšanas metodes. Pētījumā jāņem vērā arī uztura faktori, kas, kā liecina daudzi pētījumi, ļoti būtiski ietekmē mikroorganismu diferenciāciju un zarnu disbiozes attīstību. Zarnu mikrobiotas uzturēšana simbiozes apstākļos ir izaicinājums veselam cilvēkam, un tas ir arī nepieciešams aspekts cīņā pret jebkāda veida slimībām, un konkrētu sugu, ģinšu sastopamība vai atsevišķu baktēriju ģimeņu skaita attiecība var nākotnē kļūs par potenciāliem diagnostikas biomarķieriem un neapšaubāmi terapeitiskiem mērķiem, ar kuriem šobrīd saskaras mūsdienu medicīna.

Autora ieguldījums: konceptualizācija, PM, SM, JW, EG un IK-G.; rakstīšana — oriģinālā projekta sagatavošana, PM., SM, JW, EG un AB; rakstīšana一pārskatīšana un rediģēšana, IK-G. un WZ Visi autori ir izlasījuši un piekrituši publicētajai manuskripta versijai.

Finansējums: šo darbu atbalstīja Polijas Nacionālā zinātnes centra (NCN) pētniecības grants Nr. UMO-2016/23/B/NZ6/02844 un Ļubļinas Medicīnas universitātes pētniecības grants Nr. DS460.

Interešu konflikti: autori paziņo, ka nav interešu konflikta.