Imūnās un nieru rezidentu šūnu mijiedarbība terciāro limfoīdo struktūru veidošanā lupus nefrīta gadījumā

lai iegūtu plašāku informāciju:ali.ma@wecistanche.com

Simin Jamaly et al

KOPSAVILKUMS

Nieresiesaistīšanās rada ievērojamu saslimstību un mirstību pacientiem ar sistēmisku sarkano vilkēdi (SLE). Lupus nefrīta (LN) patoģenēze ietver dažādus mehānismus, ko ierosina autoimūnās reakcijas elementi, kas maina ķermeņa bioloģiju.nieresrezidentu šūnas. Procesi glomerulos un interstitijā var noritēt neatkarīgi, lai gan šķērsruna starp abiem ir neizbēgama. Podocīti, mezangiālās šūnas, cauruļveida epitēlija šūnas,nieresrezidenti makrofāgi un stromas šūnas ar citokīnu un autoantivielu ievadi, kas atrodas cirkulācijā, maina enzīmu ekspresiju, ražo citokīnus un kemokīnus, kas izraisa to ievainojumus un bojājumusnieres. Vairākas no šīm molekulām var tikt mērķētas neatkarīgi, lai novērstu un mainītu nieru mazspēju. Terciārās limfoidās struktūras ar īstiem dīgļu centriem ir sastopamas pacientu ar lupus nefrītu nierēs, un arvien vairāk tiek atzīts, ka tās ir saistītas ar nabadzīgākiem.nierurezultātus. Stromas šūnas, cauruļveida epitēlija šūnas, augsti endotēlija asinsvadi un limfātisko venulu šūnas ražo ķemokīnus, kas ļauj veidot struktūras, kas sastāv no T-šūnām bagātas zonas ar nobriedušām dendrītiskajām šūnām blakus B-šūnu folikulam ar dīgļu centra īpašībām. ko ieskauj plazmas šūnas. Sekojot pārskatam par imūno šūnu mijiedarbību ar nieru rezidentu šūnām, mēs apspriežam šūnu un molekulāros notikumus, kas izraisa terciāro limfoīdo struktūru veidošanos intersticijā.nierespelēm un pacientiem ar lupus nefrītu. Paralēli tiek prezentētas molekulas un procesi, kurus var mērķēt terapeitiski.

Noklikšķiniet uz Cistanche DHT nieru slimībām

Ievads

Sistēmiskā sarkanā vilkēde (SLE) ir autoimūna slimība ar iespaidīgu klīnisku neviendabīgumu, kas izpaužas ar izpausmēm no vairākiem orgāniem. Ir identificēti daudzi patogēni ceļi, kuru pamatā ir ģenētiski, epiģenētiski, hormonāli, vides un imūnregulācijas faktori, un tie visi saplūst, izraisot audu iekaisumu un orgānu bojājumus [1, 2]. Ir ziņots, ka visi iedzimtās un adaptīvās imūnās atbildes aspekti ir saistīti ar pacientiem ar SLE, un tie veicina slimības izpausmi atsevišķās pacientu apakšgrupās. Daudzu autoantivielu klātbūtne ir raksturīga slimībai, savukārt pret kodolantigēniem, maziem kodola ribonukleoproteīniem, divpavedienu DNS (dsDNS) un nukleosomām ir pret kodolantigēniem vērstu antivielu veidošanās [1,3]. Autoantivielas no šķīstošiem imūnkompleksiem (IC) ar autoantigēniem (piemēram, nukleosomām), kas daudz izdalās pacientu ar SLE asinsritē, var nogulsnēties uz dažādu orgānu bazālajām membrānām, tostarpnieresun izraisīt iekaisumu. Autoantivielas var tieši saistīties arnieresantigēnus un veido in situ IC, kā to raksturo katjonu anti-dsDNS antivielas, kas saistās ar glomerulāro bazālo membrānu [4–6]. Vienlaikus pārmērīga citokīnu, tostarp I tipa interferona (IFN), interleikīna (IL)-17 un IL-23, ražošana vēl vairāk veicina imūno šūnu anomālijas vai iedarbojas tieši uznieresrezidentu šūnas, lai radītu bojājumus [7]. Visbeidzot, bet ne mazāk svarīgi, autoreaktīvās T šūnas iefiltrējasniereskur tie var veidot terciāro limfoīdo struktūru (TLS) un izraisīt orgānu bojājumus.

Autoantivielu vai IC nogulsnēšanās iekšienēnieres, kā arī citokīnu darbība un imūno šūnu infiltrācija veicina nieru iekaisuma attīstību pacientiem ar SLE, kas izpaužas kā lupus nefrīts (LN) ar ievērojamu saslimstību un mirstību [8,9]. Pēc atjaunināšanas par rezidentu un imūno nieru šūnu mijiedarbību mēs detalizēti apspriedīsim TLS veidošanosnieruinterstitijs un tā ietekme uz nieru darbību.

Nieru rezidentu šūnas

2.1. Podocīti

Podocīti ir specializētas šūnas Boumena kapsulas viscerālajā pusē, kas ieskauj glomerulāros kapilārus. Tie ir daļa no glomerulārās filtrācijas iekārtas un ir ļoti svarīgi uzturēšanainierufunkcija [10]. Tie ekspresē unikālus proteīnus, tostarp sinaptopodīnu, nefrīnu [11], podocīnu [12] un Vilmsa audzēja proteīnu [13], kas visi ir būtiski to struktūras un funkcijas uzturēšanai [14]. Ģenētiski vai iegūti defekti galveno podocītu molekulu ekspresijā vienmēr izraisa to atdalīšanu un attīstību.nieruneveiksme [15]. Podocītu ievainojums ir ievērojams cilvēkiem ar LN, un tas izraisa proteīnūrijas un glomerulu bojājumu attīstību [16, 17].

