Kopsavilkums par novecošanu — teorijas, mehānismi un nākotnes perspektīvas 4. daļa

Lūdzu sazinietiesoscar.xiao@wecistanche.comlai iegūtu vairāk informācijas

(1) Kaloriju ierobežojums

Pretēji tam, ko farmācijas uzņēmumi vēlētos ticēt, joprojām nav iespējams aizkavēt novecošanos, pat vāji, un ilgi meklētā Jaunatnes strūklaka (Grene, 2010) joprojām ir nenotverama līdz mūsdienām. Tomēr dažas novecošanās sekas var tikt aizkavētas. Piemēram, ādas novecošanos var samazināt, samazinot saules iedarbību (Kimlins un Guo, 2012), un kopš pagājušā gadsimta 30. gadiem ir zināms, ka kaloriju ierobežošana (kaloriju ierobežojums, CR) var pagarināt laboratorijas dzīvnieku dzīves ilgumu (McCay, 1935). .bioflavonoīdiDaži ir apgalvojuši, ka tas ir saistīts ar palielinātu brīvo radikāļu veidošanos mitohondrijās, kas izraisa sekundāru paaugstinātas antioksidantu aizsardzības spējas indukciju (Shimokawa un Trindade, 2010), savukārt citi norāda, ka ierobežotā barības vielu pieejamība liek vielmaiņai pakļauties. optimizācija (de Magalhaes, 2013). Ņemot vērā novērojumus, kas veikti ar pelēm, citi uzskata, ka ģenētiskā programma varētu būt "palēninājusies", tādējādi netieši ietekmējot novecošanos (de Magalhaes un Church, 2005). Turklāt, tā kā CR izraisa arī dažādas izmaiņas gan hormonu līmenī (Kim et al., 2015; Masoro et al., 1992), gan proteomu līmenī (Baumeier et al., 2015), kaloriju ierobežošana tiek atzīta par vienīgo iespējamo terapiju. potenciāli aizkavētu novecošanos. 10. attēlā ir izcelti vienkāršoti skati uz sarežģītiem vielmaiņas ceļiem, kas regulē zīdītāju ilgmūžību.

Lūdzu, noklikšķiniet šeit, lai uzzinātu vairāk

(2) Cilmes šūnu terapija

Plašā sabiedrībā par cilmes šūnām ir bijusi nepārtraukta un plaši izplatīta rosība, un šī bēdīgā slava ir pilnībā pelnīta. Ir pierādīts, ka šīs šūnas ir dzīvotspējīgs risinājums veselības problēmām, sākot no akluma (Nazari et al., 2015) un nervu reģenerācijas (Faroniet al., 2013) līdz aknu atjaunošanai (Christ et al., 2015), kā arī iespējamām terapijām. kustību traucējumiem (Mochizuki et al., 2014) un citām ar vecumu saistītām slimībām, proti, muskuļu distrofijām (Bose un Shenoy, 2016) un ādas pasliktināšanās gadījumā (Peng et al., 2015). Tāpēc nav pārsteidzoši, ka cilmes šūnas tiek reklamētas kā potenciālas novecošanas slimību ārstēšanas metodes un atjaunošanās. Nesen Liu un kolēģi ziņoja par trombocītiem bagātas plazmas izmantošanu cilmes šūnu novecošanās atjaunošanai SAMP8 pelēm (Liu et al., 2014) un apgalvoja, ka cilmes atjaunošanos var panākt, transplantējot atjaunotās cilmes šūnas gados vecākiem cilvēkiem, ko varētu izmantot ar vecumu saistītu slimību ārstēšanā. Eksperimentālie pētījumi arī liecina, ka CR iedarbojas uz cilmes šūnu dinamiku un dzīvotspēju, uzlabojot noturīgākas populācijas saglabāšanos dažādās ķermeņa audu cilmes šūnu nišās (apskatīts citur (Mazzoccoli et al, 2014). Tomēr ir nav tiešu pierādījumu tam, ka uz cilmes šūnām balstītas pretnovecošanās terapijas darbosies, un, pirms šādas ārstēšanas metodes ir pieejamas, ir pilnībā jāizprot darbības mehānismi. Lai gan tiek uzskatīts, ka cilmes šūnu izsīkumam ir nozīme novecošanā, tā joprojām ir Lielā mērā nav zināms, vai cilmes šūnu funkcijas samazināšanās novecošanas laikā ietekmē ilgmūžību (Signer Robert un Morrison Sean, 2013), un precīza izpratne par mehānismiem joprojām ir neskaidra (Oh et al., 2014), lai gan somatiskajās cilmes šūnās tas ir noticis. Tiek uzskatīts, ka mitohondriju metabolisms ir svarīgs novecošanas regulators (Ahlqvist et al, 2015). Turklāt joprojām pastāv daudzas tehniskas problēmas. Cilmes šūnu ieguve un/vai sagatavošana joprojām ir neskaidra. un darbietilpīgs process (de Magalhåes, 2013), un inducētu pluripotentu cilmes šūnu gadījumā ir nepieciešams pauzēt un pārliecināties, vai smalkas atšķirības starp šīm un embriju cilmes šūnām var ietekmēt gan to pētniecības pielietojumu, gan terapeitisko potenciālu (Robintons un Deilijs, 2012).nopirkt cistancheCilmes šūnu lietošana ir ļoti sākumstadijā, un ir nepieciešams turpināt izmeklēšanu, proti, specifiskā audu līmenī, kur mehānismu un signalizācijas ceļu atšķirības var radīt ievērojamus izņēmumus novecošanās procesa aizkavēšanā.

