Alcheimera slimība: strīdi pamatzinātņu pētījumos, dažādas teorijas un neveiksmīgu izmēģinājumu iemesli

Demence ietver kognitīvo un sensoro simptomu kopumu, tostarp atmiņas zudumu, komunikācijas grūtības, grūtības plānošanā un problēmu risināšanā, dezorientāciju un apjukumu, traucētu ožu, redzes uztveres zudumu, agnoziju; un psiholoģiskie simptomi, tostarp personības un uzvedības izmaiņas, depresija, trauksme, halucinācijas, garastāvokļa svārstības, uzbudinājums un apātija.

Noklikšķiniet, lai cistanche herba Alcheimera slimībai

Demenci var izraisīt dažādas smadzeņu slimības. Visbiežākais demences cēlonis ir Alcheimera slimība (AD) vai Alcheimera tipa senils demence. Citi veidi ir asinsvadu demence, demence ar Lūija ķermeņiem, frontotemporālā demence, ar alkoholu saistīta demence, Dauna sindroms, Parkinsona slimības demence un ar HIV saistīta demence [1,2].

AD, kas veido 60–80 procentus diagnosticēto demences gadījumu, ir dominējoša, postoša un hroniska slimība, kas sākas ar epizodiskiem atmiņas traucējumiem (amnēziju) un progresē līdz garastāvokļa svārstībām, personības izmaiņām, komunikācijas traucējumiem (afāzijai) un deficītam brīvprātīgas motoriskās prasmes (apraksija), kas beidzas ar garīgo spēju samazināšanos (agnozija) un galu galā, diemžēl, nāvi.

AD parasti skar pacientus viņu astotajā vai devītajā dzīves desmitgadē, un tās sastopamība palielinās pēc 65 gadu vecuma. Globālā statistika par AD izplatību ir draudīga [3], un aprūpes psiholoģiskais un finansiālais slogs demences ģimenēm un globālajām veselības aprūpes sistēmām ir neizmērojams. Aizliedzošā statistika ir padarījusi AD par dziļi satraucošu globālu veselības krīzi.

Neraugoties uz drūmo statistiku, AD pētījumi ir progresējuši vienmērīgi un spēcīgi, radot plašu sarežģītas literatūras kolekciju kopš sākotnējā AD apraksta 1901. gadā, ko veica Aloiss Alcheimeris [4]. Plašā un dažreiz mulsinošā AD literatūra prasa selektīvu, kritisku un padziļinātu AD faktu pārbaudi, pirms tiek izstrādāti, veikti vai publicēti mērķtiecīgi, vērtīgi, informatīvi, objektīvi un novatoriski pētījumi.

Ir daudz dažādu un dažreiz pretrunīgu teoriju par AD etioloģiju, savukārt vairāki klīniskie pētījumi, kuru pamatā ir dominējošās AD etioloģijas teorijas, līdz šim nav spējuši nodrošināt efektīvu slimību modificējošu vai ārstniecisku ārstēšanu [5]. Esošās, apstiprinātās AD zāles nodrošina tikai nelielu simptomātisku atvieglojumu. Šajā īpašajā izdevumā par biomedicīnu es cerēju apkopot diskusijas un jaunākās izpratnes par AD etioloģijas daudzfaktorālo raksturu, vienlaikus mudinot autorus, redaktorus un finansēšanas iestādes apsvērt šīs novājinošās un emocionāli un finansiāli dārgās slimības, kurai nav apstiprinātu ārstniecisku līdzekļu, alternatīvus aspektus. ārstēšana.

Rakstā "CuO nanodaļiņu iedarbība veicina NFκB aktivāciju un uzlabo amiloīda prekursoru proteīna ekspresiju", Mou et al. izmantoja šūnu modeli, lai parādītu, ka CuO nanodaļiņu iedarbība palielina NFκB ekspresiju, kas savukārt pastiprina amiloidproteīna prekursoru proteīna (APP) ekspresiju [6]. Atkal tika pierādīts, ka redokss, NFκB aktivācija un neiroiekaisums ir saistīti ar APP ekspresiju [7, 8]. Mou un kolēģi arī apstiprināja, ka tad, kad p65 inhibēja siRNS, šūnu stimulācija ar TNF vai CuO nanodaļiņām neizraisīja APP veidošanos [6].

Dakals un Makredijs savā manuskriptā ar nosaukumu "Tiramīns un amiloīds Beta 42: toksiska sinerģija" novērtēja amīna, tiramīna mikroelementu lomu kontroles raugā un raugā, kas ražo A 42 vai GFP marķētu A 42 [9]. Autori ziņoja, ka kontroles rauga šūnu apstrāde ar tiramīnu palielināja reaktīvo skābekļa sugu veidošanos, savukārt šūnas, kas ekspresē A 42 vai GFP–A 42, radīja ievērojami augstāku reaktīvo skābekļa sugu līmeni, kas liecina par kooperatīvu toksisku iedarbību starp tiramīnu un A 42 [. 9]. Tika ziņots, ka tiramīns A 42 klātbūtnē kavē rauga elpceļu augšanu un bojā mitohondriju DNS [9].