Ir zināms, ka podocīti ražo un ekspresē komplementa ceļa komponentus, kas kopā ar komplementa nogulsnēšanos un aktivāciju no asinsrites veicina podocītu bojājumus. Klīniskajos pētījumos, lai ārstētu cilvēkus ar LN, tika izklaidēta komplementa ceļa inhibīcija [18]. Turklāt podocīti ekspresē visus Toll līdzīgos receptorus (TLR) un Nod līdzīgo receptoru proteīnu -3 (NLRP3) un kaspāzi 1 [19]. Homocisteīns aktivizē NLRP3 iekaisumus peļu, kurām ir nosliece uz vilkēdi, un pacientu ar LN [20] podocītos, un tā nomākums samazina proteīnūriju, histoloģiskunierubojājumi un podocītu pēdas procesa izzušana [16], kas liecina, ka NLRP3 var mērķēt terapeitiski.

Podocīti no pelēm, kurām ir nosliece uz vilkēdi un cilvēkiem ar LN, izsaka paaugstinātu galveno histo-saderības molekulu līmeni kopā ar kostimulējošām molekulām CD80 un CD86, kas tiek uzskatītas par šūnu bojājumu marķieriem, bet vienlaikus tie var aktivizēt garāmgājēju limfocītus un veicināt to uzkrāšanos uznieruparenhīma. Un otrādi, Boumena kapsulas pārkāpumi cilvēka pusmēness glomerulonefrīta gadījumā var ļaut CD8 plus T šūnām sasniegt glomerulārā pušķi un podocītus un izraisīt to iznīcināšanu [21].

Podocīti ekspresē jaundzimušo Fc receptoru (FcRn), kas nodrošina IgG pārnešanu no kapilāra uz urīna telpu. IgG no pacientiem ar LN iekļūst podocītos, izmantojot FcRn un izraisa kalcija/kalmodulīna atkarīgās proteīnkināzes IV (CaMK4) regulēšanu, kas fosforilē 14–3-3, sinaptopodīna sastatņu proteīnu, kas, atbrīvojoties, tiek noārdīts. Sinaptopodīns ir svarīgs podocītu struktūras uzturēšanā [22]. Paralēli CaMK4 aktivizē NFkB, kas nomāc nefrīna ekspresiju, kas ir svarīgs sadalītās diafragmas proteīns, veicinot transkripcijas represora GLIEMES darbību [23]. IgG no pacientiem ar aktīvu LN izraisa CaMK4 regulēšanu, jo tas ir nepietiekami galaktozilēts [23]. Globālā Camk4 dzēšana pelēm, kurām ir nosliece uz MRLlpr lupus, efektīvi nomāc LN [24]. Vēl svarīgāk ir tas, ka uz podocītiem mērķēta CaMK4 inhibitora piegāde nomāc visus LN elementus un novērš IC nogulsnēšanos [22], kas liecina, ka podocītu struktūras un funkcijas uzturēšana, nomācot CaMK4 IC aktivitāti, netiek nogulsnēta. Šī informācijas līnija liecina par vietējo faktoru nozīmi orgānu bojājumu attīstībā un šūnu/orgānu specifisko zāļu piegādes vērtību, lai ierobežotu orgānu bojājumus autoimunitātē.

Cistanche ir labsnieres

2.2. Mezangiālās šūnas

Mezangiālās šūnas un mezangiālā matrica veidonieruasinsķermenīša asinsvadu polu un ir svarīgi, lai no bazālās membrānas noņemtu agregētus proteīnus un mazus IC [19]. Tie ir iesaistīti LN patoģenēzē, jo LN vienmēr atrodas mezangiālo šūnu proliferācija un mezangiālā matrica.nieres[25]. Mezangiālās šūnas ekspresē Toll līdzīgus receptorus (TLR) [25,26], un, stimulējot ar TLR3 ligandu (dsRNS), tās ražo I tipa IFN [25] – citokīnu, kas tiek uzskatīts par svarīgu SLE patoģenēzē [25]. ,27].

Antivielas pret dsDNS saistās ar mezangiālajām šūnām un aktivizē iekaisuma un fibrozes ceļus, īpaši tos, kas ietver mitogēnu aktivētās proteīnkināzes (MAPK) un proteīna kināzes C (PKC) signalizācijas ceļus, izraisot proinflammatorisku citokīnu veidošanos [27, 28]. Mezangiālās šūnas izdala interleikīnu (IL)-6, kas pats par sevi var veicināt glomerulonefrīta attīstību [29]. CaMK4 ir nepieciešams mezangiālo šūnu proliferācijai un citokīnu ražošanai. Konkrēti, mezangiālās šūnas no lupus tendētām MRLlpr pelēm, kurām ģenētiski trūkst CaMK4, nevairojas, reaģējot uz trombocītu izcelsmes augšanas faktoriem, un nerada IL-6 [30].

2.3. Nieru kanāliņu epitēlija šūnas

Nierucauruļveida epitēlija šūnas ir iesaistītas LN patofizioloģijā. Tie izdala patogēnos citokīnus, tostarp I tipa IFN [31] un B šūnu aktivējošo faktoru (BAFF) [32], kuriem abiem ir nozīmīga loma SLE attīstībā (1. att.). TurklātnieruLN pacientu cauruļveida epitēlija šūnas ekspresē kostimulējošo molekulu B7-H4, kas liecina, ka tās var aktivizēt T šūnas. Anti-dsDNS antivielu pievienošana nieru kanāliņu epitēlija šūnām kultūrā izraisa secīgu audzēja nekrozes faktora (TNF), IL-1 un IL-6 [33] regulējumu, kas liecina, ka šūnas veicina. iekaisuma procesiem tubulointerstitijā LN [34].Nierescauruļveida epitēlija šūnas ekspresē apoptotiskas endonukleāzes [35], kas acīmredzot, aktivizējot ar vēl nezināmiem mehānismiem, var izraisīt šūnu nāvi [36]. Pavisam nesen tika pierādīts, ka cauruļveida epitēlija šūnas var ražot CXCL12, reaģējot uz IL-23, lai veicinātu intersticiālu un tā ģenētisko dzēšanu tikai šajās šūnās, ierobežots glomerulonefrīts pelēm, kurām ir nosliece uz vilkēdi [7].

