Nieru transplantāta dzīvotspējas un tā šūnu metabolisma novērtēšana mašīnas perfūzijas laikā
Mar 14, 2022
Plašāka informācija:ali.ma@wecistanche.com
Marija Irēna Bellīni1,2,*, Frančesko Tortorici3,4, Marija Ida Amabile2un Vito D'Andrea2
1Azienda Ospedaliera San Camillo Forlanini slimnīca, 00152 Roma, Itālija2Sapienza universitātes Ķirurģijas zinātņu nodaļa, 00152 Roma, Itālija; mariaida.amabile@uniroma1.it (MIA); vito.dandrea@uniroma1.it (VD)3Nacionālais kodolfizikas institūts, INFN, 95123 Katānija, Itālija; francesco.tortorici@ct.infn.it4Katānijas Universitātes Fizikas nodaļa, 95123 Katānija, Itālija*Sarakste: m.irene.bellini@gmail.com
Abstract:Nierestransplantācija ir labākā nieru slimības beigu stadijas ārstēšana. Statiskā uzglabāšana aukstumā šobrīd tiek uzskatīta par standarta konservēšanas metodi, bet dinamiskas metodes, piemērammašīnas perfūzija(MP), ir pierādīts, ka tas uzlabo transplantāta darbību, īpašinieresziedojuši paplašināto kritēriju donori un ziedojums pēc asinsrites nāves. Tā kā slikta orgānu kvalitāte ir galvenais iemeslsnieresJa netiek veikta transplantācija, precīzs, objektīvs un uzticams kvalitātes novērtējums saglabāšanas laikā varētu pievienot vērtību un atbalstīt klīnicistu lēmumus. Parlamenta deputāti ir jaunas tehnoloģijas ar potenciālu novērtētnierestransplantāta dzīvotspēja un kvalitāte gan hipotermiskā, gan normotermiskā scenārijā. Šī pārskata mērķis ir apkopot pašreizējos instrumentus transplantāta dzīvotspējas novērtēšanai, izmantojot MP pirms implantācijas saistībā ar išēmisku bojājumu.
Atslēgvārdi: išēmiska reperfūzijas trauma;nierestransplantācija; orgānu saglabāšana
1. Ievads
Nierestransplantācija ir zelta ārstēšana beigu stadijas nieru slimības (ESRD) ārstēšanai ar ilgāku paredzamo dzīves ilgumu un augstāku dzīves kvalitāti, salīdzinot ar pašreizējām nieru aizstājterapijas alternatīvām. Tomēr viens no galvenajiem ierobežojumiem ir piemērotu orgānu donoru trūkums, kas izraisa mirstību gaidīšanas sarakstā [1].
Lai paplašinātu piemēroto orgānu kopumu, transplantācijas kopiena ir pakāpeniski atvērta donoru izmantošanai pēc asinsrites nāves (DCD), kurā ir mainīgs siltās išēmijas (WIT) laiks, ti, periods ar zemu skābekļa piegādi un asins perfūziju ķermeņa temperatūrā vai bez tās. ietekmē orgānu pirms atdzišanas orgānu izņemšanas laikā [2,3]. Cits orgānu avots, ko arvien biežāk izmanto, ir paplašināto kritēriju donori (EKD), kas definēti kā donori, kas ir vecāki par 60 gadiem vai vecāki par 50 gadiem un ir vairāk vai vienādi ar 2 no šādiem stāvokļiem: hipertensija, terminālais kreatinīna līmenis serumā ir vienāds vai lielāks par 1,5 mg/dl vai nāve, ko izraisījusi anintrakraniāla asiņošana [4].
Lai gan tas ir potenciāls risinājums orgānu trūkumam, ievērojama daļa no tiem nav standartanierespēc transplantācijas attīstās aizkavēta transplantāta funkcija (DGF) vai, ja bojājums ir noturīgāks, primārā nefunkcionēšana (PNF), kas rada ievērojamu saslimstības un mirstības risku recipientiem [5].