Ataur Rahman et al. sniedza pārskatu ar nosaukumu "Autofagijas modulējošā ietekme uz APP apstrādi kā potenciālu Alcheimera slimības ārstēšanas mērķi", uzsverot mūsdienu atklājumus par autofagijas un APP apstrādes regulēšanu AD, vienlaikus apkopojot dažu mazu molekulu un dabisko savienojumu izmantošanu, kas modulē autofagiju. lai atvieglotu APP un A klīrensu [10].

Autori sīki izklāstīja no mTOR atkarīgo un no mTOR neatkarīgo autofagijas ceļu fonu, APP lomu neironos, APP fermentatīvo apstrādi AD, APP un A apstrādē ar autofagijas ceļiem un disfunkcionālu autofagijas ceļu sekas uz A apstrādi. 10].

Ņemot vērā neveiksmīgos antivielu izmēģinājumus pret A un tau, rakstā ar nosaukumu "Jaunas MRI metodes asinsvadu noplūdes un perivaskulārās plūsmas samazināšanas noteikšanai agrīnā Alcheimera slimības gadījumā" Čārlzs R. Džozefs iepazīstināja ar savu pārskata rakstu, sniedzot informāciju par šķidrumu regulēšanu. un metabolīti smadzeņu parenhīmā ar asins-smadzeņu barjeras, glimfātiskās sistēmas un mikroglia sistēmas palīdzību; pēc tam autors koncentrējās uz asins-smadzeņu barjeras sabrukumu agrīnas AD progresēšanas laikā, izpētot attiecības starp asins-smadzeņu barjeru, glimfātisko sistēmu un mikroglia uzraudzības sistēmu [11].

Uzsverot minimāli invazīvu procedūru nozīmi, lai pārbaudītu asins-smadzeņu barjeras un glimfātiskās sistēmas integritāti un korelētu tās ar klīniskajiem rezultātiem, autors apsprieda šādu attēlveidošanas metožu stiprās un vājās puses: augstas izšķirtspējas, dinamiska kontrasta uzlabošana. magnētiskās rezonanses attēlveidošana (MRI); artēriju spin-marķēšanas MRI; artēriju spin marķēšanas perfūzijas MRI; un 3-dimensiju impulsa artēriju spin-marķēšanas MRI [11].

Autors secina, ka augstas izšķirtspējas, dinamiska kontrasta pastiprināta MRI varētu parādīt asins barjeras noplūdi, un 3-dimensiju pulsējošā artēriju spin-marķēšanas MRI varētu noteikt ievērojamu glimfātiskā klīrensa aizkavēšanos pacientiem ar AD [11]. Pārskata rakstā ar nosaukumu "Alcheimera slimības slimību modificējošu ārstēšanas metožu neveiksmīgo izmēģinājumu iemesli un to ieguldījums jaunākajos pētījumos" Yiannopoulou et al. paskaidroja, kāpēc klīniskajos pētījumos kopš 2003. gada nav iegūtas jaunas apstiprinātas zāles AD ārstēšanai.

Autori vispirms apkopoja AD pamata patoloģiju un aprakstīja, kāpēc AD kandidātu slimību modificējošās terapijas līdz šim ir bijušas neveiksmīgas. Piemēri ietvēra sekretāzes inhibitorus, BACE1 inhibitorus, monoklonālās antivielas, kas vērstas pret fibrilāriem un šķīstošiem A mezgliem, un tau agregācijas inhibitoru [12].

Pēc tam autori apsprieda un apkopoja daudzus jaunus biomarķierus, kas bija saistīti ar AD pamatā esošajiem patoloģiskajiem mehānismiem; tie ietvēra biomarķierus, kas attiecas uz A metabolismu un agregāciju, iekaisumu, glia aktivāciju, vaskulopātiju, sinaptisko disfunkciju, -sinukleīna patoloģiju, TDP-43, dzelzs metabolismu, oksidatīvo stresu un neironu biomarķieriem [12]. Es pateicos visiem autoriem, recenzentiem, redaktoriem un Biomedicines komandai par viņu ieguldījumu šajā īpašajā izdevumā.

Kā Cistanche ārstē Alcheimera slimību un Parkinsona slimību

Cistanche ir tradicionāls ķīniešu augs, ko izmanto dažādiem medicīniskiem nolūkiem, tostarp Alcheimera slimības (AD) un Parkinsona slimības (PD) ārstēšanai. Cistanche potenciālos ieguvumus šajos apstākļos var saistīt ar tā neiroprotektīvajām un pretiekaisuma īpašībām.