Cistanche var novērst novecošanos

(3) Pārkāpj AGE

Intervences pētījumi ir skaidri parādījuši, ka liela AGE uzņemšana pozitīvi korelē ar audu bojājumiem un ka to var novērst, ierobežojot AGE uzturā (Feng et al., 2007; Poulsen et al., 2013; Van Puyvelde et al., 2014). Par to liecina arī zemais kaloriju patēriņš, kas aprakstīts daudzos pētījumos ar simtgadniekiem (Martin et al., 2013; Redman un Ravussin, 2011; Weiss un Fontana, 2011). Ir pētīts arī tas, vai mazkaloriju diēta vai AGE saturs varētu ietekmēt novecošanos, un dzīvnieku modeļos tika pierādīts, ka augstais AGE līmenis uzturā ar augstu CR konkurē ar CR priekšrocībām, izmantojot mehānismu, joprojām nav skaidrs. Cai et al. 2008).

Ir pētīti arī daudzi farmakoloģiski līdzekļi kā šķērssaistīšanas reakciju bloķētāji, kas izraisa AGE, vai kā to darbības bloķētāji, piemēram, aminoguanidīns (Thornalley, 2003), benfotiamīns (Stirban et al., 2006), aspirīns (Urios et al. 2007). , metformīns (Ishibashi et al., 2012) un renīna-angiotenzīna sistēmas inhibitori (Zhenda et al., 2014).cistančsStarp šiem savienojumiem ALT{0}} ir saņēmis lielu sabiedrības uzmanību kā nākamās paaudzes līdzeklis pret novecošanos. Tas iedarbojas, katalītiski pārtraucot AGE šķērssaites, un pētījumi ir parādījuši tās potenciālu daudzu ar vecumu saistītu stāvokļu atvieglošanā, piemēram, sirds mazspējas (Little et al, 2005), diabētiskās nefropātijas (Thallas-Bonke et al., 2004), II tipa diabēta (2004). Freidja et al., 2012) un ar vecumu saistīts ventrikulārais un asinsvadu stīvums (Steppan et al., 2012), cita starpā.

Tomēr, neskatoties uz veiktajiem plašajiem pētījumiem un lai gan daži no šiem līdzekļiem ir preklīniskos pētījumos, šo zāļu pilnīga iedarbība un blakusparādības joprojām nav zināmas, un var paiet ilgs laiks, pirms kāds no šiem savienojumiem kļūs par drošu un efektīvu līdzekli. ar terapeitiskām darbībām pret AGES un/vai to iedarbību (Luevano-Contreras un Chapman-Novakofski, 2010).