BAFF ir vispāratzīts B šūnu augšanas un diferenciācijas faktors, kas palīdz autoreaktīvām B šūnām izdzīvot un izvairīties no perifērās tolerances [37, 38]. BAFF blokāde ar antivielu (Benlysta) ir apstiprināta SLE [39] un LN [40] ārstēšanai. BAFF ekspresē arī tubulārās epitēlija šūnas cilvēkiem ar proliferatīvu LN, un ekspresijas līmeņi korelē ar histopatoloģijas noteikto aktivitātes indeksu [32]. BAFF var veicināt turpmāku B šūnu diferenciāciju, kas atrodas intersticiālajā telpānieresno pacientiem ar LN [41]. Turklāt tiek apgalvots, ka BAFF veicina TLS veidošanosnierespalielinot T šūnu skaitu, kas atrodas glomerulos, un palielinot iekaisumu pelēm [42], kas var izskaidrot Benlysta terapeitisko iedarbību pacientiem ar LN [40]. Benlysta ir vērsta uz B šūnu nobriešanu un signalizāciju, kavējot B šūnu izdzīvošanu un samazinot diferenciāciju līdz Ig ražojošām plazmas šūnām pacientiem ar LN [43].

2.4. Mezenhimālā cilmes šūna

Mezenhimālās cilmes šūnas (MSC) ir daudzpotentas imūnmodulējošas cilmes šūnas, kas atrodas visos audos [44]. Šķiet, ka tiem ir nozīme dendrītu un T-šūnu nomākšanā [45]. Iepriekšējie pētījumi ir parādījuši, ka, ja proinflammatorisko citokīnu koncentrācija ir zema, MSC var būt imūnstimulējošais potenciāls [45, 46]. MSC ir nosakāmi iegurņa sieniņā un TLS - iegurņa sieniņānierespelēm, kurām ir nosliece uz vilkēdi [47]. MSC stimulēšana ar iekaisuma citokīniem izraisa TNF-, IL-1, CCL19 un ICAM ekspresiju [47]. Lai gan tas ir neskaidrs, šķiet, ka MSC ir līdzīga limfoīdo audu organizētāju (LTo) šūnu lomai un ka audiem specifiskās MSC darbojas kā limfoīdo audu induktora (LTi) šūnas. Viņi var pārprogrammēt un sākt agrīnu iekaisuma kaskādi, mijiedarbojoties ar T šūnām [47]. MSC diferenciācija un imūno šūnu uzkrāšanās izraisa limfātisko asinsvadu paplašināšanos un līdz ar to TLS veidošanos [48].

Cistanche ir labsnieres

2.5. Makrofāgi

Rezidentu makrofāginieresparasti tiek novēroti intersticiumā, kas ieskauj glomerulus [49]. Perifērie monocīti pēc iekļūšanas uznieresaudi un diferenciācija uz makrofāgiem darbojas kā galvenie iekaisuma, ievainojumu un fibrozes dalībnieki akūtu un hronisku nieru slimību gadījumā [50]. CD16 plus vai CD14 plus makrofāgi tiek pieņemti darbā ievainotajiemnierescitokīnu un kemokīnu klātbūtnē [50]. Ir reģistrēti vairāki makrofāgu apakštipi (M1, M2a-c) [51], kas atrodas LN audos ar nezināmu izcelsmi un funkciju [49, 50, 52]. Kopumā šķiet, ka, ja rezidenti makrofāgi ir pakļauti endosomu TLR ligandiem un ar bojājumiem saistītām molekulārā modeļa molekulām (DAMP) [53], tie pāriet no izšķirtspējas fāzes uz iekaisuma fāzi. Iekaisuma fāzes laikā makrofāgi maina savu fenotipu uz M1 un ekspresē Ly6C/Gr1 un slepenos pro-iekaisuma citokīnus [54,55]. Turpretim remonta vai izšķirtspējas fāzē tie polarizējas M2 fenotipā [56,57]. Tāpēc šķiet, ka makrofāgiem ir divējāda funkcionalitāte un tiem ir augsta plastika nieru slimības laikā.

3. Terciārās limfoidās struktūras

Terminu “terciārais limfoīds” ieviesa Picker un Butcher [58], lai izskaidrotu ekstralimfoīdas vietas audos, kas nav limfoīdi. TLS ir minēts daudzos veidos, tostarp terciāros limfoīdos orgānos, terciāros limfoīdos audos un ārpusdzemdes limfoīdās struktūrās. Limfocītu uzkrāšanās perifēros audos, kas nav limfoīdi, un pakāpe, kādā tie kļūst organizēti, atšķiras atkarībā no antigēnu iekaisuma stimulu veida un ilguma [59]. Rezultātā limfoīdie agregāti svārstās no brīvām kolekcijām, kas satur dažas T vai B šūnas, līdz organizētiem audiem, kuriem ir TLS pazīmes [60–63].

TLS sastāv no T-šūnām bagātas zonas ar nobriedušiem DC blakus B šūnu folikulam ar dīgļu centra īpašībām, ko ieskauj plazmas šūnas. Minimālie atribūti, kas nepieciešami funkcionālas TLS veidošanai, nav zināmi, bet TLS ir definēts kā limfoīds agregāts ar organizētām stromas sastāvdaļām, kas sastāv no folikulārajām dendritiskajām šūnām (FDC) un fibroblastiskām retikulārām šūnām (FRC), un raksturīgi ar augstām endotēlija venulām (HEV). un limfātiskie asinsvadi (LV) [64,65]. Definīcija, kuras pamatā ir šie kritēriji, izslēgs B vai T šūnu agregātus, reaģējot uz iekaisumu, kam nav diferencētu stromas nodalījumu (1. lodziņš).

