Belimumaba starptautiskā pētījuma lupus nefrīta pētījumā sekundārā analīze pētīja belimumaba ietekmi uz nieru darbības rezultātiem un nieru funkcijas saglabāšanu pacientiem ar lupus nefrītu

Kontaktpersona: Odrija Huaudrey.hu@wecistanche.com

Fons

Mēs veicām post hoc analīziBelimumabsStarptautiskais pētījumsLupusNefrīts(BLISS-sarkanā vilkēde nefrīts), 3. fāzes, daudznacionāls, dubultmaskēts, 104-nedēļas izmēģinājums, kurā piedalījās 448 pacienti arsarkanā vilkēdenefrītstika randomizēti, lai saņemtu intravenozibelimumabs10 mg/kg vai placebo ar standarta terapiju (ciklofosfamīds/azatioprīns vai mikofenolāta mofetils). Papildinājumsbelimumabstika atzīts par visefektīvāko primārās efektivitātes uzlabošanānieresatbildi un pabeigtnieresatbildes reakcija pacientiem ar proliferatīvusarkanā vilkēdenefrītsun sākotnējā urīna proteīna/kreatinīna attiecība ir mazāka par 3 g/g. Tomēr uzlabojumi netika novērotinieresatbilde arbelimumabsārstēšana pacientiem arsarkanā vilkēdenefrītsun subepitēlija nogulsnes vai ar sākotnējo olbaltumvielu/kreatinīna attiecību 3 g/g vai vairāk.Belimumabsievērojami samazināja riskunieres-saistīti notikumi vai nāve unsarkanā vilkēdenefrītsuzliesmojums kopējā populācijā.Belimumabssamazināja pastāvīgu aplēstā glomerulārās filtrācijas ātruma (eGFR) samazināšanās risku par 30 procentiem vai 40 procentiem salīdzinājumā ar standarta ārstēšanu vien un samazināja ikgadējo eGFR samazināšanās ātrumu pacientiem, kuri turpināja pētījumu. Tādējādi mūsu dati liecina, ka pievienojotbelimumabsstandarta terapija var mazināt riskusarkanā vilkēdenefrītsuzliesmojums un eGFR samazināšanās plašam pacientu lokam arsarkanā vilkēdenefrīts.

Lupusnefrītsir viena no smagākajām orgānu izpausmēmsistēmiskssarkanā vilkēdeeritematoze.1 Ciklofosfamīds (CYC), azatioprīns (AZA) un mikofenolāta mofetils (MMF) tiek regulāri izmantoti kā standarta terapija (ST) kopā ar glikokortikoīdiem, lai ārstētusarkanā vilkēdenefrīts,1,2 betnieresatbildes reakcijas rādītāji joprojām ir zemi.3 Līdz 25 procentiem pacientu, kuri sasniedz remisiju, slimības uzliesmojums notiek 3–4 gadu laikā,4,5 un līdz 30 procentiem pacientu progresē līdz beigu stadijai.nieresslimība (ESKD) un nepieciešamanieresaizstājterapija 10 līdz 15 gadu laikā pēc diagnozes noteikšanas.6,7

Belimumabsir rekombinanta cilvēka IgG1l monoklonāla antiviela, kas inhibē B-limfocītu stimulatoru (BLyS) un ir apstiprināta 5 gadus veciem vai vecākiem pacientiem ar aktīvo autoantivielu pozitīvu.sistēmiskssarkanā vilkēdeeritematoze.8 Lai risinātu neapmierinātās vajadzības pacientiem arsarkanā vilkēdenefrīts,BelimumabsStarptautiskais pētījumsLupusNefrīts(BLISS-sarkanā vilkēdenefrīts) tika veikta, lai noteiktu, vai pievienošanabelimumabsstandarta imūnsupresīvās shēmas uzlabojāsnieresrezultāti salīdzinājumā ar ST plus placebo. BLISS rezultāti-sarkanā vilkēdenefrītsnesen tika ziņots9 un atbalstītasbelimumabsapstiprinājums pieaugušo ārstēšanai ar aktīvāmsarkanā vilkēdenefrītsASV un Eiropas Savienībā.8

BLISS-sarkanā vilkēdenefrītsbija pirmais veiksmīgais 3. fāzes randomizēts kontrolēts pētījums pacientiem arsarkanā vilkēdenefrītsparādīt pārākunieresrezultāti un līdzīgs drošības profils pēc jaunu bioloģisku zāļu pievienošanas ST. Izmēģinājuma noformējumam bija daudzas unikālas iezīmes, tostarp ST režīms, ko izvēlējās katras vietas galvenais pētnieks; ļoti stingrs glikokortikoīdu samazināšanas un uzturēšanas grafiks; 2-gadu ilgums; unikālie beigu kritēriji novērtēšanainieresatbilde; un novērtējumsnieres- saistīti notikumi, kas saistīti ar ilgstošu progresēšanu līdzniereskļūme Papildus BLISS-sarkanā vilkēdenefrīts, tiek vērtētas citas jaunas terapijassarkanā vilkēdenefrītsārstēšana. Neskatoties uz šiem jaunākajiem pozitīvajiem sasniegumiem, paliek jautājums, cik efektīvas jaunās terapijas būs vienaldzīgas pret pacientu apakšgrupāmsarkanā vilkēdenefrītsun saglabāšanā ilgtermiņānieresfunkciju. Ņemot vērā ievērojamo pacientu skaitu, kuriem progresē ESKD,7,10, tas ir īpaši svarīgi. Lai izpētītu šo jautājumu, laibelimumabs, BLISS sekundārās un izpētes analīzessarkanā vilkēdenefrītstika veikti, koncentrējoties uz primārajiem un sekundārajiem efektivitātes galapunktiem dažādās apakšgrupās un uz citiemnieresrezultātus, kas ir tieši saistīti ar ilgtermiņanieresveselība un izdzīvošana. Šo analīžu rezultāti ir sniegti šeit.

