Argons: cēla, bet ne inerta smadzeņu traumas ārstēšana?

Traumatisks smadzeņu bojājums (TBI) ir iegūts neiroloģisks stāvoklis, ko izraisa ārēji mehāniski spēki, un tas ir galvenais saslimstības un mirstības cēlonis visā pasaulē.1 Tiek lēsts, ka globālā saslimstība ar smadzeņu traumu ir 60 miljoni gadījumu gadā.2 Lai gan ir veikti uzlabojumi smadzeņu klīniskajā pārvaldībā. TBI ir uzlabojuši iznākumus un samazinājusi mirstību, pašreizējā ārstēšana lielā mērā ir atbalstoša, koncentrējoties uz tādu, kas tiek uzskatīts par atbilstošu fizioloģisko līmeni, piemēram, audu skābekļa un ICP.1,3

Noklikšķiniet uz cistanche tcm, lai iegūtu neiroprotekcijas efektu

Sasniegumi TBI patofizioloģijas izpratnē ir atklājuši sarežģītu mijiedarbīgu šūnu reakciju tīklu un bioķīmiskos ceļus, kas ir pamatā potenciāli novēršamiem sekundāriem ievainojumiem, kas rodas pēc mehāniskā apvainojuma.4,5

Tomēr pašlaik trūkst klīniski pierādītu TBI ārstēšanas līdzekļu, kas īpaši vērsti uz neironu bojājumiem un sekundāriem traumu ceļiem. Neskatoties uz sekundāro ievainojumu pamatā esošo kaitīgo procesu acīmredzamo molekulāro sarežģītību, efektīva ārstēšana varētu ietvert vienkāršas monatomiskas gāzes izmantošanu. Argons ir cēlgāzu sērijas loceklis, kam ir zema ķīmiskā reaktivitāte un kas ietilpst periodiskās tabulas 18. grupā, taču tās nav ne inertas, ne bioloģiski neaktīvas.

Argonam kopā ar tā lielāko kaimiņu kriptonu piemīt anestēzijas īpašības paaugstinātā spiedienā, savukārt ksenons ir anestēzijas līdzeklis normobāriskos apstākļos.6 Argons iepriekš ir novērtēts išēmiska insulta preklīniskajos modeļos ar pozitīviem7,8 un negatīviem9 atklājumiem. Gan argons, gan ksenons samazina traumu attīstību pēc TBI in vitro, ir pierādīts, ka 10e13 un ksenons samazina sekundāros ievainojumus, uzlabo ilgtermiņa kustību funkciju, novērš novēlotus kognitīvos traucējumus un neironu zudumu, kā arī uzlabo ilgtermiņa dzīvildzi pēc eksperimentālas TBI. pelēm.14,15

Līdz šim nav saņemti ziņojumi par argona efektivitāti TBI dzīvnieku modelī. Moro un kolēģu pētījums16 pašreizējā British Journal of Anesthesia numurā ir nozīmīgs progress šajā ziņā, novērtējot argonu kā potenciālu TBI ārstēšanu pelēm. Moro un kolēģi16 izmantoja ļoti reproducējamu kontrolētu kortikālo trieciena modeli ar neasu kontūziju TBI, lai izpētītu argona efektivitāti pelēm pēc smagas traumas.

Spontāni elpojošas peļu tēviņi tika apstrādāti ar 70% argonu: 30% skābeklis 24 stundas, sākot no 10 minūtēm pēc smadzeņu traumas. Autori izmantoja divus sensoromotorās funkcijas mērījumus: vienkāršu asimetrisko traucējumu (SNAP) neironovērtējumu un neironu rezultātu.

Ārstēšana ar argonu uzlaboja gan SNAP, gan neiro rezultātu 24 stundas un 7 dienas pēc traumas, bet ne 2, 3 vai 6 nedēļas pēc traumas. Motoru darbības traucējumi tika samazināti argona terapijas grupā, kas tika novērtēta, saskaitot kļūdu skaitu, pelēm ejot pa šauru staru 2 dienas pēc traumas, bet vēlākos laika punktos traucējumi netika novērtēti.