TLS attīstās dažādāsnierespatoloģijas, tostarp IgA nefropātija [66], agrīnas stadijas IgG4-saistīts tubulointersticiāls nefrīts [67], akūtsnierestraumas [68,69], vēzis [70], pielonefrīts [71], transplantācija un LN [41,72,73]. Pelēm, kurām ir nosliece uz vilkēdi, TLS tiek konstatēts tuvu iegurņa sienai, blakus lielām artērijām un vēnām [74]. Autoimūno slimību, piemēram, reimatoīdā artrīta, Sjogrena sindroma, multiplās sklerozes, cukura diabēta, Hašimoto tireoidīta, primārā sklerozējošā holangīta un primārās biliārās cirozes un myasthenia gravis gadījumā TLS var nodrošināt in situ autoreaktīvo T un B šūnu paaudzes un autoantivielu veidošanos. iemūžināt patogēno procesu [63,70,75,76].

3.1. Nieru imūno šūnu šķērsruna ar terciārajām limfoīdām struktūrām

T šūnas uztur imūno homeostāzi fizioloģiskos apstākļos un veicina toleranci pret pašantigēniem. AutoimūnānieresT-šūnu tolerances pret autoantigēniem traucējumi var izraisīt autoantivielu veidošanos, iekaisumu, imūno šūnu infiltrāciju un dažāda veida nefrītu attīstību [77,78].

T šūnas var infiltrētiesnieresvai nu tāpēc, ka tie ir aktivizēti perifērijā un izsaka adhēzijas molekulas, vai arī tie var būt naivi un aktivizēti pēc iekļūšanasnieresparenhīmā, ko veido podocīti vai cauruļveida epitēlija šūnas, kā minēts iepriekš. Aktivētās šūnas ekspresē adhēzijas molekulas, piemēram, CD44, kuras, ja tās ir saistītas ar fosforilētu ESRIN/redesign/moesīnu [79], saistās ar tās ligandu hialuronskābi, kuras sintēze tiek pastiprināta ar vilkēdi pakļauto peļu nierēs [80]. Tā kā esrīnu/pārprojektēšanu/moezīnu fosforilē Rho-kināze, tā aktivitātes kavēšana ierobežo T šūnu iekļūšanunieres[81]. Līdzīgi, hialuronskābes sintēzes kavēšana samazina T šūnu iekļūšanu peļu, kurām ir nosliece uz vilkēdi, nierēs [80] Interesanti, ka CD3 plus CD44 plus šūnu skaits perifērajās asinīs cilvēkiem ar SLE korelē ar nieru slimības aktivitāti [82]. .

Lielākā daļa TLS šūnu ir CD3 plus T šūnas [74], un tās ietver citotoksiskas granulas ekspresējošas CD8 plus T šūnas un CD4 plus T šūnas, kurām ir TH1 šūnu fenotips un CD4 plus Treg šūnas [83–86 ]. Tiek pieņemts, ka nobriedušas dendritiskās šūnas (DC) prezentē antigēnu CD4 plus T šūnām TLS T-šūnu zonā [87], bet DC-LAMP plus DC ir konstatēti arī germinālajos centros, kas liecina, ka tām ir nozīme antigēna prezentācija B šūnām [88]. B šūnas organizējas germinālos centros ar plazmas šūnām. B šūnu apgabali satur CD21 plus FDC, savukārt T šūnu apgabali satur MIDC-8 plus DC [74].

Dubultnegatīvās (DN) T šūnas nosaka T-šūnu receptoru (TCR) plus klātbūtne un CD4 un CD8 molekulu trūkums. Tie tiek paplašināti SLE slimnieku perifērajās asinīs, palīdz B šūnām ražot autoantivielas [89] un producē IL-17 [90]. Šķiet, ka tie rodas no CD8 plus T šūnām [91,92], reaģējot uz stimulāciju ar autoantigēnu un IL-23 [93] klātbūtni. Mehāniski CD8 lokuss tiek izslēgts, izmantojot epiģenētiskas modifikācijas, ko uzliek represora cAMP atbildes elementa modulators (CREM) [94]. Vēl interesantāk ir tas, ka DN T šūnas atrodasnierespacientu ar LN un tie rada IL-17 [90], norādot uz to tiešu ieguldījumunieresiekaisums.

T šūnu TH17 apakškopu nosaka ciltsraksta ekspresija, kas nosaka transkripcijas faktoru ROR t. Tie veicina autoimūno reakciju cilvēkiem un pelēm, veidojot granulocītu-makrofāgu koloniju stimulējošu faktoru (GM-CSF), IFN un IL-17, −21 un −22 [95,96]. TH17 šūnas ekspresē C–C motīvu 6. tipa ķīmokīna receptoru (CCR6) un tiek pieņemtas darbānieresar C–C motīvu chemokine 20 (CCL20), ko ražo mezangiālās šūnas pēc stimulācijas ar IL-17 (to ražo arī neitrofīli vai δT šūnas) [97] un TEC, kas pakļauts IL-23 [ 7]. TH17 šūnas, kas atrodasnieresizdala IL-17 un veicina iekaisumu, ģenerējot TLS [98], veicinot B šūnu aktivāciju un tolerances zudumu [99 100].