Cistanchevar uzlabotnieresfunkcijas

METODES

Pētījuma plānojums, iestatījums un populācija

BLISS-sarkanā vilkēdenefrīts(GlaxoSmithKline pētījums 114054; ClinicalTrials.gov identifikators NCT01639339) bija 3. fāzes, daudznacionāls, daudzcentru, randomizēts, dubultmaskēts, placebo kontrolēts, 104-nedēļas pētījums, kura mērķis bija novērtēt zāļu efektivitāti un drošību.belimumabsplus ST (CYC/AZA vai MMF) pieaugušiem pacientiem ar aktīvusarkanā vilkēdenefrīts. Ir publicētas pilnas metodes.9

Pētījums tika veikts no 2012. gada jūlija līdz 2019. gada jūlijam, un tajā tika randomizēti 448 pacienti no 107 vietām 21 valstī. Atbilstīgie pacienti bija 18 gadus veci vai vecāki un kuriem bija pozitīvas autoantivielassistēmiskssarkanā vilkēdeeritematozesaskaņā ar atjauninātajiem Amerikas Reimatoloģijas koledžas klasifikācijas kritērijiem.11 Turklāt pacientiem urīna proteīna/kreatinīna attiecība (uPCR) bija 1 un biopsija apstiprināja Starptautiskās nefroloģijas biedrības un Nieru patoloģijas biedrības 2003. gadā – definēja12 III vai IV klase.sarkanā vilkēdenefrītsar vai bez līdzāspastāvošas V klasessarkanā vilkēdenefrītsvai tīra V klasesarkanā vilkēdenefrīts6 mēnešu laikā pirms skrīninga vai tās laikā. Tika iekļauti tikai pacienti ar biopsijas paraugiem, kuriem bija aktīvi bojājumi vai aktīvi un hroniski bojājumi. Galvenie izslēgšanas kritēriji bija dialīze vai uz B šūnām vērsta terapija (ieskaitotbelimumabs) iepriekšējā gada laikā CYC indukcijas terapijas saņemšana 3 mēnešu laikā pirms izmēģinājuma sākuma, iepriekšējās neveiksmes gan MMF, gan CYC indukcijas terapijā un aptuvenais glomerulārās filtrācijas ātrums (eGFR)<30 ml/min="" per="" 1.73="" m2="" of="" body="" surface="">

Pacienti varēja brīvi pārtraukt ārstēšanu jebkurā pētījuma laikā. Jāatzīmē, ka pat tad, ja ārstēšana tika pārtraukta priekšlaicīgi, pacienti tika mudināti palikt pētījumā un turpināt novērtēšanu līdz 104. nedēļai.

Randomizācija un iejaukšanās Pacienti tika randomizēti (1:1), lai saņemtubelimumabs10 mg/kg iv vai placebo kā papildinājums ST, stratificēts pēc indukcijas režīma un rases. Ārstēšana tika veikta 1. dienā (sākotnējā), 15. un 29. dienā un pēc tam ik pēc 28 dienām līdz 100. nedēļai ar galīgo novērtējumu 104. nedēļā. 60 dienu laikā pirms randomizācijas pacienti uzsāka standarta CYC indukcijas terapiju, kam sekoja uzturēšana ar AZA, vai indukcija un uzturēšana ar NTF atbilstoši pētnieka izvēlei. Lielas glikokortikoīdu devas tika ievadītas kā daļa no indukcijas shēmas, taču līdz 24. nedēļai tās bija jāsamazina līdz 10 mg dienā. Īstermiņa mazo devu glābšanas terapija bija atļauta līdz 76. nedēļai citu iemeslu dēļ, nevissarkanā vilkēdenefrīts, un no 76. līdz 104. nedēļai glikokortikoīdu devas palielināšana nebija atļauta.

Rezultāti un studiju apakšgrupas

BLISS primārais mērķa kritērijs-sarkanā vilkēdenefrītsbija primārā efektivitātes nieru atbildes reakcija (PERR) 104. nedēļā. Galvenie sekundārie mērķa rādītāji ietvēra pilnīgu nieru atbildes reakciju (CRR) 104. nedēļā, PERR 52. nedēļā un laiku līdznieres- saistīts notikums vai nāve.

Šeit aprakstītās sekundārās un post hoc analīzes pētīja PERR, CRR un laiku līdznieres- saistīts notikums vai nāve pētījuma apakšgrupās, kā arī šādi ilgtermiņa rezultātinieresveselība un izdzīvošana: laiks vispirmssarkanā vilkēdenefrītsuzliesmojums, laiks līdz apstiprinātam eGFR samazinājumam par 30 procentiem vai 40 procentiem, noturīgs eGFR samazinājums par 30 procentiem un 40 procentiem un eGFR slīpums, kas tika veikts kopējā pētījuma populācijā un apakšgrupās.