Pavisam nesen vingrošana tika aprakstīta kā daudzsološs veids, kā uzlabot AGE ietekmi.cistanche AustrālijaTomēr šie ziņojumi ir reti, un cēloņsakarības virziens starp vingrinājumu toleranci un AGE ne vienmēr ir skaidrs. Piemēram, Hartog et al. (2011) apraksta, ka AGE pārrāvums pozitīvi ietekmē slodzes toleranci un sirds darbību, bet Delbin et al. (2012) apgalvo, ka pats vingrinājums var izraisīt AGE samazināšanos un līdz ar to uzlabot asinsvadu stāvokli. atsaucība. Tādējādi mijiedarbības mehānisms joprojām ir neskaidrs, lai gan tas noteikti pastāv, un ir nepieciešami turpmāki pētījumi.

(4) Hormonālās terapijas

Apzinoties, ka pacientiem ar GH un IGF{0}} deficītu ir agrīnas novecošanas pazīmes (Anisimov un Bartke, 2013; Vanhooren un Libert, 2013), augšanas hormonu sāka lietot kā līdzekli pret novecošanos. ir daži pierādījumi, kas liecina, ka cilvēka GH ir labvēlīga ietekme uz gados vecākiem cilvēkiem (Taub et al., 2010), un HGH piedevas ir saistītas ar muskuļu masas un libido palielināšanos, kā arī imūnsistēmas stiprināšanu (de Magalhaes, 2013). Diemžēl, līdzīgi kā daudzi citi pretnovecošanās produkti, tas neattaisnoja cerības, daļēji tā negatīvo blakusparādību dēļ, piemēram, ķermeņa sastāva un vielmaiņas izmaiņas (Carroll et al., 1998), augstu asinsspiedienu un intrakraniālo spiedienu. (Malozowski et al, 1993) un diabētu (Lewis et al, 2013). Pastāv arī bažas par to, vai hGH varētu stimulēt vēzi, īpaši pacientiem ar esošiem ļaundabīgiem vai pirms ļaundabīgiem audzējiem (Clayton et al., 2011). Tādējādi vispārēja vienprātība ir tāda, ka tā kā pretnovecošanās terapeitiskā līdzekļa izmantošana ir nepārdomāta (Liu et al, 2007). Ir nepieciešams vairāk pētījumu, lai novērtētu iespējamo kaitīgo ietekmi un nodrošinātu tā drošu lietošanu kā terapeitisku līdzekli.

(5) Antioksidanti

Lai cīnītos pret ROS Eqs. (1)-(4) un to ietekme uz lipīdiem (Sharma et al., 2012), olbaltumvielām (Youle un Van Der Bliek, 2012) un nukleīnskābēm (Ray et al., 2012), šūnām ir virkne endogēnu antioksidantu sistēmas, ko vēl vairāk pastiprina kofaktoru ievade un eksogēnu antioksidantu uzņemšana (Rahman, 2007). Daudzus no tiem var sintezēt vai ekstrahēt un pēc tam attīrīt un pēc tam pārdot (de Magalhaes, 2013).cistanche priekšrocībasVisizplatītākie antioksidanti ir vitamīni A, C un E, kā arī koenzīms Q0, pēdējais plaši reklamēts sejas krēmos (Prahl et al., 2008), taču arī konstatēts, ka tas ir efektīvs mitohondriju saglabāšanā. elpošanas funkcija vecu žurku skeletā (Sugiyama et al., 1995) un sirds muskuļos (Park un Prolla, 2005). Tomēr daži pētījumi ir atklājuši, ka antioksidanti neaizkavē novecošanās procesu kā tādu, bet gan veicina ilgmūžības palielināšanos (Holloszy, 1998). Piemēram, C vitamīns ir izrādījies neefektīvs, lai pagarinātu dzīves ilgumu pelēm, daļēji tāpēc, ka visus pozitīvos ieguvumus kompensēja endogēno aizsardzības mehānismu kompensācijas samazināšanās, kā rezultātā uzkrāto oksidatīvo bojājumu neto samazinājums netika panākts (Selman et al. ,2006). Neskatoties uz šiem datiem, antioksidanti vairākkārt tiek slavēti kā brīnumlīdzekļi pret novecošanos, un tie bieži ir atrodami uztura bagātinātājos (Bailey et al., 2013; Wolfe un Liu, 2007). Šo produktu pieaugošajai komercializācijai vajadzētu radīt bažas, jo ne tikai lieli kohortas pētījumi ir parādījuši, ka uztura bagātinātāji neietekmē mirstību ne pozitīvi, ne negatīvi (Park et al.2011), bet arī ir pierādījuši, ka tie ir iesaistīti paātrinātā vēža attīstībā. pelēm (Sayin et al., 2014). Turklāt lielas antioksidantu piedevas var nodarīt vairāk ļauna nekā laba (Bjelakovic et al, 2004, 2008; Combet un Buckton, 2014), daļēji tāpēc, ka, kā minēts iepriekš, zems ROS līmenis var būt labvēlīgs un var būt pozitīva loma dzīves ilgumā (Lee et al., 2010). Tāpēc, lai gan zemu devu antioksidantu maisījumiem dažkārt var būt labvēlīga ietekme (Gutteridžs un Hallivels, 2010), tas galvenokārt (ja ne tikai) atspoguļojas tajās iedzīvotāju grupās, kuru diēta un dzīvesveids rada mikroelementu trūkumu (Shenkin, 2013).