Folikulārās T-helpera (TFH) šūnas ir CD4 plus T šūnas, kas ekspresē transkripcijas faktoru BCL6 un CXC motīvu 5. tipa ķemokīna receptoru (CXCR5). Šīs šūnas migrē uz germinālajiem centriem, reaģējot uz CXC motīvu chemokine 13 (CXCL13). Tie arī ekspresē trīs virsmas receptorus, tostarp inducējamo T-šūnu kostimulatoru, CD40L, PD-1, un ražo IL-21, lai veicinātu B šūnu aktivāciju un B šūnu diferenciāciju atmiņas B šūnās un plazmasblastos [ 101–103].

Cirkulējošos TFH šūnu līmenis ir paaugstināts cilvēkiem ar autoimūnām slimībām, tostarp SLE, un pētījumi ar pelēm, kurām ir nosliece uz vilkēdi, apstiprināja to patogēno lomu [102]. SLE pacientiem šo šūnu apakškopas – ekstrafolikulāro TH šūnu – biežums korelē ar anti-dsDNS antivielu līmeni un plazmasblastu B šūnu daudzumu. Papildu folikulāras TH šūnas definē CCR6 plus apakškopu, kas ekspresē CXCR5, bet ne BCL6, un var izdalīt IL-17 un atvieglot imūnglobulīna ražošanu B šūnās [103, 104].

Treg šūnas ir TCR plus Foxp3 plus CD4 plus T šūnas, kas attīstās aizkrūts dziedzerī vai perifērijā. Viņiem ir nomācoša aktivitāte un tie kontrolē lielāko daļu imūnreakciju, izmantojot dažādus mehānismus [105]. Viena no viņu pazīstamākajām lomām filmānieresir pretiekaisuma citokīna IL-10 sekrēcija [106]. Ir noskaidroti daži molekulārie notikumi, kas izraisa Treg šūnu disfunkciju. Iesaistītās molekulas ir proteīna fosfatāze 2A (PP2A), rapamicīna kompleksa 1 (mTORC1) zīdītāju mērķis, fosfatidilinozitols 3,4, 5-trifosfāta 3- fosfatāze, dubultspecifiskā proteīna fosfatāze (PTEN) un kalcija. /kalmodulīna atkarīgā proteīnkināze IV (CaMK4). To mērķēšana var glābt vai nomākt Treg šūnu funkciju un modulētnieresiekaisums [107].

T-šūnu klonotipu analīze no dažādiem LN peļu audiem, kā arī no perifērajām asinīm vainierespacientu ar SLE, atklāja ierobežotas TCR repertuāra apakškopas paplašināšanos, kas liecina par reakciju uz noteiktu skaitu autoantigēnu [93]. Šis repertuārs saglabājas stabils vairākus mēnešus vai gadus [108,109]. SLE pacientiem kloni perifērajās asinīs atšķiras no kloni nierēs [110], kas liecina, ka naivās T šūnas perifērijā un nierēs tiek aktivizētas neatkarīgi.nieres.

Vietējai antivielu ražošanai ir izšķiroša nozīme TLS veidošanā. Interesanti, kanieresAr imūnsistēmu saistītais TLS gēna profils pelēm, kurām ir nosliece uz vilkēdi, ir līdzīgs limfmezglu profilam LN aktīvās stadijās [74]. TLS nodrošina T- un B-šūnu izdzīvošanas faktorus IL-7 un BAFF, kas piesaista limfocītus un veicina T un B šūnu mijiedarbību slēgtā vidē [111]. Vietējā B-šūnu aktivācija ir pierādīta TLS, ekspresējot aktivācijas izraisītu citidīna deamināzi (AICDA), enzīmu, kas ir atbildīgs par klases maiņas rekombināciju un somatisko hipermutāciju [112] un aktīvo proliferāciju. Novērota arī lokāla autoreaktīvo plazmas šūnu diferenciācija [113].

Pristāna izraisītas peles SLE modelī B šūnas proliferējas un mainās klases TLS ietvaros, un Sm/RNS antivielas ražojošās plazmas šūnas un plazmasblasti ražo lokāli autoantivielas [114, 115]. Turklāt,nieresno LN pacientiem satur germināla centram līdzīgas struktūras, kas satur FDC. Šiem centriem var būt nozīme aktīvās vietējās audu specifiskās imūnās atbildes reakcijās [41]. Notikumu identificēšanai, kas ierosina TLS veidošanos, vajadzētu uzlabot mūsu izpratni parnieresbojājumi pacientiem ar LN. BAFF un seruma autoantivielu līmenis korelē ar TLS veidošanosnieres[42]. BAFF līmeņa samazināšana samazināja T-šūnu skaitu glomerulos un novērsa LN un TLS veidošanos vai saglabāšanos [42].

Turklāt FDC klātbūtne vai IgG-IC saistīšanās ar Fc RIIB var nodrošināt neskarta antigēna [41,116,117] avotu B šūnu paplašināšanai un aktivizēšanai, kā arī limfotoksīna 1 2 ražošanai, kas var vēl vairāk. veicināt TLS attīstību [118,119]. Alternatīvi, CD11b plus mieloīdās šūnas izdala augstu BAFF līmeni un uzlabo B šūnu ķīmijtaktisko spēju, modulējot ķemokīnu izraisītu signālu pārraidi [120], tādējādi izraisot šūnu agregāciju un TLS sadalīšanu. Tā kā paaugstināts BAFF līmenis pastiprina lokālo T-šūnu aktivāciju [121], tie var veicināt TFH aktivitāti un paildzināt in situ dīgļu centra reakcijas.nieresTLS. Turklāt pacientiem ar LN tikai šūnu savstarpējā mijiedarbība starp TFH šūnām un B šūnām izraisa augstu Bcl-6 un IL-21 līmeni intersticijā [122]. Tas var atspoguļot BAFF ietekmi, kas veicina ICOSL ekspresiju uz aktivētām B šūnām [123] un inducē TFH šūnu veidošanos [124, 125]. TādējādinieruTLS var veidoties LN sakarā ar hematopoētisko šūnu infiltrācijunieres, taču ir nepieciešams augsts BAFF līmenis, lai izveidotu vai uzturētu pareizi sadalītu TLS. Tas liek domāt, ka augsts vai ilgstoša BAFF ražošana var būt galvenais notikums sadalīta TLS veidošanā.