Iekļautas studiju apakšgrupassarkanā vilkēdenefrītshistoloģiskā klase (III vai IV klase, III þ V vai IV V klase un tīrā V klase), ST režīms (CYC/AZA vai MMF) un sākotnējais proteīnūrijas līmenis, ko nosaka nefrotiskā diapazona proteīnūrijas slieksnis (uPCR 3 g/g vai<3>

Gala punktu mērījumi

Proteīnūriju noteica, izmantojot uPCR, un eGFR noteica, izmantojot formulu Modification of Diet in Renal Disease.13 Pacientiem, kuri sasniedza PERR, uPCR bija 0,7 g/g ar eGFR ne mazāk kā par 20 procentiem zemāku par pirmsuzliesmojumu. vērtība 60 ml/min uz 1,73 m2 ķermeņa virsmas laukuma un nesaņēma glābšanas terapiju, kā rezultātā ārstēšana bija neveiksmīga. Pacientiem, kuri sasniedza CRR, uPCR bija<0.5 g/="" g="" with="" an="" egfr="" no="" less="" than="" 10%="" below="" the="" preflare="" value="" of="" 90="" ml/min="" per="" 1.73="" m2="" of="" body="" surface="" area="" and="" did="" not="" receive="" rescue="" therapy="" resulting="" in="" treatment="">

Laiks lainieres- saistīts notikums vai nāve tika definēts kā laiks no sākotnējā stāvokļa līdz kādai no šīm parādībām: ESKD, seruma kreatinīna līmeņa dubultošanās, paaugstināta proteīnūrija un/vai traucējumi.nieresfunkciju, nieresar slimību saistīta ārstēšanas neveiksme vai nāve jebkāda iemesla dēļ.

sarkanā vilkēdenefrītsuzliesmojumus novērtēja no 24. nedēļas, kad visi pacienti bija pabeiguši indukcijas terapiju un samazināja glikokortikoīdu devu līdz 10 mg dienā.sarkanā vilkēdenefrītssignālraķetes tika definētas kā i) pavājinātasnieresfunkciju(i.e., reproducible eGFR decrease of >20% from week 24) accompanied by proteinuria (uPCR of >1 g/g) un/vai šūnu ģipsi (sarkanās asins šūnas, baltās asins šūnas, ja nav infekcijas, vai abi), (ii) proteīnūrijas palielināšanās salīdzinājumā ar 24. nedēļu vai (iii) ārstēšanas neveiksme, ko izraisanieresdisease-related intake of prohibited medications. An increase in proteinuria was defined as an increase in uPCR of >1, ja 24. nedēļa uPCR bija<0.2 g/g,="" upcr="" of="">2.0 g/g if week 24 uPCR was 0.2 to 1 g/g, or as a doubling of uPCR if week 24 uPCR was >1 g/g. Apakšgrupu analīzesarkanā vilkēdenefrītstika veikti arī uzliesmojumi pacientiem, kuri sasniedza PERR 24. nedēļā, un pacientiem ar 24. nedēļu uPCR 0,5 g/g. Analīze ietvēra tikai pacientus, kuri tika ārstēti 24. nedēļā.

Laiks, lai apstiprinātu eGFR samazināšanos par 30 procentiem un 40 procentiem, tika mērīts no 1. dienas un analizēts, izmantojot vai nu tikai ārstēšanas datus, vai visus datus. Pirmajā analīzē tika iekļauti visi eGFR mērījumi, kas iegūti, kamēr pacienti saņēma ārstēšanu ("ārstēšanas laikā"), kurā tika iegūti dati no pacientiem, kuri pārtrauca ārstēšanubelimumabsvai placebo vai izstājās no pētījuma, tika cenzēti no agrākās ārstēšanas pārtraukšanas vai pētījuma pārtraukšanas laika. Otrajā analīzē tika iekļauti visi eGFR mērījumi, kas iegūti, kamēr pacienti joprojām bija iekļauti pētījumā (pētījumā), pat ja viņi priekšlaicīgi pārtrauca ārstēšanubelimumabsvai placebo, ar pētījuma pārtraukšanu, kas noved pie cenzūras no šī brīža.

Ilgstošs eGFR samazinājums par 30 procentiem un 40 procentiem tika definēts kā eGFR samazinājums par 30 procentiem un 40 procentiem no sākotnējā līmeņa pirms izņemšanas, un to apstiprināja pēdējās 2 eGFR vērtības pētījumā. Ikgadējais eGFR samazināšanās ātrums tika novērtēts kā hronisks slīpums no 24. nedēļas, lai ņemtu vērā akūtās sekas.sarkanā vilkēdenefrītsuzliesmojums un indukcijas terapijanieresfunkcijupētījuma sākumā.14 Tāpat kā laiks, lai apstiprinātu eGFR samazināšanos, šī analīze tika veikta, izmantojot gan ārstēšanas, gan pētījuma datus, taču līdzīgi kāsarkanā vilkēdenefrītsuzliesmojumu analīzē, tajā tika iekļauti tikai pacienti, kuri turpināja ārstēšanu 24. nedēļā.

