Pieaugušo hipokampu neiroģenēze novecošanā un Alcheimera slimībā 2. daļa

AD ietekme uz pieaugušo neiroģenēzi cilvēkiem

Nesenais darbs liecina, ka neiroģenēzes samazināšanās, kas rodas fizioloģiskās novecošanas laikā, tiek saasināta neirodeģeneratīvās slimībās, tostarp AD. Tomēr neliels skaits agrīno pētījumu sniedza pretrunīgus un mulsinošus rezultātus. Eksperimenti, kuros izmantoja izolētus NSC no veseliem un AD pēcnāves audiem, parādīja samazinātu dzīvotspēju un priekšlaicīgu novecošanos AD šūnās, salīdzinot ar kontrolēm (Lovell et al., 2006). Saskaņā ar šiem atklājumiem AD pacientu SVZ tika novērots samazināts cilmes šūnu skaits, izmantojot Mushashi kā marķieri, lai gan šajā pētījumā tika palielināts Nestin pozitīvo cilmes šūnu skaits (Ziabreva et al., 2006). Citā agrīnā pētījumā tika ziņots par palielinātu neiroģenēzi AD pacientu hipokampā, pamatojoties uz DCX, PSA-NCAM un TUC4 (neirogēnas diferenciācijas faktora) ekspresiju. Tika ierosināts, ka neiroģenēze AD smadzenēs tiek regulēta kā kompensācijas mehānisms, lai papildinātu šūnas, kas tiek zaudētas deģenerācijas dēļ (Jin et al., 2004b). Lai gan šie sākotnējie pētījumi liecināja par izmaiņām AD NSC nišās, ir arī vērts atzīmēt, ka abos gadījumos izlases lielums bija mazs (7–14 skartās personas).

Jaunākā darbā, pārbaudot 45 AD pacientus vecumā no 52 līdz 97 gadiem dažādās Braak stadijās, tika konstatēts, ka visos posmos ir samazinājies nenobriedušu neironu skaits, salīdzinot ar jebkuru veselu vecuma pacientu. Hipokampu audu imūnhistoķīmija parādīja samazinātu DCX blīvumu un DCX pozitīvās šūnas, kas tika marķētas ar PROX1, NEUN, bIII-tubulīnu un kalbindīnu slimības progresēšanas laikā, norādot uz stāvokļa pasliktināšanos visā ciltsrakstā (Moreno-Jimenez et al., 2019). Interesanti, ka neiroģenēzes samazināšanās tika novērota pat indivīdiem agrīnā Braak stadijā ar zemu tau samezglojuma vai Ab plāksnīšu līmeni. Atsevišķā pētījumā Tobin et al. (2019) izmantoja kognitīvo veiktspēju kā slimības progresēšanas rādītāju AD pacientiem un personām ar viegliem kognitīviem traucējumiem. Cilmes šūnas un DCX pozitīvās šūnas ĢD tika novērotas pat 90 gadus veciem pacientiem, lai gan kopējais skaits bija samazināts salīdzinājumā ar veseliem indivīdiem. Svarīgi, ka šis pētījums parāda korelāciju starp kognitīvo funkciju un neiroģenēzi slimības vidē. Joprojām ir jānosaka, cik lielā mērā mehānismi, kas ir atbildīgi par samazinātu neiroģenēzi AD pacientiem, tiek dalīti ar personām, kuras piedzīvo veselīgu novecošanos.

Noklikšķiniet šeit, lai uzzinātukāda ir Cistanche ietekme

Peles modeļu izmantošana, lai izprastu AD ietekmi uz pieaugušo neiroģenēzi

Dzīvnieku modeļi ir būtisks resurss, lai izprastu mehānismus, kas ir atbildīgi par neirodeģenerāciju. AD jomā ir izveidoti vairāki modeļi, kuru pamatā ir cilvēka mutācijas un fenotipi, mēģinot apkopot slimību, galvenokārt pelēm. Lai gan pastāv vairāk nekā 100 AD peles modeļu, laukam vēl nav jāatrod viens, kas pilnībā apkopo AD progresēšanu (LaFerla un Green, 2012). Tomēr šie celmi zināmā mērā ir bijuši noderīgi AD patoloģijas un kognitīvās pasliktināšanās modelēšanai. Populārie modeļi ietver mutāciju kombinācijas programmās APP, PS-1 un MAPT. Šeit mēs apspriežam jaunākos pētījumus, izmantojot šīs modeļu sistēmas, lai izpētītu, kā neiroģenēze tiek ietekmēta AD (2. attēls). Neiroģenēzes pētījumu kopsavilkums, kas veikts dažādos AD modeļos, ir parādīts 1. tabulā.