Cistanche ir labsnieres

3.2. Molekulārās norādes terciāro limfoīdo struktūru veidošanai

CXCL13, ko ražo fibroblastiskās stromas šūnas, ir būtisks ķīmokīns B un limfoīdo audu induktora (LTi) šūnām. Pelēm, kurām trūkst CXCL13, limfmezgli neveido, izņemot sejas, kakla un apzarņa limfmezglus [126]. TLS veidošanās indukciju [127] pelēm var panākt, pārmērīgi ekspresējot CXCL13, ko virza žurku insulīna promotors (RIP), kas ir aktīvs aizkuņģa dziedzerī unnieres. Tas noved pie TLS veidošanās, ko raksturo segregētas B- un T-šūnu zonas, parasto DC klātbūtne un blīvs stromas šūnu tīkls un augsto endotēlija venulu (HEV) tipa asinsvadi [128]. CXCL12 (vai stromas šūnu atvasināto faktoru 1 (SDF1)) ekspresē kaulu smadzeņu stromas šūnas, un tam ir izšķiroša nozīme kaulu smadzeņu hematopoēzē un B šūnu attīstībā [129]. CXCL12 ekspresē HEV sekundārajos limfoīdos orgānos (SLO), un tas darbojas kā būtisks B-šūnu vervēšanas ķīmokīns, savukārt T šūnas lielākoties nereaģē [130] (1.

Cauruļveida epitēlija šūnas no pelēm, kurām ir nosliece uz vilkēdi, var ekspresēt IL-23 receptorus un ražot ķemokīnu CCL20, kas var piesaistīt limfocītus.nieresinterstitium (1. att.) [7]. Turklāt IL-23, kas iedarbojas uz kanāliņu epitēlija šūnām, var nomākt argināzes 1 veidošanos, kas katabolizē arginīnu un tādējādi palielina arginīna koncentrāciju, kas nepieciešama limfocītu vietējai augšanai [7]. Izmantojot pirmo mehānismu, cauruļveida epitēlija šūnas spēj ražot proinflammatoriskus kemokīnus, lai piesaistītu limfocītus, kurus var aktivizēt lokāli. Izmantojot otro mehānismu, cauruļveida epitēlija šūnām var būt imūnsupresīvas spējas, kuras var novērst IL-23 un, iespējams, citu stimulantu klātbūtnē.

CCL19 un CCL21 ekspresē HEV un dažas stromas šūnas. Tie ir CCR7 ligandi, kas atrodas uz T šūnām, DC un LTi šūnām. Plt pelēm, kurām trūkst CCL19 gēna un CCL21, ko ekspresē limfoīdie audi limfātiskajos traukos, atklāja CCR7 un CCL19 / CCL21 kritisko lomu T-šūnu izvietošanā. RIP pārmērīgas ekspresijas modelī CCL21 izrādījās efektīvāks par CCL19 TLS veidošanās ierosināšanā [131,132]. Tomēr pat ar CCL21 pārmērīgu ekspresiju nav skaidras B-šūnu folikulu veidošanās [131]. CCL28 ir nozīme B un T šūnu piesaistē un izvietošanā, un tas veicina adaptīvas imūnās atbildes [133–135]. Signāli no mijiedarbības starp CCL28 un CCR3/CCR10 virza šos procesus un piesaista dažādas imūnās šūnas no vietējās apkārtnes [135, 136]. Nesen tika novērota Treg šūnu piesaiste CCL28, parādot, ka tai ir nozīme imūnsistēmas modulācijā, tolerances uzturēšanā pret pašantigēniem un autoimūnu slimību attīstības novēršanā [137, 138] (1.

Tika ierosināts, ka TNF superģimenes (TNFSF) locekļi, proti, TNF , limfotoksīns (LT) un to signalizācijas receptori TNFRI/II un LT R, veicina TLS veidošanos. Arī TNF vai LT ārpusdzemdes ekspresija, bet ne LT, RIP kontrolē izraisīja TLS veidošanos [139,140]. Visbūtiskākais efekts tika novērots, kad LT un LT tika ekspresētas vienlaikus, izraisot invazīvu leikocītu uzkrāšanos aizkuņģa dziedzera saliņās un ievērojami lielāku TLS nekā tiem, kas veidojas LT transgēnām pelēm [139]. TNFR-I ir limfoīdo audu organoģenēzes un dīgļu centra veidošanās pamatregulators, nevis TNFR-II [141], un tas ir starpnieks LT izraisītā aizkuņģa dziedzera TLS [142]. TNFR-I un LT R aktivizēšana ir saistīta arī ar aortas TLS, kurā LT R signālu aberācija izraisa CCL21 un CXCL13 ekspresijas nomākšanu, kā rezultātā samazinās HEV veidošanās un tiek traucēta TLS attīstība [143, 144] (att. 2).

Lai gan šķiet, ka LT ietekme atsevišķi vai kopā ar LT ir skaidra, TNF loma tiek apstrīdēta. Dažās iekaisuma slimībās, tostarp tajās, kas saistītas ar TLS, TNF piemīt pretiekaisuma iedarbība [144]; Insulīts NOD pelēm un vilkēde Jaunzēlandes pelēm uzlabojas pēc TNF injekcijas [144, 145].