Cistancheieguvuminieres

Statistiskā analīze

Efektivitātes beigu punkti tika analizēti, izmantojot modificētu nodomu ārstēt populāciju, kurā katrā ārstēšanas grupā bija 223 pacienti. Divi pacienti no kopējās randomizētās populācijas (n ¼ 448) tika izslēgti no modificētās nodoma ārstēties populācijas, jo izpētes vietā bija problēmas ar atbilstību.

Kopumā statistikas modeļi tika kontrolēti attiecībā uz rasi (melnāfrikas priekšteči salīdzinājumā ar ne-melnāfrikas senčiem), indukcijas režīmu (CYC pret MMF), sākotnējo uPCR un sākotnējo eGFR. PERR un CRR atvasināšanā ārstēšana (belimumabsvai placebo) pārtraukšana, pētījuma pārtraukšana vai ārstēšanas neveiksme tika uzskatīta par "reakcijas neesamību". Laika atvasināšanā līdznieres- saistīts notikums vai nāve, dati tika cenzēti pēc ārstēšanas pārtraukšanas, pētījuma pārtraukšanas vai ārstēšanas neveiksmes, kas nav saistīta arnieresnotikumu.

PERR un CRR tika analizēti, izmantojot loģistikas regresijas modeļus (sākotnējo proteīnūrijas apakšgrupu analīzes tika veiktas post hoc). Laiks līdz ar nierēm saistītam notikumam vai nāvei tika analizēts, izmantojot Koksa proporcionālo apdraudējumu regresijas modeli (apakšgrupu analīzes tika veiktas post hoc, izņemot analīzi saskaņā ar indukcijas shēmu, kas bija iepriekš noteikta pētījuma protokolā).

Post hoc beigu punkts no laika līdz pirmajamsarkanā vilkēdenefrītsuzliesmojums no 24. nedēļas tika analizēts, izmantojot Koksa proporcionālo apdraudējumu modeli, kas pielāgots indukcijas režīmam, rasei, 24. nedēļai uPCR un 24. nedēļai eGFR.

Ikgadējais eGFR samazināšanās ātrums no 24. nedēļas (post hoc analīze) tika aprēķināts, izmantojot lineāru jauktu modeli, kas sastāv no ārstēšanas grupas (belimumabssalīdzinājumā ar placebo), analīzes apmeklējums (pētījuma nedēļa) un to mijiedarbība, kā arī nejauša pārtveršana un slīpums pacienta līmenī. Kovariācijas struktūra izlases krustojumam un slīpumam bija nestrukturēta un neviendabīga ārstēšanas grupām.

Post hoc beigu punkti par eGFR samazināšanos līdz 30 procentiem un 40 procentiem no sākotnējā līmeņa tika analizēti ar Koksa proporcionālo apdraudējumu modeļiem, kas pielāgoti indukcijas režīmam, rasei, bāzes līnijas uPCR un bāzes eGFR. Ilgstošs eGFR samazinājums par 30 procentiem un 40 procentiem (post hoc analīze) tika analizēts, izmantojot loģistikas regresijas modeļus ar šādiem kovariātiem: ārstēšanas grupa, indukcijas režīms, rase, sākotnējā uPCR un sākotnējā eGFR.

Analīzes, kas nav PERR, CRR un laiks līdz nāvei vai ar nierēm saistīti notikumi, kā norādīts iepriekš, tika veiktas post hoc, un rezultāti ir jāuzskata tikai par aprakstošiem. Turklāt pētījums netika veikts, lai izpētītu apakšgrupas, un tāpēc jebkura apakšgrupu analīze būtu jāuzskata par aprakstošu.

CISTANŠES EKSTRAKTS: NIERU SLIMĪBU ĀRSTĒŠANA

REZULTĀTI

Pētījuma populācija

BLISS bāzes raksturlielumi-sarkanā vilkēdenefrītsIepriekš tika ziņots par modificētu nodomu ārstēt populāciju 9 un tās ir apkopotas 1. tabulā. Vairāk nekā pusei pacientu (258 [57,8 procenti]) bija III vai IV klase.sarkanā vilkēdenefrīts, 116 (26.0 procenti ) bija III V vai IV þ V klasesarkanā vilkēdenefrīts, un 3,22 g/g pacientiem ar tīru V klasisarkanā vilkēde nefrīts. Kopumā 183 (41.0 procentiem) pacientiem uPCR sākotnēji bija 3 g/g. Vidējais eGFR bija 100.{5}}.2 ml/min uz 1,73 m2. III þ V klase vai IV þ V klasesarkanā vilkēdenefrīts, un 72 (16,1 procents) bija V klasesarkanā vilkēdenefrīts. Lielākā daļa pacientu (82,5 procenti, n ¼ 368) uzsāka indukcijas terapiju 4 nedēļu laikā pēc randomizācijas, un vairāk nekā puse (57,6 procenti, n ¼ 257) to sāka 2 nedēļu laikā pēc pirmās dienas. Vairāk pacientu saņēma indukcijas terapiju ar MMF nekā ar CYC (attiecīgi 328 [73,5 procenti] pret 118 [26,5 procenti]). Vidējais sākotnējais uPCR bija 3,38 g/g pacientiem ar III vai IV klasisarkanā vilkēde nefrīts, 3,42 g/g pacientiem ar III–V vai IV–V klasisarkanā vilkēde nefrīts, un 3,22 g/g pacientiem ar tīru V klasisarkanā vilkēdenefrīts. Kopumā 183 (41.{2}} procentiem) pacientiem sākotnējās vērtības UPCR bija 3 g/g. Vidējais eGFR bija 100.{5}}.2 ml/min uz 1,73 m 2. No 446 pacientiem, kuriem bija modificēts nodoms ārstēties, 278 (62,3 procenti) pabeidza pētāmo ārstēšanu līdz plānotajai pēdējai devai. 100. nedēļā (146 [65,5 procenti] un 132 [59,2 procenti] pacienti tika randomizētibelimumabsun attiecīgi placebo) (papildu attēls S1). Ieskaitot pacientus, kuri priekšlaicīgi pārtrauca ārstēšanu, 355 pacienti (79,6 procenti) pabeidza pētījumu (186 [83,4 procenti] un 169 [75,8 procenti]).belimumabsun placebo grupas, attiecīgi; Papildu attēls S1).