Viens no AD visplašāk izmantotajiem peles modeļiem ir ''3xTg'' pele. Šīs peles ir transgēns modelis, kas pārmērīgi ekspresē trīs gēnus, kas satur ar AD saistītas mutācijas, pa vienai APPsw, PS-1 un MAPT (Oddo et al., 2003). 3xTg pelēm attīstās gan tau samezglojumi, gan Ab plāksnes, un tām ir neiroiekaisumi, lipīdu uzkrāšanās un kognitīvā samazināšanās (Belfiore et al., 2019; Hamilton et al., 2015; Oddo et al., 2003). Hipokampu plāksnes, fosforilētā tau, neiroiekaisumi un kognitīvie deficīti rodas līdz 6 mēnešu vecumam un progresē, pelēm novecojot līdz 20 mēnešiem (Belfiore et al., 2019). 3xTg pelēm ir skaidri neiroģenēzes traucējumi SGZ un SVZ, bet precīzs defekta laiks dažādos pētījumos ir atšķirīgs (Hamilton et al., 2010, 2015; Rodriguez et al., 2008; Rodrı´guez et al., 2009 ). Neskatoties uz dažām atšķirībām starp pētījumiem, šis modelis ietekmē neiroģenēzi, līdz pat 63 procentiem samazinot hipokampu NSC proliferāciju sievietēm jau 4 mēnešu vecumā un maz spēju veidot jaunus neironus līdz 12 mēnešiem.

5xFAD peles modelis ir izmantots arī, lai izpētītu AD patoloģijas ietekmi uz neiroģenēzi. Šīm pelēm ir piecas atsevišķas FAD alēles: trīs APP mutācijas un divas PS-1 mutācijas. Sākot no 2 mēnešiem, 5xFAD pelēm ir samazināta hipokampu neiroģenēze (DCX ekspresija), un jaunu neironu veidošanās ir gandrīz nenosakāma pēc 7 mēnešiem (Moon et al., 2014). Šie dati kopā ar neseno ziņojumu, kas parāda, ka 5xFAD pelēm NSC proliferācija netiek ietekmēta, liecina, ka neiroģenēzes defekts rodas diferenciācijas laikā (Moon et al., 2014; Zaletel et al., 2018). Neatkarīgi no atbildīgā mehānisma, pieaugušo hipokampu neiroģenēzes maiņa 5xFAD pelēm ietekmē kognitīvo funkciju. Piemēram, neiroģenēzes palielināšana, izmantojot tikai ģenētiskas vai farmakoloģiskas metodes, rada nelielu kognitīvo uzlabošanos, un palielinot neiroģenēzi, vienlaikus palielinot no smadzenēm iegūto neirotrofisko faktoru līmeni, ievērojami glābj kognitīvo disfunkciju (Choi et al., 2018).

Skaidru izpratni par to, kā AD ietekmē neiroģenēzi AD peles modeļos, ir kavējuši pretrunīgi secinājumi no dažādiem modeļiem (1. Piemēram, lai gan 3xTg, 5xFAD un vairākiem APP pārmērīgas ekspresijas modeļiem ir skaidrs neiroģenēzes deficīts, APPsw transgēnajā modelī tika novērota pastiprināta neiroģenēze (Jin et al., 2004a). PS-1 pārmērīgas ekspresijas modeļi un APP/PS-1 dubultās transgēnās peles atklāja gan neiroģenēzes palielināšanos, gan samazināšanos atkarībā no vecuma un slimības progresēšanas stadijas (Chevallier et al., 2005; Demars et al., 2010). Sotthibundhu et al., 2009; Zeng et al., 2016). Turklāt posms, kurā tiek ietekmēta neiroģenēze, dažādos pētījumos atšķiras, un dažiem modeļiem ir defekti tikai neiroģenēzes nobriešanas stadijā (Hollands et al., 2017). Šīs atšķirības izceļ izaicinājumus, kas saistīti ar peles modeļu izmantošanu, lai saprastu, kā AD ietekmē smadzenes, un nepieciešamību pēc labākām modeļu sistēmām slimības pētīšanai.