Cistanche satur dažādus savienojumus, kas var palīdzēt aizsargāt neironus no bojājumiem un nāves, tostarp feniletanoīdu glikozīdus, ehinakozīdu un akteozīdu. Šie savienojumi var arī palīdzēt uzlabot kognitīvo funkciju, samazināt beta-amiloīda aplikuma uzkrāšanos (AD pazīme) un mazināt oksidatīvo stresu smadzenēs.

Turklāt Cistanche var palīdzēt mazināt iekaisumu nervu sistēmā. Hronisks iekaisums ir raksturīga neirodeģeneratīvām slimībām, piemēram, AD un PD, un tas var izraisīt turpmākus neironu bojājumus. Cistanche var kavēt iekaisumu veicinošu molekulu, piemēram, citokīnu un kemokīnu, veidošanos, tādējādi samazinot iekaisuma reakciju un aizsargājot neironus.

Atsauces

1 Austrālijas demence. Demences veidi. Pieejams tiešsaistē: https://www.dementia.org.au/node/601 (aplūkots 2021. gada 27. februārī).

2. Vinters, HV; Tungs, S.; Solis, OE Patoloģiski bojājumi Alcheimera slimībā un citās neirodeģeneratīvās slimībās — šūnu un molekulārie komponenti. Nefibrilāros amiloidogēno proteīnu kompleksos — bieži sastopami citotoksīni, kas ir deģeneratīvu slimību pamatā; Rahimi, F., Bitāns, G., Eds.; Springer: Dordrehta, Nīderlande, 2012; 37.–60.lpp. [CrossRef]

3. Alcheimera slimība International. ADI — demences statistika. Pieejams tiešsaistē: https://www.alzint.org/about/dementia-factsfigures/dementia-statistics/ (aplūkots 2021. gada 16. februārī).

4. Rosis, S. Alcheimera slimības uzmanības centrā. Pieejams tiešsaistē: https://www.nature.com/scitable/spotlight/alzheimer-s-disease-18 608693/ (aplūkots 2021. gada 21. februārī).

5. Lowe, D. In the Pipeline: Alcheimera slimība. Pieejams tiešsaistē: https://blogs.sciencemag.org/pipeline/archives/category/ Alzheimers-disease (apskatīts 2021. gada 21. februārī).

6. Mou, X.; Piloci, A.; Drēbnieks, B.; Yi, J.; Cahill, C.; Rodžers, Dž.; Huang, X. CuO nanodaļiņu iedarbība veicina NFkB aktivāciju un uzlabo amiloīda prekursoru proteīna ekspresiju. Biomedicines 2020, 8, 45. [CrossRef] [PubMed]

7. Niranjan, R. Alcheimera slimības etioloģisko seku molekulārais pamats: Focus on neuroinflammation. Mol. Neirobiol. 2013, 48, 412–428. [CrossRef] [PubMed]

8. Zuo, L.; Hemmelgarn, BT; Chuang, CC; Best, TM Oksidatīvā stresa izraisīto epiģenētisko izmaiņu loma amiloīda ražošanā Alcheimera slimībā. Oksīds. Med. Šūna. Longevs. 2015, 2015, 604658. [CrossRef] [PubMed]

9. Dakals, S.; Macreadie, I. Tiramīns un amiloīds Beta 42: toksiska sinerģija. Biomedicines 2020, 8, 145. [CrossRef] [PubMed]

10. Rahman, MA; Rahmans, MS; Rahmans, MH; Rašeduzamans, M.; Mamuns-Or-Rašids, A.; Udins, MJ; Rahmans, MR; Hvangs, H.; Pangs, M.-G.; Rhim, H. Autofagijas modulējošā ietekme uz APP apstrādi kā potenciālu Alcheimera slimības ārstēšanas mērķi. Biomedicines 2021, 9, 5. [CrossRef] [PubMed]

11. Joseph, CR Jaunas MRI metodes, kas identificē asinsvadu noplūdi un perivaskulārās plūsmas samazināšanos agrīnā Alcheimera slimības gadījumā. Biomedicines 2020, 8, 228. [CrossRef] [PubMed]

12. Yiannopoulou, KG; Anastasiou, AI; Zaharijs, V.; Pelidou, SH Iemesli neveiksmīgajiem Alcheimera slimības slimību modificējošām ārstēšanas izmēģinājumiem un to ieguldījums jaunākajos pētījumos. Biomedicines 2019, 7, 97. [CrossRef] [PubMed]

Farids Rahimi

Biomedicīnas zinātnes un bioķīmijas nodaļa, Bioloģijas pētniecības skola, ANU Zinātņu koledža, Austrālijas Nacionālā universitāte, Kanbera, ACT 2600, Austrālija; farid.rahimi@anu.edu.au