Ietekme nobelimumabsieslēgtsnieresatbildes reakcija pēc lupus nefrīta histoloģiskās klases

Ir publicēti PERR un CRR rezultāti 104. nedēļā kopējā pētījuma populācijā un apakšgrupās pēc ST shēmām.9 ​​Tā kā BLISS-sarkanā vilkēdenefrītsiekļauti pacienti ar proliferatīvām un membranozām formāmsarkanā vilkēdenefrīts, ieskaitot tīro V klasisarkanā vilkēdenefrīts, tika veikta apakšgrupu analīze, lai novērtētu, vai atbildes reakcija uz terapiju atšķiras pēc histoloģiskāssarkanā vilkēde nefrītsklasē. Šie dati liecina, ka kopējais PERR un CRR pieaugums pēc pievienošanasbelimumabsgalvenokārt bija saistīts ar pacientiem ar proliferatīvu histoloģisku komponentu (1. attēls). Pacientiem ar tīru V klasi PERR vai CRR ārstēšanā netika novērota atšķirībasarkanā vilkēdenefrīts. Tā kā šī bija neliela apakšgrupa, ir grūti izdarīt galīgus secinājumus par efektivitāti.

Ietekme nobelimumabslaikā, lainieres-saistīts notikums vai nāve unsarkanā vilkēdenefrītssignālraķetes

Kopumā risks saslimt ar anieres- saistīts notikums vai nāve BLISS laikāsarkanā vilkēdenefrītstika ievērojami samazināts parbelimumabsārstēšana.9Nieresar to saistītie notikumi galvenokārt bija proteīnūrijas palielināšanās, samazināšanāsnieresfunkciju, vai abi vainieres-saistīta ārstēšanas neveiksme.9 Analizējot pēc ST režīma unsarkanā vilkēdenefrītsklase, rezultāti bija vērsti pret kopējiem populācijas rezultātiem, kas liecina par pozitīvu ietekmibelimumabskatrā apakšgrupā (2. attēls).

BLISS-sarkanā vilkēdenefrītshad a treatment duration of >2 gadi, sniedzot iespēju novērtēt ietekmibelimumabsuzsarkanā vilkēdenefrītsuzliesmojums. Pētījuma pēdējo 18 mēnešu laikā 28 no 194 (14,4 procenti) un 51 no 196 (26.{8}} procenti) pacientiem bija vismaz 1sarkanā vilkēdenefrītsuzliesmojums, saņemot attiecīgi belimumabu vai placebo.Belimumabssamazināja ansarkanā vilkēdenefrītspalielināt par 55 procentiem, salīdzinot ar placebo (riska attiecība [95 procentu ticamības intervāls] 0.45 [0.28–0.72]; P ¼ 0.0008) ) (3. attēls). Izņemot ārstēšanas neveiksmi sakarā arnieresar slimību saistītā aizliegto medikamentu uzņemšana nosarkanā vilkēdenefrītsuzliesmojuma definīcija (par 24 mazāk pacientiem ir uzliesmojumi),belimumabssamazināja risku asarkanā vilkēdenefrītsuzliesmojums jebkurā laikā, salīdzinot ar placebo, par 59 procentiem (riska attiecība [95 procentu ticamības intervāls] 0.41 [0.23–0.73]; P ¼ {{8} }.0023). Atbilstoši kopējam iedzīvotāju skaitam samazinās risks asarkanā vilkēdenefrītsuzliesmojums arbelimumabsbija redzams abās ST grupās un visāssarkanā vilkēdenefrītsklasēm (4. attēls). Līdzīgas tendences dod priekšrokubelimumabstika novēroti pacientiem, kuri 24. nedēļā sasniedza PERR vai uPCR 0,5 g/g (papildu tabula S1).

Ietekme nobelimumabsieslēgtsnieresfunkcijueGFR slīpums tika novērtēts no 24. līdz 104. nedēļai (2. tabula). Šķita, ka eGFR gada samazināšanās temps bija mazāksbelimumabs-ārstētajā grupā nekā placebo grupā gan ārstēšanas, gan pētījuma analīzēs (2. tabula).