Ārstēšana ar argonu arī samazināja atmiņas traucējumus 4 nedēļas pēc TBI, mērot, izmantojot Bārnsa labirinta paradigmu, kas novērtē no hipokampa atkarīgo telpisko mācīšanos un atmiņu, kvantitatīvi nosakot laiku, kas nepieciešams, lai atrastu slēpto bēgšanas lodziņu pēc labirinta apguves vairāku treniņu izmēģinājumu laikā. Šie uzvedības rezultāti ir klīniski nozīmīgi, jo lokomotorās funkcijas un mācīšanās un atmiņas traucējumi ir biežas TBI klīniskas sekas.

Tomēr ārstēšanas ietekmes ilgstoša noturība vēl nav skaidra. Vēl viens translācijas ziņā būtisks pētījuma aspekts ir MRI izmantošana, lai kvantitatīvi noteiktu vazogēno tūsku un baltās vielas integritāti. Difūzijas svērtā attēlveidošana 3 dienas pēc traumas atklāja ievērojamu tūskas samazināšanos argonu ārstētajā grupā.

Baltās vielas bojājumi 5 nedēļas pēc TBI, kas novērtēti, izmantojot difūzijas tenzora attēlveidošanu, tika samazināti ipsilaterālajā fimbrijā, kas savieno hipokampu ar subkortikālajiem smadzeņu reģioniem, un corpus callosum argonu apstrādātajā grupā. Lai gan tūskas tilpums netiek regulāri klīniski mērīts, difūzijas tenzora attēlveidošana tiek izmantota kā baltās vielas bojājuma surogātpasākums klīniskajos pētījumos.17

Šūnu līmenī Moro un kolēģi rāda, ka ārstēšana ar argonu samazināja proinflammatorisko mikrogliju skaitu ipsilaterālajā garozā, hipokampā, corpus callosum un fimbrijā. Pētījuma stiprās puses ir labi raksturota kontrolēta garozas ietekmes modeļa izmantošana, randomizācija un aklums, salīdzinoši liels grupu lielums pētījumos ar dzīvniekiem (n¼20 katrā grupā uzvedības testiem līdz 1 nedēļai pēc traumas), klīniski nozīmīgi uzvedības rezultāti, translācijai atbilstošu attēlveidošanas modalitātes izmantošana un papildu datu iekļaušana.

Tomēr ir vairāki brīdinājumi, pirms var izdarīt stingrus secinājumus par argona efektivitāti TBI. No klīniskās tulkošanas viedokļa, iespējams, lielākais ierobežojums ir īsais 10 minūšu laika logs starp traumu un argona terapijas sākumu. Preklīniskajā literatūrā par gūtajiem smadzeņu bojājumiem ir daudz iespējamās ārstēšanas metodes, kuras nav izpaudušās cilvēku ārstēšanā.18

Šīm neveiksmēm ir daudz iespējamo skaidrojumu, taču būtisks faktors ir bijusi nespēja noteikt, vai ārstēšanai ir klīniski nozīmīgs laika logs. Dažos preklīniskos pētījumos ārstēšana tika veikta pirms traumas vai tās laikā, tādējādi potenciāli mainot sākotnējā apvainojuma apjomu ārstēšanas grupā.

Tas tā nav šajā gadījumā, ja ārstēšana tika veikta 10 minūtes pēc traumas. Lai gan ir īpaši apstākļi, kad pirmās palīdzības sniedzēji var sniegt ārstēšanu dažu minūšu laikā pēc traumas, šādas agrīnas iejaukšanās iespējas, visticamāk, būs ierobežotas. Reālistiskāks klīniski atbilstošs laika logs būtu dažas stundas (vai vismaz pirmā stundiņa) pēc traumas, līdz kuram pacients būtu sasniedzis slimnīcu. Dinamiskajā un strauji mainīgajā TBI patofizioloģijā ārstēšana, kuras mērķis ir samazināt vai novērst sekundāros ievainojumus, visticamāk, būs jāuzsāk dažu stundu laikā.

Kā atzīst Moro un kolēģi16, ir nepieciešami turpmāki preklīniskie pētījumi ar argonu, lai noteiktu laika logu, kurā tiek saglabāta efektivitāte. Vēl viens aspekts ir tas, ka autori izmantoja salīdzinoši augstu 70 procentu argona koncentrāciju. Lai gan tas ir jēga agrīniem preklīniskiem efektivitātes pētījumiem, klīniskajā TBI var būt nepieciešama skābekļa koncentrācija virs 30 procentiem. Tādēļ būtu svarīgi noteikt, vai zemākas argona koncentrācijas (piemēram, 50 procenti) ir vienlīdz efektīvas, kā atzīmēja autori. Pētījums ir jāuzteic par rezultātu aplūkošanu līdz 6 nedēļām pēc traumas.