Cistanche pulveris

Neiroģenēzes pētījumi tauopātijas peles modeļos sniedz papildu ieskatu par to, kā AD patoloģija ietekmē neiroģenēzi. Lai gan MAPT mutācijas nav īpaši saistītas ar AD, tau samezglojumi ir galvenā slimības pazīme, un cilvēkiem neirofibrilāro mudžeku skaits korelē ar kognitīvo samazināšanos un neirodeģenerāciju labāk nekā Ab plāksnes (Giannakopoulos et al., 2003). Tau ir galvenā loma veselīga pieaugušo hipokampu neiroģenēzē. Kad SGZ jaundzimušie neironi nobriest, tau proteīni atvieglo mikrotubulu dinamiku, kas nepieciešama aksonu izaugšanai (Fuster-Matanzo et al., 2012). Tau ablācija pieaugušo hipokampā izraisa ievērojamus kustību koordinācijas un telpiskās atmiņas traucējumus (Velazquez et al., 2018). Turpretim tau hiperfosforilācija ir saistīta ar kognitīvo deficītu un pieaugušo neiroģenēzes samazināšanos (Boekhoorn et al., 2006). Interesanti, ka cilvēka tau pārmērīga ekspresija DG interneuronos traucēja pieaugušo hipokampu neiroģenēzi. NSC skaits palika nemainīgs, bet tau pārmērīga ekspresija ietekmēja NSC morfoloģiju un transkripcijas profilus un izraisīja GABAerģisko inhibējošo interneuronu inhibīciju. Svarīgi, ka šis darbs liecina, ka GABA agonisti varētu būt potenciāli terapeitiski līdzekļi, lai novērstu pieaugušo hipokampu neiroģenēzes defektus AD (Zheng et al., 2020). Vairāki pētījumi, kuros īpaši pētīta neiroģenēze tauopātiju vai izmainītas tau fosforilācijas kontekstā, atklāja defektus gan NSC proliferācijā, gan neironu nobriešanā (Komuro et al., 2015; Llorens-Martin et al., 2011, 2013). Kopā šie pētījumi liecina, ka hiperfosforilēts tau var ietekmēt pieaugušo hipokampu neiroģenēzi neatkarīgi no Ab patoloģijas.

Neiroģenēzes uzlabošana, veicot vides izmaiņas veselām un AD pelēm

Kognitīvie ieguvumi, kas saistīti ar EE un brīvprātīgu vingrinājumu, ir zināmi gadu desmitiem (Jones and Smith, 1980; van Praag et al., 2005). EE pētījumos parasti tiek salīdzināti dzīvnieki, kas izmitināti bagātinātā vidē (piemēram, dažādos objektos un bieži vien ar ritošu riteni) ar dzīvniekiem standarta novietnēs (Slater un Cao, 2015). Vairāki pētījumi, kuros izmantoti AD grauzēju modeļi, liecina, ka EE un vingrinājumi palielina neiroģenēzi un uzlabo veiktspēju telpiskās atmiņas uzdevumos (Kim et al., 2019; Sun et al., 2018; Valero et al., 2011). Dažos pētījumos tika novērota amiloīda un/vai tau patoloģijas samazināšanās (Hu et al., 2010). Pierādījumi liecina, ka EE izraisa ne tikai palielinātu priekšteču proliferāciju, bet arī palielinātu dzīvildzi un diferenciāciju, kā arī izmaiņas dendrītu arborizācijā (Mirochnic et al., 2009; Valero et al., 2011). Proti, daži pētījumi ar pelēm uzrāda ierobežotu vai nekādu ietekmi pēc EE (Cotel et al., 2012). Lai gan šo ziņojumu ir salīdzinoši maz, tie uzsver gēnu un vides mijiedarbības sarežģītību, kas var būt unikāla katram modelim un EE metodei (Kempermann et al., 2018). Piemēram, EE iejaukšanās ilgums ir mainīgs, un šķiet, ka intervences ilgums ietekmē to, cik lielā mērā ietekme tiek saglabāta (Rodriguez un Verkhratsky, 2011; Valero et al., 2011).

Iekaisuma ietekme uz neiroģenēzi AD

Cistanche tabletes

Imūnās šūnas smadzenēs (piemēram, mikroglija) veicina vispārējo AD patoloģiju, un iekaisums ir galvenā slimības iezīme (Itagaki et al., 1989). Veselās smadzenēs mikroglija paliek "atpūtas" stacionārā stāvoklī, bet tiek aktivizēta, reaģējot uz traumām vai slimībām. AD gadījumā mikroglijas tiek piesaistītas amiloīda plāksnīšu vietai, tostarp hipokampā. Vispārējā iekaisuma loma AD ir ārpus šīs diskusijas jomas, un tā nesen tika pārskatīta citur (Kinney et al., 2018). Neiroģenēzes kontekstā pētījumi liecina, ka iekaisumam var būt dažādas sekas atkarībā no mikroglia aktivācijas ilguma un intensitātes (Russo et al., 2011). Pētījumi ar grauzējiem liecina, ka palielināta mikroglia aktivitāte un iekaisums, kā tas notiek AD gadījumā, korelē ar NSC proliferācijas un neironu nobriešanas samazināšanos (Appel et al., 2018; Monje et al., 2003). Turklāt akūta pretiekaisuma citokīna interleikīna-10 pārmērīga ekspresija APP/PS-1 pelēm ievērojami uzlabo kognitīvās funkcijas un izglābj proliferācijas un neiroģenēzes defektus (Kiyota et al., 2012). Lai gan ir nepieciešams vairāk pētījumu, efektīva AD ārstēšana var apvienot pieejas, kas vērstas uz Ab un tau patoloģiju, kā arī iekaisumu un mikroglia aktivitāti (Kinney et al., 2018).