Transgēna pārmērīga IL-6 un IL-6R ekspresija izraisa B šūnu un nobriedušu plazmas B šūnu perivaskulāru uzkrāšanos [146]. IL-1, ko ražo MSC, tiek pārmērīgi ekspresēts pelēm, kurām ir nosliece uz vilkēdi, un tas var veicināt TLS veidošanos [47]. T šūnu stimulēšana ar IL-4 vai IL-7 inducētu LT ekspresiju; IL-7 bija visspēcīgākais pret CD4 plus T šūnām [131]. IL-17 gēnu saime ir ļoti svarīga aizsardzībai pret patogēniem, un tā ir saistīta ar dažādiem hroniska iekaisuma scenārijiem. Tāpat kā TNFRSF locekļi, IL-17 receptoru signālus caur NF-κB un IL-17 T šūnām inducē IL-6, TGF un IL-23, bet inhibē IL-27. Tāpēc IL-17 ir būtisks starpnieks lipopolisaharīdu inducētai aptuveni [147]. IL-7R ekspresē LTi šūnas, un kopā ar CXCR5) IL-7 veicina to veidošanos SLO [126].

BAFF var veicināt audu bojājumus, ietekmējot T-šūnu vadītu citokīnu, piemēram, IL-17, IL-4 un IFN, kvalitāti un daudzumu. Paaugstināts BAFF līmenisnieresvar izraisīt glomerulāru bojājumu, iekļūstot T šūnās glomerulos vai izraisot TH17 šūnu veidošanos. Nav skaidrs, vai T šūnu stāvoklis ir paralēls vai līdzatkarīgs process, kas veicina glomerulonefrītu un tubulointersticiālu nefrītu. Ir pierādīts, ka T-šūnu kostimulācijas bloķēšana [148] vai IFN un IL-4 [149,150] neitralizēšana uzlabo vai aizkavēnierupatoloģija. Līdzīgi ir konstatēta T-šūnu infiltrācija un agregācijanieresSLE pacientu biopsijas [151]. Imūnšūnu infiltrācija tubulointersticiālajos apgabalos SLE gadījumā ir saistīta ar LN [41], kas liecina, ka T šūnu pozīcija nierēs ir būtiska slimības gadījumā.

3.3. Kuģi terciārajās limfoīdās struktūrās

TLS struktūras, asinsvadu, šūnu sastāva un chemokīna profila ziņā ir līdzīgs limfmezgliem. Imūnās šūnas ietver T un B šūnu zonas un antigēnu prezentējošās šūnas, tostarp FDC un nobriedušas DC. TLS asinsvadi galvenokārt sadalās limfātiskajos un asinsvados (3. att.).

Nierulimfātiskie asinsvadi (LV) tiek uzskatīti par interstitiuma daļu, jo tiem nav bazālās membrānas, tiem ir akli gali un tiem nav pericītu [152]. Limfātiskie kapilāri izsaka PROX-1, LYVE-1, CCL21, podoplanīnu, VEGFR-2 un VEGFR-3 [153]. TLS limfātiskie asinsvadi izsaka limfas marķierus, piemēram, LYVE-1, PROX-1, podoplanīnu (gan pelēm, gan cilvēkiem) un D2–40 (cilvēkiem) [154], kā ziņots dažādos pētījumos. hroniskasnieresatgrūšana [155, 156], sirds alotransplantāti [157], transgēnu peļu modeļi [158] un ar vecumu saistītas primārās Sjogrenam līdzīgas slimības peles modelis [159]. Tomēr joprojām ir daudz kas jāizskaidro.

Nav zināms, vai TLS asinsvadi veic tādas pašas funkcijas kā limfmezglos. Šķiet, ka tie veicina šķidruma aizplūšanu, taču tas nav pilnībā izpētīts. Nav arī zināms, vai LV nes antigēnu un šūnas TLS un šūnas prom no TLS, piemēram, aferentos un eferentos asinsvadus limfmezglos. Tas, ka TLS LV bieži satur šūnas [159 160], liecina, ka tām ir transportētāju loma, izmantojot CCL21 ekspresiju, kas mijiedarbojas ar CCR7- ekspresējošām šūnām. Tomēr LV dažos TLS uzkrāj šūnas, kas liecina, ka tie neveicina šūnu aizplūšanu un tiem ir traucēta eferentā funkcija.

Limfmezglu rezidentu šūnas ekspresē sfingozīna-1 fosfātu (S1P), un tā mijiedarbība ar S1P1 receptoru limfocītos ir svarīga to izvadīšanai no limfmezgliem. FTY720 (fingolimods) ir S1P1 agonists, kas izraisa tā internalizāciju un limfocītu uzkrāšanos limfmezglos [161], tādējādi darbojoties kā imūnsupresants. Ja NOD peles ar aizkuņģa dziedzera TLS tiek ārstētas ar FTY720, tām neattīstās saliņu iznīcināšana un diabēts [162]. FTY720 kavē slimības progresēšanu tikai tad, kad pelēm ir TLS [163]. Viņu aizkuņģa dziedzera TLS bija saistīts ar augstiem insulīna rādītājiem pēc ārstēšanas ar FTY720, norādot, ka šūnas tajās ir iesprostotas. Saliņu iznīcināšana un diabēts radās dažu dienu laikā pēc FTY720 terapijas pārtraukšanas [162 164]. Tādējādi šķiet, ka S1P gradients ietekmē limfocītu tirdzniecību TLS LV. Fingolimods var likt TLS izšķīst pacientiem un pelēm ar vilkēdi.

LV transportē šķīstošos vai ar šūnām saistītus antigēnus limfmezglos. Plasmalemma pūslīšu asociēto proteīnu (PLVAP) ekspresē asinsvadu limfātiskās endotēlija šūnas limfātiskajā sinusā limfmezglos. PLVAP pozitīvās limfātiskās endotēlija šūnas veicina limfocītu un lielas molekulmasas antigēnu sijāšanu, kas nonāk limfmezglos [165]. Tā kā TLS satur kanālu sistēmu [166], ir pamatoti apšaubīt, vai LV TLS un limfmezglos darbojas līdzīgi. Antigēna transportēšana var būt mazāk kritiska nekā SLO, jo antigēns ir faktiska TLS sastāvdaļa. Tomēr, tā kā antigēnu prezentējošās šūnas parasti atrodas TLS, tas ir apstrīdams.