Tas ir salīdzinoši ilgs laiks pētījumiem ar dzīvniekiem, un, ņemot vērā grauzēju īso dzīves ilgumu, cilvēkiem tas ir līdzvērtīgs vairākiem mēnešiem vai dažiem gadiem. Ņemot vērā nepārprotamo TBI saistību ar paaugstinātu priekšlaicīgas mirstības un demences risku cilvēkiem19,20, vēl viena joma turpmākai izmeklēšanai būtu aplūkot pat ilgāka termiņa rezultātus.

Autora laboratorija, tāpat kā mūsu laboratorija, ir bijusi viena no salīdzinoši retajām, kas pētīja TBI grauzējiem līdz 1 gadam pēc traumas,15,21,22, un argona ilgtermiņa efektivitātes izpēte būtu ļoti noderīga. Interesants pētījuma aspekts ir tas, ka argona apstrāde uzlaboja no hipokampa atkarīgo atmiņas funkciju Bārnsa labirinta testā, taču argona grupā nebija atšķirības neironu blīvumā ipsilaterālajā hipokampā, lai gan tika novērota iekaisuma mikroglia samazināšanās. Funkcionālā rezultāta neironu korelācijas trūkums var šķist dīvains, un ir zināms, ka mikroglijas modulē sinaptisko savienojumu, tomēr jāņem vērā, ka histopatoloģija bija citā laika punktā (7 dienas) nekā Bārnsa labirinta testā (4 nedēļas). ) un citā dzīvnieku kohortā.

Autori koncentrēja savu uzmanību uz ipsilaterālās puslodes un reģionu analīzi, kas atrodas proksimāli smagas ietekmes vietai; būtu interesanti uzzināt, vai kontralaterālajā puslodē ir neironu zudums un, iespējams, saglabāšanās ar argonu. Šai informācijai ir klīniska nozīme, ņemot vērā to, ka TBI pacientiem ir labi zināms apvērsuma-kontrecoup fenomens un ka traumas bieži tiek novērotas tālu no primārās traumas vietas. Neskatoties uz šiem brīdinājumiem, Moro un kolēģu16 darbs ir svarīgs pirmais solis, novērtējot cēlgāzes argonu kā potenciālu TBI ārstēšanu.

Nav klīniski pierādītu, īpaši mērķtiecīgu neiroprotektīvu ārstēšanu TBI, un cēlgāzes, piemēram, argons un ksenons, ir pievilcīgi kandidāti. Uzmanība ir pievērsta ksenonam, kas jau ir apstiprināts lietošanai kā vispārējs anestēzijas līdzeklis un ir ticis veiksmīgi veikts agrīnā klīniskajā pētījumā par išēmisku smadzeņu traumu.17 Ksenons ir efektīvs īstermiņa un ļoti ilgtermiņa deficīta novēršanā pēc eksperimentālas TBI dzīvniekiem.14 ,15

Tomēr pašreizējais darbs pie argona TBI un citi pētījumi par argonu smadzeņu išēmiskām traumām 7e9, 11, 23 liecina, ka šī cēlgāze var būt arī solīta kā iegūto smadzeņu traumu ārstēšana. Argons ir lētāks nekā ksenons, un, ja tas ir tikpat efektīvs kā ksenons, tas varētu veicināt tā izmantošanu, ja nav slēgtu atkārtotas elpošanas ķēžu. Tā kā šķiet, ka argons un ksenons darbojas, izmantojot dažādus mehānismus,13,23 pastāv iespēja, ka šo divu cēlgāzu kombinācijai var būt sinerģiska iedarbība.

Tomēr ir jāievēro piesardzība pirms argona izmēģinājumiem ar cilvēkiem, jo ​​daudzas ārstēšanas metodes, kas liecina par daudzsološām smadzeņu traumām dzīvniekiem, nav izpaudušās cilvēkiem.18 Viena no TBI iezīmēm, kas padara izmēģinājumus ar cilvēkiem sarežģītus, ir tas, ka TBI ir ļoti neviendabīga. stāvoklis gan pēc traumas smaguma, gan pacientu vecuma.

Lai izvairītos no pagātnes neveiksmēm, ir jāapkopo stingras preklīnisko datu paketes, kas ietver terapeitiskā laika loga noteikšanu, koncentrāciju-reakciju, efektivitāti dažādu traumu smaguma gadījumos (gan dažāda vecuma mātītēm, gan tēviņiem), efektivitāti citām sugām un skaidrs darbības mehānisms.