Gan ārstēšanas, gan pētījuma analīzēsbelimumabssamazināja risku, ka eGFR samazināsies par 30 procentiem un 40 procentiem 104 nedēļu laikā, salīdzinot ar placebo (3. tabula). Retāk tika ziņots par ilgstošu eGFR samazināšanos par 30 procentiem un 40 procentiem (ko apstiprina pēdējie 2 novērotie eGFR mērījumi).belimumabssalīdzinot ar placebo (4. tabula). Šie eGFR sliekšņi tiek uzskatīti par nākotnes prognozētājiemnieresnepietiekamība vai neveiksme.15

Sākotnējās proteīnūrijas ietekme uz efektivitātibelimumabs

Tā kā proteīnūrijas līmenis uzliesmojuma laikā var ietekmēt tās ātrumu un pilnīgumunieresatbilde iekšāsarkanā vilkēdenefrīts16–18 analīzes tika veiktas pacientu apakšgrupām ar sākotnējo uPCR < 3="" g/g="" (n="" ¼="" 263)="" un="" upcr="" 3="" g/g="" (n="" ¼="" 183).="" ietekme="">belimumabsPriekšroka PERR un CRR noteica atbildes reakcija pacientiem ar sākotnējo uPCR < 3="" g/g="" (5.="" attēls).="" netika="" novērotas="" atšķirības="">belimumabsun placebo PERR un CRR pacientiem ar augstāku sākotnējo proteīnūriju (3 g/g). Tā laika rezultāti līdznieressaistītu notikumu vai nāves gadījumu analīze sākotnējās proteīnūrijas apakšgrupās atbilda rezultātiem kopējā populācijā, kas liecina par pozitīvu ietekmibelimumabsārstēšana, lai samazinātu riskunieresar to saistīti notikumi vai nāve pacientiem ar zemu un augstu sākotnējo proteīnūrijas līmeni (6. attēls).Nieres- saistītos notikumus galvenokārt izraisīja palielināta proteīnūrija, samazinātanieresfunkciju, vainieresar slimību saistīta ārstēšanas neveiksme (S2 papildu tabula).

Lai labāk izprastu sekasbelimumabsieslēgtsnieresfunkcijupacientiem ar dažādu proteīnūrijas līmeni mēs atkārtoti analizējām eGFR slīpumus un laiku līdz eGFR samazinājumam par 30 procentiem vai 40 procentiem pēc proteīnūrijas sākotnējā līmeņa. Šie dati liecina, ka pacientiem, kuri tika ārstēti arbelimumabsaugsta un zema sākotnējā proteīnūrijas līmeņa gadījumā ar lielāku riska samazināšanos, kas novērota pacientiem ar zemu sākotnējo proteīnūriju (S3 papildu tabula). Šie dati liecina par eGFR slīpumu no 24. līdz 104. nedēļaibelimumabssamazināja ikgadējā eGFR samazināšanās ātrumu abās sākotnējās proteīnūrijas līmeņa grupās ārstēšanas analīzē (papildu tabula S4). Pētījuma laikā veiktajā analīzē netika novērots ieguvums nobelimumabspacientiem ar sākotnējo proteīnūriju (uPCR 3 g/g; S4 papildu tabula).belimumabsstarp pacientiem ar augstu un zemu proteīnūriju sākotnēji (dati nav parādīti). Lai gan var šķist ticams, ka zemāka iedarbība agrīnā ārstēšanas stadijā var negatīvi ietekmēt efektivitāti, iedarbības un atbildes reakcijas analīze nesniedza pierādījumus, ka agrīna palielināšanabelimumabsiedarbība mainītu efektivitātes rezultātus pacientiem ar nefrotiskā diapazona proteīnūriju (dati nav parādīti).

CISTANCHE UN CISTANHE EKSTRAKTS BARO NIERES UN NOVĒRS NIERU TRAUMUS

DISKUSIJA

Galvenais vadības mērķissarkanā vilkēdenefrītsir saglabāšananieresfunkcijuun to var panākt, kontrolējot slimības aktivitāti un novēršotsarkanā vilkēdenefrītssignālraķetes.2,19 BLISS-sarkanā vilkēdenefrītspierādīja, ka pievienojotbelimumabsuz ST būtiski uzlabojāsnieresatbildes reakcijas (PERR un CRR), salīdzinot ar ST vien, bet nepalielināja nevēlamos notikumus.9 Mēs veicām BLISS- post hoc analīzi.sarkanā vilkēdenefrītsun konstatēja, ka risks asarkanā vilkēdenefrītsuzliesmojums laika gaitā samazinājās pacientiem, kuri saņēma ST plusbelimumabspret ST vien. Turklāt tika novērota pozitīva ietekme uz apstiprinātiem ESKD progresēšanas surogātiembelimumabs- ārstēti pacienti. Lai gan eGFR samazinājās pacientiem, kuri tika ārstēti tikai ar belimumabu plus ST un ST, tiem, kuri tika ārstēti arbelimumabsbija tendence zaudēt eGFR lēnāk. Novērotās eGFR samazināšanās atšķirības lielums būtu pietiekams, lai aizkavētu progresēšanu līdz ESKD.14 Turklāt eGFR samazināšanās risks par 30 vai 40 procentiem bija lielāks pacientiem, kuri tika ārstēti tikai ar ST, nekā pacientiem, kuri arī saņēmabelimumabs; turklāt vairāk pacientu, kuri tika ārstēti tikai ar ST, saglabāja šo eGFR samazināšanos par 30–40 procentiem, salīdzinot arbelimumabs-ārstēti pacienti līdz dalības pētījumā beigām. Ilgstošs eGFR samazinājums par 30 procentiem vai 40 procentiem 2 līdz 3 gadu novērošanas laikā cieši korelē ar ESKD attīstību un tiek pieņemts kā aizstājējs klīniskajos pētījumos ar hronisku slimību.nieresslimība.15 Šie dati liecina, ka pievienojotbelimumabsuz ST ne tikai atvieglo slimības aktivitātes kontroli, bet arī novēršsarkanā vilkēde nefrītsuzliesmojumi un var palīdzēt saglabātnieresfunkciju.