Šī pārskata mērķis ir sniegt ieskatu bojājumu cēloņos klīniskās išēmijas-reperfūzijas traumas akūtā fāzē, izprast mehānismus, kas virza šos procesus klīniskajā scenārijā. Tas ļaus veikt preventīvu novērtējumu, kas ir potenciāli izdevīgs prognozēšanainieresfunkcijas un iespējamā transplantāta kandidāta atlase [6], ņemot vērā atbilstošu donora un recipienta sakritību un palielinot orgānu izmantošanas līmeni [7].
Noklikšķiniet, laicistanche deserticola ma un Cistanche hroniskas nieru slimības ārstēšanai
2. Išēmiskas traumas patoģenēze
Kopš klīniskās transplantācijas sākuma par galveno ierobežojošo faktoru, kas ietekmē īstermiņa un ilgtermiņa rezultātus, tiek uzskatīts išēmiskais periods, kas saistīts ar skābekļa un asins piegādes trūkumu pēc orgānu izņemšanas [8]. Tādējādi sākotnējā pieeja no Džozefa Mareja, pirmā veiksmīgā izpildītājanierestransplantācijai, bija jāsaīsina išēmiskais periods līdz minimumam, darbojoties divos blakus esošajos teātros. Tādā veidā pēc orgāna izņemšanas tas nekavējoties tika implantēts saņēmēja ķermenī, donora ķermenī [9]
Lai noskaidrotu orgānu bojājumus un iespējamos dzīvotspējas traucējumus, ko izraisa išēmisks periods, ir svarīgi aplūkot išēmiskās-reperfūzijas traumas (IRI) patofizioloģiju.
Šūnavielmaiņair tieši saistīta ar vitāli svarīgā ķermeņa apgādi ar skābekli un asinīm: donora nāves izraisītais perfūzijas trūkums un atgūšanas process izjauc elektronu transportēšanas ķēdi mitohondrijās, šūnas enerģijas centros (1. attēls).
1. attēls. Šūnavielmaiņa. Glikolīze rada piruvātu un NADH citoplazmā. Ja nav skābekļa, piruvāts tiek reducēts par laktātu (vai par citu fermentācijas produktu kā etanolu), kas tiek izvadīts un NAD plus tiek atkārtoti izmantots, lai turpinātu glikolīzi. Skābekļa klātbūtnē piruvāts tiek dekarboksilēts un saistīts ar A koenzīmu (CoA), lai iegūtu NADH. NADH ziedo savus elektronus mitohondrijiem līdz pēdējam ķēdes elementam, tas ir, skābeklim. Enerģija, ko NADH izdala elektronu transportēšanas laikā, tiek izmantota ATP ražošanai.
Neizbēgami samazinās adenozīna trifosfāta (ATP) ražošana ar nātrija-kālija un kalcija sūkņu disfunkciju, kas ir tieši atkarīgi no ATP. Na plus -K plus -ATPāzes sūkņu atteice izraisa nātrija aizturi šūnās, samazinot nātrija-ūdeņraža apmaiņas sūkņu (Na plus -H plus sūkņu) aktivitāti. Tādā pašā veidā kalcija sūkņi (Ca2 plus -ATPāzes sūkņi) uz endoplazmatiskā tīkla arī kļūst disfunkcionāli, ierobežojot kalcija atpakaļsaisti. Šūnās ūdeņraža, nātrija un kalcija jonu uzkrāšanās izraisa hiperosmolaritāti, kas izraisa ūdens ieplūšanu citoplazmā un šūnu pietūkumu ar orgānu tūsku. Ūdeņraža aizture samazina šūnu pH, izraisot traucētu enzīmu aktivitāti un kodolhromatīna salipšanu, kā arī DNS bojājumus, acidozi un izmainītu proteīnu sintēzi [10]
Šie pierādījumi par vielmaiņas disfunkciju kā IRI virzītājspēku norāda uz ATP būtisku lomu orgānu saglabāšanas laikā. Išēmiskais stāvoklis izraisa anaerobuvielmaiņa, kas noved pie zemāka ATP ražošanas līmeņa un jonu apmaiņas kanālu atteices paralēli sukcināta uzkrāšanai [11]. Šīs izmaiņas pavada mitohondriju caurlaidības pārejas (MPT) poru atvēršanās, kas izkliedē mitohondriju membrānas potenciālu un vēl vairāk pasliktina ATP veidošanos [12].