Šis interesantais pirmais Moro un kolēģu pētījums16 ir svarīgs pirmais solis, kam vajadzētu rosināt papildu pētījumus par argonu kā potenciālu jaunu TBI ārstēšanu.

Kāds ir Cistanche neiroprotekcijas efekta mehānisms?

Cistanche ir tradicionāls ķīniešu ārstniecības augs, kam ir konstatēta neiroprotektīva iedarbība. Tiek uzskatīts, ka tā darbības mehānisms neiroprotekcijas nodrošināšanai ietver vairākus dažādus ceļus.

Viens no veidiem ietver oksidatīvā stresa modulāciju neironos. Cistanche satur savienojumus, ko sauc par feniletanoīdu glikozīdiem, kuri ir pierādījuši, ka tie attīra brīvos radikāļus un samazina oksidatīvo stresu šūnās. Šis mehānisms var palīdzēt aizsargāt neironus no oksidatīvā stresa izraisītiem bojājumiem.

Vēl viens ceļš ietver smadzeņu iekaisuma regulēšanu. Hronisks iekaisums ir saistīts ar vairākām neirodeģeneratīvām slimībām, un ir pierādīts, ka Cistanche samazina pro-iekaisuma citokīnu ekspresiju šūnās. Tas var palīdzēt novērst vai samazināt iekaisumu smadzenēs, kas var palīdzēt aizsargāt neironus un novērst neirodeģenerāciju.

Visbeidzot, ir pierādīts, ka Cistanche veicina neiroģenēzi vai jaunu neironu augšanu smadzenēs. Šis efekts var palīdzēt uzlabot kognitīvās funkcijas un novērst vai palēnināt neirodeģeneratīvo slimību progresēšanu.

Atsauces

1. Maas AIR, Menon DK, Adelson PD u.c. Traumatisks smadzeņu bojājums: integrētas pieejas profilakses, klīniskās aprūpes un pētniecības uzlabošanai. Lancet Neurol 2017; 16: 987e1048 2. Feigins VL, Theadom A, Barker-Collo S u.c. Traumatisku smadzeņu traumu biežums Jaunzēlandē: uz populāciju balstīts pētījums. Lancet Neurol 2013; 12: 53e64

3. Carney N, Totten AM, O'Reilly C u.c. Vadlīnijas smagas traumatiskas smadzeņu traumas ārstēšanai, ceturtais izdevums. Neiroķirurģija 2017; 80: 6e15

4. Ng SY, Lī AYW. Traumatiski smadzeņu bojājumi: patofizioloģija un iespējamie terapeitiskie mērķi. Front Cell Neurosci 2019; 13: 528

5. Loane DJ, Faden AI. Neiroprotekcija traumatiskiem smadzeņu bojājumiem: translācijas izaicinājumi un jaunās terapeitiskās stratēģijas. Trends Pharmacol Sci 2010; 31: 596e604

6. Dikinsons R, Frenks NP. Pārskats no sola līdz gultai: molekulārā farmakoloģija un inerto gāzu klīniskā izmantošana anestēzijā un neiroaizsardzībā. Crit Care 2010; 14: 229

7. Ryang YM, Fahlenkamp AV, Rossaint R u.c. Argona neiroprotektīvā iedarbība in vivo pārejošas vidējās smadzeņu artērijas oklūzijas modelī žurkām. Crit Care Med 2011; 39: 1448e53

8. Ma S, Chu D, Li L u.c. Argona inhalācija 24 stundas pēc pastāvīgas fokālās cerebrālās išēmijas sākuma žurkām nodrošina neiroaizsardzību un uzlabo neiroloģiskos rezultātus. Crit Care Med 2019; 47: e693e9

9. David HN, Haelewyn B, Degoulet M, Colomb Jr DG, Risso JJ, Abraini JH. Ex vivo un in vivo neiroaizsardzība, ko izraisa argons, ja to ievada pēc eksitotoksiska vai išēmiska apvainojuma. PLoS One 2012; 7, e30934

10. Coburn M, Maze M, Franks NP. Ksenona un hēlija neiroprotektīvā iedarbība traumatiskas smadzeņu traumas in vitro modelī. Crit Care Med 2008; 36: 588e95