Saglabāšananieresfunkcijuautorsbelimumabsārstēšana daļēji ir izskaidrojama ar tās labvēlīgo ietekmi uznierespasliktināšanās un ātrums asarkanā vilkēdenefrītsuzliesmojums.sarkanā vilkēdenefrītsuzliesmojumi vai pastāvīga slimības aktivitāte, pat ja tā ir zema pakāpe, palielina hroniskas saslimšanas riskunieresslimība pacientiem arsarkanā vilkēdenefrītskas var pāriet uz ESKD.1,3,20,21 Kā parādīts šeit,belimumabsnovērstanierespasliktinās un atklātssarkanā vilkēdenefrītssignālraķetes pārisarkanā vilkēdenefrītsfona terapija,sarkanā vilkēdenefrītshistoloģiskās klases un sākotnējie proteīnūrijas līmeņi.

Sākotnējie dati liecina, kabelimumabsvar būt tieša antifibrotiska iedarbība, kas var veicināt saglabāšanosnieresfunkciju. Nelielā pētījumā pacientiem ar sistēmisku sklerozi tika pārbaudīta transkripta ekspresija ādas biopsijās no pacientiem, kuriem bija klīniski uzlabojumibelimumabs.22 Belimumabspazemināti ceļi, kas saistīti ar matricubelimumabsvar vājināt fibrozi.22 Turklāt bleomicīna izraisītas plaušu fibrozes peļu modelī plaušu traumas tika vājinātas, bloķējot vai izsitot BLyS, kas ir mērķabelimumabs.23 Šajā modelī plaušu fibroze bija interleikīna-17atkarīga, un interleikīna-17A ekspresiju pastiprināja eksogēna BLyS.23 Šie dati atbilst BLyS lomai fibrozē, kas rodas - iekaisīgs audu bojājums. BLyS inhibīcija arbelimumabstādējādi varētu tieši bloķēt fibrozes attīstību. Lai gan tas ir spekulatīvs, tas potenciāli var nozīmēt hroniskas slimības profilaksi vai palēnināšanosnieresbojājumiem pacientiem arsarkanā vilkēdenefrītsapstrādāts arbelimumabs.

PERR un CRR 104. nedēļā neuzrādīja atšķirību starp ST atsevišķi un ST plusbelimumabspacientiem, kuriem sākotnēji bija proteīnūrija 3 g/g. Lai gannieresklīrenss nobelimumabsir palielināts pacientiem ar augstu proteīnūriju,24 iedarbības un atbildes reakcijas analīzes BLISS-sarkanā vilkēdenefrītsnesniedza pierādījumus par palielinātu klīrensubelimumabsārstēšanas sākumā bija atbildīga par ārstēšanas ietekmes trūkumu uz PERR un CRR. Turpretim šīs post hoc apakšgrupu analīzes par laiku līdznieresar to saistītie notikumi vai nāve un eGFR samazināšanās galapunkti liecināja par tobelimumabsvar samazināt riskunieresslimības progresēšanu neatkarīgi no sākotnējā proteīnūrijas līmeņa.

Šī neatbilstība starp PERR/CRR un acīmredzamo labvēlīgo ietekmibelimumabsuzsarkanā vilkēdenefrītsuzliesmojumu biežums un eGFR pacientiem ar atšķirīgu proteīnūrijas sākotnējo līmeni liecina par dažām grūtībām, lietojot galapunktus, kas lielā mērā balstās uz absolūto proteīnūrijas slieksni klīniskajos pētījumossarkanā vilkēdenefrīts.25 A proteīnūrijas līmenis<0.5 g/d="" is="" required="" for="" most="" definitions="" of="" crr.="" the="" studies="" that="" established="" perr="" as="" a="" reasonable="" endpoint="" in="">sarkanā vilkēdenefrītsizmēģinājumi parādīja labu ilgtermiņānieresrezultātus, ja pacienti sasniedz proteīnūrijas līmeni no {{0}},7 līdz 0,8 g/d pēc 1 gada ārstēšanas.26–28 Pat šis mierīgākais proteīnūrijas ierobežojums var būt pārāk stingrs. Lai gan proteīnūrijas līmeņa sasniegšanai no #0,7 līdz 0,8 g/d pēc 1 gada bija augsta pozitīva paredzamā vērtība, lai saglabātunieresfunkciju, šim slieksnim bija zema negatīvā paredzamā vērtība. Daudzi pacienti, kuri nesaprata proteīnūrijas samazināšanos līdz šim līmenim pēc 1 gada ārstēšanas, joprojām bija labi ilgstošinieresrezultāti.26,27 Tam var būt vairāki iemesli. Viens potenciāli svarīgs jautājums, kas parasti netiek ņemts vērā klīniskajos pētījumos, ir imūnsistēmas izzušananierestraumas ne vienmēr atspoguļo proteīnūrijas izzušana, un otrādi.29,30 Šīs problēmas risināšanai būtu nepieciešamanieresbiopsijas galapunkts vai apstiprināts neinvazīvs nieru histoloģijas biomarķieris, lai novērtētu, vai histoloģiskā aktivitāte ir izzudusi. Neskatoties uz to, uzturēšananieresfunkcijupārsniedz proteīnūrijas līmeni pēc nozīmes pacientu ziņotajos glomerulāro slimību iznākumos.3