Tā kā ATP ir šūnu enerģijas valūta, traucēta dzīvotspēja un bojājumi izraisīs ATP izsīkumu. To var netieši izmērīt no paaugstinātas ekstracelulārā hipoksantīna koncentrācijas, kas ir centrālais starpprodukts.vielmaiņaATP; tādējādi šūnu bojājumus, kas ir sekundāri ATP izsīkuma dēļ, var izmērīt arī no ārpusšūnu hipoksantīna, kas var viegli šķērsot šūnu membrānas.
Ņemot vērā iepriekš minēto, palēninot šūnuvielmaiņahipotermiskos apstākļos varētu glābt šūnu bojājumus un letālas sekas. Samazinot temperatūru un šūnuvielmaiņaParalēli samazināsies skābekļa izmantošana un enerģijas substrātu, piemēram, ATP, izsīkšanas ātrums. Hipotermiskā temperatūrā (4 ◦C) vielmaiņas ātrums ir 10 procenti no normālas fizioloģiskās temperatūras, un interesējošo ķīmisko reakciju ātrums ir 40 procenti no tā ātruma orgānos, kas tiek perfūzēti ķermeņa temperatūrā (37 ◦C), saskaņā ar mikroautobusu. t Hofa vienādojums. Turklāt Arrēnija sakarība nosaka, ka, pazeminoties temperatūrai, samazinās arī molekulu termiskā ierosme un to ķīmiskā mijiedarbība [12].
Išēmijas laikā rodas citi bioķīmiski notikumi, kas neveicina išēmisku bojājumu uzreiz, bet kas vēlāk aktivizē toksisku notikumu kaskādi reoksigenācijas laikā ar asins reperfūziju, tādējādi pastiprinot iepriekšējo audu bojājumu.
Reperfūzijas laikā asins piegādes atjaunošana nosaka skābekļa struktūras modifikāciju ar parakstu par vienu elektronu; tas rada "superoksīda anjonu", pirmo reaktīvo skābekļa veidu (ROS). Palielinoties ROS ražošanai, paralēli notiek oksidatīvie bojājumi un, ja šūnas remonta mehānismi ir nepietiekami, ti, antioksidantu sistēmas, lai novērstu reaktīvā starpprodukta trūkumu vai netiek ieviestas atkārtoti, sekojošie bojājumi pārvēršas par glomerulāro sklerozi, kas nosaka neatgriezenisku funkciju zudumu, ja ka šūna izdzīvo.
Starp iespējamiem ROS ierosinātājiem, galvenokārt oksidoreduktāzēm, īpaša uzmanība jāpievērš mitohondriju nikotīnamīda adenīna dinukleotīda hidrīdam (NADH) un nikotīnamīda adenīna dinukleotīda fosfāta (NADPH) oksidāzei. Interesanti, ka atšķirībā no citiem fermentiem, kas ražo ROS sekundāri to specifiskā katalītiskā procesa rezultātā, NADPHoksidāze faktiski ir vienīgais enzīms, kura galvenā funkcija ir ražot ROS [13]. Turklāt, jo īpaši attiecībā uznieres, primārā ROS izcelsme nieru garozā ir pati NADPH oksidāze [14,15].