11. Loetscher PD, Rossaint J, Rossaint R u.c. Argons: smadzeņu išēmijas un traumatiskas smadzeņu traumas neiroaizsardzības in vitro modeļi. Crit Care 2009; 13: R206

12. Campos-Pire R, Koziakova M, Yonis A u.c. Ksenons aizsargā pret sprādziena izraisītu traumatisku smadzeņu traumu in vitro modelī. J Neirotrauma 2018; 35: 1037e44

13. Harris K, Armstrong SP, Campos-Pires R, Kiru L, Franks NP, Dickinson R. Neiroaizsardzība pret traumatisku smadzeņu traumu, ko izraisa ksenons, bet ne argons, tiek nodrošināta ar inhibīciju N-metil-D-aspartāta receptora glicīna vietā. . Anestezioloģija 2013; 119: 1137e48

14. Campos-Pire R, Armstrong SP, Sebastiani A u.c. Ksenons uzlabo neiroloģiskos rezultātus un samazina sekundāros ievainojumus pēc traumas traumatiskas smadzeņu traumas in vivo modelī. Crit Care Med 2015; 43: 149e58

15. Campos-Pire R, Hirnet T, Valeo F u.c. Ksenons uzlabo ilgtermiņa kognitīvo funkciju, samazina neironu zudumu un hronisku neiroiekaisumu, kā arī uzlabo izdzīvošanu pēc traumatiskas smadzeņu traumas pelēm. Br J Anaesth 2019; 123: 60e73

16. Moro F, Fossi F, Magliocca A u.c. Inhalējamā argona efektivitāte, ko akūti ievada pēc traumatiskas smadzeņu traumas pelēm. Br J Anaesth 2020. https://doi.org/10.1016/ j.bja.2020.08.027

17. Laitio R, Hynninen M, Arola O u.c. Inhalējamā ksenona ietekme uz smadzeņu baltās vielas bojājumiem komā izdzīvojušajiem pēc sirds apstāšanās ārpus slimnīcas: randomizēts klīniskais pētījums. JAMA 2016; 315: 1120e8

18. Warner DS, James ML, Laskowitz DT, Wijdicks EF. Translācijas pētījumi akūtu centrālās nervu sistēmas bojājumu gadījumā: gūtās atziņas un nākotne. JAMA Neurol 2014; 71: 1311e8

19. McMillan TM, Teasdale GM, Weir CJ, Stewart E. Nāve pēc galvas traumas: 13-gadu rezultāts gadījuma kontroles pētījumā. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2011; 82: 931e5

20. Smith DH, Johnson VE, Stewart W. Hroniskas neiropatoloģijas vienreizējas un atkārtotas TBI: substrāti demences? Nat Rev Neurol 2013; 9: 211e21

21. Pischiutta F, Micotti E, Hay JR u.c. Viens smags traumatisks smadzeņu ievainojums rada progresējošu patoloģiju ar nepārtrauktiem kontralaterāliem baltās vielas bojājumiem gadu pēc traumas. Exp Neirol 2018; 300: 167e78

22. Loane DJ, Kumar A, Stoica BA, Cabatbat R, Faden AI. Progresējoša neirodeģenerācija pēc eksperimentālas smadzeņu traumas: saistība ar hronisku mikroglia aktivāciju. J Neuropathol Exp Neurol 2014; 73: 14e29

23. Koziakova M, Harris K, Edge CJ, Franks NP, White IL, Dickinson R. Cēlgāzu neiroaizsardzība: ksenons un argons aizsargā pret hipoksisku-išēmisku bojājumu žurku hipokampā in vitro, izmantojot atšķirīgus mehānismus. Br J Anaesth 2019; 123: 601e9

Kristofers Dž. Edžs1,2 un Roberts Dikinsons3,4,*

1 Londonas Imperiālās koledžas Dzīvības zinātņu nodaļa, Londona, Apvienotā Karaliste,

2 Anestēzijas nodaļa, Karaliskās Berkšīras slimnīcas NHS Foundation Trust, Redinga, Apvienotā Karaliste,

3 Anestēzijas līdzekļu, sāpju medicīnas un intensīvās terapijas nodaļa, Ķirurģijas un vēža nodaļa, Londona, Apvienotā Karaliste un

4 Britu Karaliskā leģiona sprādzienbīstamu traumu pētījumu centrs, Londonas Imperiālās koledžas Bioinženierijas nodaļa, Londona, Apvienotā Karaliste