Kā minēts iepriekš, LV limfmezglos uzrāda pašantigēnus [167–169] vai nu tieši, ekspresējot galvenās histokompatibilitātes kompleksa (MHC) molekulas vai antigēnu uz “klasiskām” antigēnu prezentējošām šūnām. Pašantigēna prezentācija ar LV [167] var veicināt tolerances vai T-šūnu aktivācijas indukciju limfmezglos vai TLS. Nav veikti pētījumi, kas pētītu TLS LV spēju uzrādīt antigēnu un izraisīt kādu no šiem rezultātiem.

HEV ir specializēti perifēro mezglu adrešu (PNAd) pozitīvi asinsvadi ar atšķirīgu struktūru. Šķiet, ka HEV ir nozīme ar asinīm pārnēsāto limfocītu transportēšanā TLS. Šī parādība ir sava veida specializēta infiltrācija, kurā galvenokārt var iekļūt atmiņas T šūnas ar zemu L-selektīna ekspresiju (iespējams, PNAd ekspresijas dēļ).nieres[139]. Eksperimentālā pētījumā ar pelēm, kurām trūkst LT vai LT LN, atklājās, ka PNAd ekspresējošu HEV attīstība ir panīkusi, kā rezultātā samazinās limfoīdo infiltrātu izmērs un šūnu skaits [139]. Tādējādi organizētai limfoīdo agregācijai un HEV veidošanai var būt nepieciešama LT R signalizācija.

4. Secinājumi un atklātie jautājumi

Lai gan SLO radītās imūnās atbildes var radīt aizsardzību pret patogēniem, autoimūnās atbildes TLS var būt destruktīvas. TLS dīgļu centriem ir līdzīgas īpašības kā dīgļu centriem SLO, un tie nodrošina pamatu imūno šūnu klonu paplašināšanai un somatiskajai hipermutācijai [41]. Lai gan imūnkompleksu klātbūtne tiek uzskatīta par svarīgu TLS veidošanā, jaunākie pierādījumi liecina, ka citokīnu ietekmē tubulārās epitēlija šūnas var ražot citokīnus, kas spēj piesaistīt T šūnas [7].

Ir pierādīts, ka B šūnas, kas atrodas TLS, ir piedzīvojušas somatisku hipermutāciju [41], un tāpēc ir noteikta vietēja autoantivielu veidošanās un iespējamā in situ IC veidošanās. Th17 šūnas atrodasnierescilvēkiem un pelēm ar vilkēdi, kas liecina par šo šūnu tiešu ieguldījumu iekaisuma reakcijā unnieresbojājumi [101,170–172]. Fakts, ka TCR repertuārsnieresšūnu infiltrācija pelēm un cilvēkiem ar vilkēdi ir ierobežota [93], liecina, ka tiek atpazīti nierēm specifiski antigēni, kas joprojām atrodas brīvībā. Th17 šūnas ir būtiskas TLS veidošanā iekaisuma izplatīšanā centrālajā nervu sistēmā un jaundzimušo plaušās [173–175]. Līdzīgu lomu var prognozēt šūnām iekaisuma izveidē un uzturēšanā LN.

Treg šūnu klātbūtnenieresTLS un to iespējamā funkcija nav zināma. Iespējams, ka tie tiek izslēgti nezināmu mehānismu dēļ vai, ja tādi ir, tie zaudē paredzēto funkciju. Ir zināms, ka Treg šūnas iekaisuma vides klātbūtnē zaudē savu regulējošo funkciju [78].

Lai gan tiek apgalvots, ka intersticiāla iekaisuma intensitāte ir draudīga pazīmenierujoprojām nav zināms, kā TLS veicinanieresbojājumu. T šūnas var iznīcinātnieresrezidentu šūnas, kā tas ir pierādīts attiecībā uz podocītiem [21], izmantojot tiešu citotoksicitāti vai traucējot nieru šūnu darbību citokīnu darbības rezultātā, kā tas tika parādīts attiecībā uz IL-23 [7] un BAFF [123].

Pilnīgi nezināma ir TLS ieguldījuma joma attīstībānieresfibroze, kas ir neatgriezeniska un nosaka funkcijas beigas. Citokīni, ko ražo infiltrējošās šūnas, kā arī citu nieru rezidentu šūnu radīto faktoru ieguldījums var veicināt fibroblastu kolagēna ražošanu.

Gaidāmās tehnoloģijas, tostarp vienas šūnas RNS sekvencēšana [176] un telpiskā transkriptomika, ļaus raksturot mijiedarbību starp šūnām, kas ietver TLS unnieresrezidentu šūnas. Tie var arī ļaut raksturot apakšgrupas pacientiem ar LN, jo ir skaidrs, ka LN ir klīniski un patoģenētiski neviendabīgs. Centieni mainīt nieru patoloģiju, piegādājot zālesnieresrezistentajām šūnām (podocīti [22], tubulārās epitēlija šūnas [7]) jāļauj efektīvāk atjaunot nieru šūnu darbību, vienlaikus novēršot sistēmiskas ievadīšanas izraisītās blakusparādības.

Pateicības

Atbalsta Ziemeļnorvēģijas reģionālās veselības iestādes pētniecības grants HNF 1427-18.

No: 'Imūnās unnieresrezidentu šūnas terciāro limfoīdo struktūru veidošanā lupus nefrīta gadījumāSimin Jamaly et al

---1568-9972/© 2021 The Authors. Publicējis Elsevier BV Šis ir brīvpiekļuves raksts saskaņā ar CC BY licenci.