Sīkāk, NADPH ziedo ūdeņradi glutationam un tioredoksīniem, kurus glutaredoksīni, peroksiredoksīni un glutationa peroksidāzes izmanto, lai neitralizētu ROS, iegūstot reduktīvo potenciālu. Tādējādi NADPH varētu uzskatīt par galveno reducējošās jaudas donoru antioksidantu sistēmām un toksisko reaktīvo starpproduktu uzkrāšanās iznīcinātājiem.
NADPH var radīt daudzos veidos, ieskaitot ciklu, ko katalizē tematiskie enzīmi, izocitrāta dehidrogenāzes un folātu dehidrogenāzes; tomēr galvenais avots ir divi pentozes fosfāta ceļa (PPP) oksidatīvās nozares enzīmi: 6-fosfoglukonāta dehidrogenāze (6PG) un PPP ātrumu ierobežojošais enzīms glikozes 6-fosfāta dehidrogenāze (G6PD) [16. ].
3. Išēmiskas reperfūzijas traumas sekas
Išēmijas-reperfūzijas bojājuma klīniskās izpausmes ir dažādas. Patoloģiski, išēmiski akūtinierestraumu (AKI) raksturo subletāli un letāli nieru kanāliņu bojājumi, īpaši proksimālajos kanāliņos. Šķiet, ka podocīti, ļoti diferencētas glomerulārās epitēlija šūnas, kas atrodas glomerulārās filtrācijas barjeras tālākajā slānī, ir jutīgākas pret bojājumiem. Podocītu interdigitācijas savijas ar apkārtējo šūnu savstarpējām šūnām, veidojot šķēluma diafragmu, kas ir vislielākā aizsardzība, lai izvairītos no pārmērīga proteīna zuduma no glomerulārā filtrāta [17].
Kā minēts iepriekš, oksidatīvais stress var izraisīt šūnu nāvi; tas faktiski ir parādīts AKI pacientu nieru kanāliņosnieres; ja bojājums ir noturīgs, bet nav nāvējošs, nieru kanāliņu spēja atjaunoties un, atkarībā no rezervuāra kapacitātes, galvenokārt saistīta ar pašas nieres kvalitāti, ti, dzīvs donors pret ECD vai DCD, jauni un veci donori, funkcionējoša parenhīma tiek aizstāta ar fibrotiskiem audiem, progresējot uz hronisku deficītu [18,19] un filtrēšanas spējas zudumu.
Cistanche-nieru slimība
3.1. Aizkavēta transplantāta funkcija
Nieres transplantāta funkcija pēc transplantācijas parasti tiek definēta kā tūlītēja, aizkavēta (DGF) vai primāra nefunkcija (PNF). Lielākā daļa centru definē DGF kā nepieciešamību veikt dialīzi pirmajā nedēļā pēc transplantācijas.
Diagnoze pamatojas uz zemu urīna izdalīšanos, lēnu kreatinīna līmeņa pazemināšanos serumā un paaugstinātu vielmaiņas nestabilitāti. Funkcionālā DGF (f-DGF) definīcija ir tāda, ka kreatinīna līmenis serumā nesamazinās vismaz par 10 procentiem katru dienu trīs dienas pēc kārtas pirmajā nedēļā pēc transplantācijas, bet neietver pacientus, kuriem ir akūta atgrūšana vai kalcineirīna inhibitoru toksicitāte. ir pierādīts ar biopsiju [20].
Podocītu bojājumi kanāliņos, kas pazīstami arī kā akūta tubulārā nekroze (ATN), ko galvenokārt izraisa IRI, tiek uzskatīti par galveno DGF cēloni pēc transplantācijas [21]. DGF ietekmē gan īstermiņa, gan ilgtermiņa rezultātus, palielinot akūtas atgrūšanas (AR), parenhīmas rētu un samazinātas transplantāta funkcijas un izdzīvošanas risku. Tam ir arī ievērojamas hospitalizācijas izmaksas ar augstāku kopējo recipienta saslimstību [6]. DGF likmes parasti ietekmē vienu trešdaļu mirušo donorunierestransplantācijas [22] un ir atkarīgas no orgāna raksturīgās kvalitātes, un parasti retāk sastopami augstas kvalitātes orgāni, piemēram, tie, kas iegūti no dzīviem donoriem [23].