Nelielā pacientu apakšgrupā ar tīru V klasisarkanā vilkēdenefrīts, belimumabsneuzlaboja PERR vai CRR rādītājus salīdzinājumā ar ST, lai gan sākotnējās proteīnūrijas līmenis pacientiem ar tīru V klasisarkanā vilkēdenefrītsneatšķīrās no tiem, kuriem ir proliferatīvasarkanā vilkēdenefrītsar vai bez V klases komponenta. V klases patoģenēzesarkanā vilkēdenefrītsvisticamāk atšķiras no III vai IV klases. Lielākā daļa līdz šim veikto pētījumu ir iekļāvuši jauktu pacientu populāciju ar proliferatīvu vai membrānusarkanā vilkēdenefrīts32, 33, jo ir praktiska vajadzība pēc adekvātas reģistrācijas, bet arī tāpēc, ka nespecifiski imūnsupresanti (MMF, AZA un CYC) ir izmantoti visu slimību ārstēšanai.sarkanā vilkēdenefrītsklases.34,35 Tā kā mērķtiecīgāki terapeitiskie līdzekļi parsarkanā vilkēdenefrītstiek novērtēti, var būt saprātīgi papildināt izmēģinājumu uzņemšanu ar pacientiem, kuri, visticamāk, gūs labumu no jaunajiem līdzekļiem. Tas sniegs plašāku ieskatu slimības patogēnos mehānismossarkanā vilkēdenefrītsfenotipi. Svarīgi, un, neskatoties uz tikko apspriestajiem apsvērumiem, pozitīva ietekmebelimumabsārstēšana, lai samazinātu riskunieres- saistīti notikumi vai nāve un to novēršanasarkanā vilkēdenefrītsuzliesmojumi pacientiem ar tīru V klasisarkanā vilkēdenefrītstika novēroti, kas atbilst rezultātiem citossarkanā vilkēdenefrītsklases.

Jāņem vērā vairāki šo analīžu ierobežojumi. BLISS-sarkanā vilkēdenefrītsnebija paredzēts, lai noteiktu ārstēšanas atšķirības apakšgrupās vai rezultātus, kas novērtē samazināšanosnieresfunkciju. Mazākiem izlases lielumiem bieži trūka pietiekamas jaudas, lai galīgi atrisinātu uzdotos jautājumus. Lielākā daļa analīžu tika veiktas post hoc, un tām bija pētniecisks raksturs.sarkanā vilkēdenefrītsuzliesmojumu un eGFR slīpuma analīzes tika veiktas pacientu apakškopai, kuri palika ieslēgti

ārstēšanu 24. nedēļā, kas varētu būt potenciāls novirzes avots, jo terapijas pārtraukšana pirmajos 6 ārstēšanas mēnešos, iespējams, nebija nejauša.

CISTANCHE VESELAS SAKNES

Secinājums

Noslēgumā šie dati liecina, ka pievienojotbelimumabsuz ST var būt efektīva ilgtermiņa saglabāšanānieresfunkcijupacientiem arsarkanā vilkēde nefrīts. Tas, iespējams, notiek vairākos veidos, novēršotnierespasliktinās unsarkanā vilkēdenefrītsneapšaubāmas nozīmes uzliesmojumi. BLISS-sarkanā vilkēdenefrītsun šī post hoc analīze arī izceļ neatbilstību starp proteīnūriju un noteiktajiem surogātmērķiemniereskļūmes, piemēram, eGFR un eGFR slīpuma samazināšanās par 30–40 procentiem.sarkanā vilkēdenefrītsir hroniskanieresslimība; tāpēc saglabāšananieresfunkcijupretstatā noteikta proteīnūrijas līmeņa sasniegšanai ir galvenais terapijas mērķis. BLISS-sarkanā vilkēdenefrītspierādīja, ka eGFR un eGFR slīpuma galapunkta samazinājums par 30% un 40% var būt iespējams 2-gadusarkanā vilkēdenefrītsizmēģinājumā, un to varētu uzskatīt par paraugu efektivitātes novērtēšanai nākotnēsarkanā vilkēdenefrītsstudijas.

ATSAUCES

Avots ir no Breda H. Rovina Nefroloģijas nodaļas, Ohaio štata universitātes Veksnera medicīnas centra Kolumbusā, Ohaio štatā, ASV utt.