Kopumā ir maz pierādījumu tam, ka antioksidanti spēj aizkavēt novecošanos, un tie, iespējams, ir piemērotāki izmantošanai alternatīvos lietojumos, piemēram, funkcionālās sastāvdaļas pārtikas sistēmās, lai samazinātu oksidatīvās izmaiņas (Samaranayaka un Li-Chan, 2011) un "kosmētikas līdzekļos". "(Bogdan Allemann un Baumann, 2008). Līdz ar to antioksidantus vajadzētu uzņemt tad, kad un tikai tad, kad tie tiek papildināti mūsu uzturā, nevis tabletes vai tabletes (Bjelakovic et al., 2014).

(6) Uz telomēriem balstītas terapijas

Ja telomēra paplašināšanās var palielināt šūnu proliferācijas spēju in vitro (Ramunas et al., 2015) un novērst audu deģenerācijas apvērsumu pelēm (Jaskelioffet al, 2011), tad pastāv iespēja to izmantot, lai mazinātu novecošanās ātrumu. Tā noteikti ir pamatkoncepcija, kas ir pamatā dažu uzņēmumu telomēru mērīšanas komplektu komercializācijai (Wolinsky, 2011), kuras mērķis ir novērtēt indivīdu bioloģisko vecumu un zināmā mērā ar telomēru saīsināšanu saistītu slimību attīstības risku, piemēram, ateroskleroze (Samani et al., 2001), koronārās sirds slimības (Ogami et al, 2004) un aknu ciroze (Wiemann et al., 2002). Tomēr, neskatoties uz plašsaziņas līdzekļu ažiotāžu (Geddes un Macrae, 2015; Knight, 2015; Pollack, 2011), jums varētu būt labāk aplūkot kalendāru, jo ir maz pierādījumu, kas pamatotu apgalvojumu, ka telomēra mērījumi nodrošina labāku bioloģisko novērtējumu. vecums nekā hronoloģiskais vecums (de Magalhaes, 2013). Tomēr farmācijas uzņēmumi pieliek pūles, lai izstrādātu uz telomerāzes balstītas terapijas. Viens dabīgs telomerāzes aktivatora produkts, TA-65@, jau ir pieejams (Harley et al, 2011), un, lai gan tas nav spējis pagarināt dzīves ilgumu, tas ir radījis acīmredzami pozitīvu imūnsistēmas pārveidošanu un labvēlīgu ietekmi uz vielmaiņu, kauliem. un sirds un asinsvadu veselību (Harley et al, 2013).

Tomēr pretrunīgi pierādījumi (Cheung et al, 2014; Effos, 198; Holliday, 2014; Toda et al, 1998) un atziņa, ka peles, kas pārmērīgi ekspresē telomerāzi, nedzīvo ilgāk (de Magalhaes un Toussaint, 2004) ir spēcīgi iemesli, kāpēc. ieturiet pauzi attiecībā uz šādu terapiju. Turklāt telomerāzes ekspresija jau sen ir saistīta ar audzēja augšanas un šūnu proliferācijas veicināšanu (Peterson et al., 2015), un tāpēc pastāv pamatotas bažas, ka telomerāzes aktivatoru lietošana var palielināt vēža attīstības risku.