3.2. Akūta noraidīšana
Orgānu išēmijas sekas, proti, ATP zudums un palielināta ROS ražošana pēc anaerobāsvielmaiņa,var izraisīt pienskābes uzkrāšanos, Na plus / K plus ATPāzes darbības traucējumus un oksidatīvus bojājumus. Turklāt stress, kas rodas no ievainoto audu asins reperfūzijas, paradoksālā veidā var saasināt ROS veidošanos un kopējo intracelulāro bojājumu apjomu, tāpēc IRI var palielināt iekaisuma reakcijas ātrumu, kas izriet no šūnu nāves, izdalot ķīmokīnus un citas toksiskas molekulas. Šo intracelulāro izdalīšanos kā apdraudējumu organismam vērš iedzimtās imūnsistēmas receptori, kas aktivizē iekaisuma šūnas un mediatorus. Tādējādi orgāniem ar ilgstošiem išēmiskiem bojājumiem imūnsistēma uzbrūk arī ar sinerģisku negatīvu ietekmi uz transplantāta atjaunošanos. Faktiski ir pierādījumi, ka IRI bojājumu radītais iekaisums var pasliktināt funkcionālo atveseļošanos un stimulēt endrītisko šūnu nobriešanu, pārtverot transplantāta audu antigēnu un migrējot uz limfātisko sistēmu. Šajā situācijā parastais ceļš parasti ietver antigēna prezentāciju T šūnām, adaptīvās imūnsistēmas aktivizēšanu un ilgstošu imūnreaktivitāti, kas pazīstama kā AR pret transplantēto.nieres, gan humorālo, gan/vai šūnu komponentu veidā [24].
4. Saglabāšanas paņēmieni
4.1. Statiskā saldētava
Orgānu saglabāšana ir balstīta uz aukstā statisko uzglabāšanu (SCS), lai samazinātu bojājumus ārpus ķermeņa kopš izņemšanas un līdz transplantācijai, kad revaskularizācija ar recipienta asinīm orgānu atgriež normālos vielmaiņas apstākļos [8]. Šī saglabāšanas metode ir bijusi visizplatītākā. plaši izmantota metode visā pasaulē tās vienkāršības un salīdzinoši zemo saistīto izmaksu dēļ [25]. Praktiski izguves vietānierestiek izskalots ar aukstā konservēšanas šķīdumu, lai noņemtu asinis, un atdzesē; pēc tam to uzglabā šķīdumā, ko ieskauj sasmalcināts ledus.
Tirdzniecībā ir pieejami vairāki konservēšanas risinājumi, un tiem visiem ir viens un tas pats kopīgs princips, lai ierobežotu un potenciāli novērstu iepriekš aprakstītos audu bojājumus, kas ir saistīti ar išēmisku ievainojumu. Pamatformula ir necaurlaidīga klātbūtne, lai neitralizētu tūsku un nodrošinātu šūnu skeleta stabilitāti, kā arī buferšķīdums ar līdzsvarotu elektrolītu sastāvu, lai novērstu intracelulāras acidozes uzkrāšanos un turpmāk samazinātu šūnu pietūkumu. Nātrija un kālija koncentrācijas ir mainīgas, un atkarībā no tā, kurš elektrolītu līmenis ir augstāks, tie tiek klasificēti attiecīgi kā ārpusšūnu vai intracelulāri [26].