Nākotnes darbs

Pašlaik ir steidzami nepieciešama labāka izpratne par to, kā neirogenēze tiek ietekmēta novecošanās un neirodeģenerācijas kontekstā. Nozari kavējuši tehnoloģiskie un metodoloģiskie ierobežojumi, kā arī esošo dzīvnieku modeļu nepilnības. Konceptuāli progresu ir palēninājusi ierobežotā izpratne par hipokampu neiroģenēzes dinamiku cilvēkiem un AD patoloģiju un progresēšanu. Turpmākajā darbā būtu jāņem vērā jaunākie sasniegumi cilvēka audu apstrādes un analīzes metodēs, jauni peļu modeļi (piemēram, APP-NLF knockin peles) (Saito et al., 2014) un ģenētiski dažādi peļu celmi (Neuner et al. ., 2019; Onos et al., 2019). Jaunas pieejas apvienojumā ar nepārtrauktiem sasniegumiem mūsu izpratnē par pieaugušo neirogenēzi cilvēkiem, ir nepieciešamas, lai noskaidrotu mehānismus, kas ir atbildīgi par bojātu neiroģenēzi novecojušajās un slimajās smadzenēs. Ilgtermiņā šīs zināšanas var būt ļoti svarīgas, lai cīnītos pret postošām slimībām, piemēram, AD un citām demencēm.

Cistanche Tubulosa

Kā Cistanche ekstrakts var palīdzēt uzlabot Alcheimera slimību gados vecākiem cilvēkiem?

Cistanche ir augs, ko tradicionāli izmanto ķīniešu medicīnā, lai uzlabotu kognitīvās funkcijas un atmiņu. Nesen veiktie pētījumi liecina, ka Cistanche var arī palīdzēt uzlabot Alcheimera slimību gados vecākiem cilvēkiem. Alcheimera slimība ir neirodeģeneratīvs traucējums, kas skar gados vecākus cilvēkus, izraisot atmiņas zudumu, izziņas pasliktināšanos un funkcionālo spēju zudumu.

Ir pierādīts, ka Cistanche aktīvie savienojumi palielina asins plūsmu smadzenēs un pastiprina acetilholīna, neiromediatora, kas ir būtiska atmiņai un mācīšanās procesam, izdalīšanos. Tas palīdz uzlabot kognitīvās funkcijas un atmiņu cilvēkiem ar Alcheimera slimību. Turklāt ir pierādīts, ka Cistanche piemīt pretiekaisuma īpašības, kas var palīdzēt samazināt smadzeņu iekaisumu, kas bieži ir saistīts ar Alcheimera slimību.

Cistanche ir arī bagāts ar antioksidantiem, kas var palīdzēt aizsargāt smadzeņu šūnas no oksidatīviem bojājumiem, kas ir galvenais faktors Alcheimera slimības attīstībā. Turklāt ir pierādīts, ka Cistanche atbalsta nervu šūnu augšanu un atjaunošanos, kas var palīdzēt uzlabot kognitīvās funkcijas un atmiņu cilvēkiem ar Alcheimera slimību.

Visbeidzot, Cistanche var būt vērtīgs dabisks papildinājums Alcheimera slimības ārstēšanā un profilaksē. Tā spēja uzlabot kognitīvās funkcijas, samazināt iekaisumu, aizsargāt smadzeņu šūnas no oksidatīviem bojājumiem un veicināt nervu šūnu augšanu un atjaunošanos padara to par daudzsološu iespēju cilvēkiem, kuri vēlas atbalstīt savu smadzeņu veselību.

Kelsija R. Babkoka, 1 Džons S. Peidžs, 2, 3 Džastins R. Falons, 3, 4, 5 un Ešlija E. Veba 4, 5, 6, 7,

1. Neiroloģijas absolventu programma, Brauna universitāte, Providensa, RI 02912, ASV

2. Vorena Alperta Brauna universitātes Medicīnas skola, Providensa, RI 02912, ASV

3. Neiroloģijas nodaļa, Brauna Universitāte, Providensa, RI 02912, ASV

4. Kārnija smadzeņu zinātnes institūts, Brauna universitāte, Providensa, RI 02912, ASV

5. Translational Neuroscience Center, Brown University, Providence, RI 02912, USA

6. Molekulārās bioloģijas, šūnu bioloģijas un bioķīmijas katedra, Brauna universitāte, Providensa, RI 02912, ASV

7. Novecošanās bioloģijas centrs, Brauna universitāte, Providensa, RI 02912, ASV