(7) Nākamās terapijas

Ir dažādas pieejas, kas ir devušas daudzsološus sākotnējos rezultātus novecošanās aizkavēšanā. Viena no šādām metodēm ir rapamicīna lietošana. Tas ir imūnsupresants, ko parasti lieto, lai novērstu orgānu atgrūšanu (Dumont un Su, 1996). Ir pierādīts, ka rapamicīns pagarina maksimālo dzīves ilgumu zīdītāju sugām, taču nav skaidrs, vai zāles palēnina zīdītāju novecošanos vai arī tām ir atsevišķa ietekme uz ilgmūžību, nomācot vēzi, kas ir galvenais peļu celmu nāves cēlonis (Ehninger). et al., 2014), un ir pierādīts, ka tas pagarina peles dzīves ilgumu, un tam ir ierobežota ietekme uz novecošanos (Neff et al, 2013). Rapamicīns darbojas, inhibējot sarežģītu ceļu, ko sauc par rapamicīna (TOR) mērķi, un, precīzāk, pār zīdītāju mērķi rapamicīnu (mTOR), kināzi galvenajā signalizācijas mezglā, kas apkopo un integrē informāciju par ārpusšūnu augšanas faktora stimulāciju, barības vielām. pieejamība un enerģijas piegāde (Ehninger et al., 2014) (10. att.), Tomēr šim savienojumam ir nopietnas blakusparādības, piemēram, nefrotoksicitāte (Murgia et al., 1996), trombocitopēnija (trombocītu skaita samazināšanās) (Sacks, 1999. ), un hiperdy slipidēmija (paaugstināts lipīdu līmenis) (Stallone et al., 2009). Līdz ar to dažādas laboratorijas un uzņēmumi pašlaik ir vērsti uz konkrētākiem šī ceļa pakārtotajiem mezgliem, lai izstrādātu pretnovecošanās zāles bez rapamicīna blakusparādībām (de Magalhaes et al, 2012).

Šķiet, ka kloto gēns, kas kodē vienu membrānas proteīnu un vienu izdalīto transkriptu, kas darbojas kā cirkulējošs hormons, ietekmē novecošanos, jo šī gēna mutācijas ir izraisījušas pelēm paātrinātu novecošanos, kā arī zemu ekspresiju (Kuroo et al. ., 1997). Kloto pārmērīga ekspresija savukārt pagarināja dzīves ilgumu par aptuveni 30 procentiem (Kurosu et al., 2005). Šī gēna darbības mehānisms lielākoties nav zināms, taču pierādījumi liecina par insulīna/IGF-1 signālu ceļiem un var būt iesaistīti arī kalcija metabolismā un D vitamīna endokrīnajā sistēmā (Tsujikawa et al., 2003). Turklāt resveratrols ir aprakstīts arī kā kloto ekspresijas induktors (Hsu et al., 2014). Šie dati padara kloto gēna iesaistīšanos novecošanā diezgan ticamu, lai gan ir nepieciešams vairāk darba, lai apstiprinātu šo apgalvojumu un noskaidrotu šajā procesā iesaistītos mehānismus attiecībā uz šo un citiem gēniem, kas ir saistīti ar novecošanas procesu (ElSharawy et al. .2012: Hackl et al. 2010; Klement et al., 2012; Zhong et al., 2015). Šādas plašas zināšanas ļautu veikt efektīvas gēnu terapijas, kuru pamatā ir šo ar novecošanos saistīto gēnu modulācija, un tādējādi pagarinātu dzīves ilgumu.

Ir pierādīts, ka papildināšana ar šūnu nikotīnamīda adenīna dinukleotīda (NAD plus) oksidētās formas prekursoriem pagarina dzīves ilgumu un glābj priekšlaicīgas novecošanās fenotipus gan nematodēs (Fang Evandro et al., 2014), gan pelēm (Scheibye-Knudsen et al. al., 2014; Zhang et al., 2016). Tādējādi stratēģijas, kuru mērķis ir saglabāt šūnu NAD, var uzlabot zīdītāju dzīves ilgumu, lai gan vēl ir redzams, vai NADH prekursoru papildināšana faktiski dos vispārējus ieguvumus novecojošu cilvēku veselībai.

Iespējams, futūristiskākā pretnovecošanās terapija — vismaz mūsu kolektīvajā iztēlē ir nanotehnoloģijas, kas daļēji var būt saistītas ar grāmatu, kurā šis termins tika izdomāts, Radīšanas dzinēji (Drexler, 1996), kas nekavējoties izraisa attēlus niecīgas, ļoti sarežģītas nanomašīnas jeb nanoboti, ko dažkārt dēvē arī par nanītiem. Nanotehnoloģija satur daudzus solījumus un cerības plašā lietojumu klāstā. Tomēr līdz šim biomedicīnas lietojumi, tostarp nanotehnoloģiju cīņa pret novecošanos, ir saistīti ar tehnoloģiskiem sasniegumiem, kas noteikti ir mums sasniedzami, lai gan vēl nav pieejami. Ir sperti pirmie soļi šajā drosmīgajā jaunajā pasaulē, un nesen tika izstrādāta inteliģenta sistēma, kas liek pamatus turpmākai jaunu terapiju attīstībai pret novecošanos. Šī nanoierīce sastāv no silīcija dioksīda nanodaļiņām, kas var selektīvi atbrīvot zāles novecojušās cilvēka šūnās (Agostini et al, 2012), un tai ir milzīgs potenciāls neskaitāmu slimību, proti, vēža vai Alcheimera, ārstēšanā. Tādējādi tiek solīts, ka līdzīgas nanostruktūras spēs vadīt ķīmiskas reakcijas, kas spēj palēnināt vai pat mainīt novecošanos, mainot ķīmiskās reakcijas un bojājumus, kas notiek ar novecošanos. Drīzumā.

6. Secinājumi

1. Bioloģiskā novecošana, ko sauc par novecošanos, ir viens no sarežģītākajiem bioloģiskajiem procesiem. Novecošanas teorijas parasti tiek klasificētas kā programmas teorijas vai bojājumu teorijas. Pavisam nesen ir parādījušās kombinētas teorijas, kurās novecošanās process tiek uzskatīts par visaptverošāku un globālāku, taču galīgie pierādījumi joprojām ir nenotverami.

2. Novecošanas procesa sarežģītība ir likusi saprast, ka integratīvs

pieeja ir nepieciešama, lai labāk izprastu novecošanas mehānismus. Šajā sakarā omikai-genomikai, transkriptomikai, proteomikai, lipidomikai un metabolomikai var būt galvenā loma sarežģīto, savstarpēji saistītu izmaiņu noskaidrošanā, kas notiek dažādos bioloģiskās hierarhijas līmeņos novecošanas laikā, lai gan pašreizējās zināšanas par šīs molekulārās mijiedarbības joprojām ir ļoti ierobežotas.

3. Novecošana nav neizbēgams visu organismu liktenis, un to var aizkavēt.

Pēdējo desmitgažu laikā ir pieaudzis pierādījumu skaits, kas liecina, ka novecošana nav neatgriezenisks process. Turklāt tagad mums ir pieejami daudzi mehānismi, kas ļauj ievērojami pagarināt kalpošanas laiku.

Lielākā daļa ziņoto dzīves pagarināšanas mehānismu ir novēroti vienkāršākos 4.]

organismiem, un tie vēl ir jāpierāda kā dzīvotspējīgas pretnovecošanās terapijas cilvēkiem. Turklāt tie neierobežo vienu no novecošanas pazīmēm, kognitīvo traucējumu. (5) Pētījumi par novecošanu plaukst, taču biogerontologiem ir jāapzinās šī savstarpējā saistība, kas nereti aptumšo novecošanās galveno cēloni un ievērojami ierobežo spēju izdarīt pamatotus un galīgus secinājumus.

Šis raksts ir izvilkts no Aging Res Rev. Autora manuskripta; pieejams PMC 2018 07. jūnijā.