Aukstā konservēšana balstās uz principu, ka orgāna dzesēšana kavē fermentatīvos procesus un anaerobās fāzes kaitīgo ietekmi; samazinot temperatūru par 10 ◦C, šūnu skaits samazinās 2–3-kārtīgivielmaiņanotiek paralēli, izraisot lēnāku ATP izsīkšanu [27] un tādējādi ļaujot šūnai izdzīvot ilgāku laiku ārpus cilvēka ķermeņa. Orgānu ATP krājumi tiek izsmelti aukstuma uzglabāšanas rezultātā, un, neskatoties uz to, ka hipotermija dzēš dažas no ATP izsīkuma kaitīgajām sekām [14], pastiprinās transplantāta endotēlija bojājumi un iekaisuma reakcijas, kuru pakāpe ir saistīta ar uzglabāšanas aukstumā ilgumu [9]. .
Cistanche-nieru funkcija
4.2. Dinamiskā saglabāšana
Dinamiskās saglabāšanas jēdziens slēpjas orgāna aktīvās perfūzijas mehānismā pretstatā statiskajam konservēšanas šķīdumam glabāšanā ar sasmalcinātu ledu. Atbilstoši temperatūras iestatījumam mēs galvenokārt varētu atšķirt divus dažādus scenārijus: hipotermisko normotermiskomašīnas perfūzija. Tos arvien vairāk izmanto, jo īpaši orgāniem, kas iegūti no DCD un ECD. Nesenā metaanalīzē sistemātiski tika pārskatīti pierādījumi par dzīvotspēju un reperfūzijas bojājumu biežumuniereskonservēti ar MP salīdzinājumā ar SCS [25], kas liecina par labākiem rezultātiem salīdzinājumā ar SCS, proti, samazinātu DGF un PNF un palielinātu 1-gadu transplantāta dzīvildzi.
Dinamiskās saglabāšanas ar MP mērķis ir veicināt šūnu atjaunošanosvielmaiņa, gluži pretēji, SCS pasliktinājusies. Turklāt ir iespēja tieši modificēt perfūzijas šķidrumu, nodrošinot uz orgāniem vērstas atjaunošanas terapijas. Šajā unikālajā scenārijā, izveidojot izolētu ex vivo platformu ar ametaboliski aktīvu orgānu, terapijas, kas vērstas uz išēmijas-reperfūzijas traumām reāllaikā, var tikt piegādātas tieši orgānam un ierobežot sistēmisko recipienta iedarbību. Šajā sakarā, neskaitot skābekļa ieviešanu [28], nesenā preklīniskajā pētījumā ir aprakstītas citas zāles, piemēram, prostaglandīns, antibiotikas, bikarbonāts un heparīns, kā arī mezenhimālās šūnas [29].
4.2.1. HipotermisksMašīnas perfūzija
HipotermisksMašīnas perfūzija(HMP) pamatā ir nepārtraukta konservanta šķīduma plūsma, kas tiek recirkulēta sterilā kontūrā hipotermiskā temperatūrā, ti, no 4 līdz 7 ◦C [6]. Perfūzija tiek iesūknēta tiešinieresveicina pilnīgu asiņu un trombu izvadīšanu, tādējādi uzlabojot perfūzijas šķīduma komponentu iekļūšanu parenhīmā. Turklāt plūsmas dinamika ļauj novērtēt dzīvotspēju reāllaikā un potenciāli nodrošināt substrātus, lai uzturētu metabolisko aktivitāti, piemēram, farmakoloģiskus līdzekļus vai barības vielas.
Aktīvais konservēšanas šķīduma sūknis ir pretrunā ar saldētavas statisko raksturu. Tas arī atbalsta klīnicista aktīvāku iejaukšanos orgānu bojājumu novērošanā išēmiskās fāzes laikā un galu galā iejaukšanos, lai atjaunotu ievainojumu, ja tas tiek atzīts [8]. Kas attiecas uz SCS, HMP palēnina šūnuvielmaiņa, samazinot skābekļa vajadzības un ATP samazināšanos. Papildu pētījumi ir vērsti uz HMP vazoprotektīvo efektu, potenciāli saglabājot endotēlija hemodinamisko stimulāciju, mazinot vazospazmu, veicinot aizsargājošo plūsmas atkarīgo gēnu ekspresiju un saglabājot asinsvadu gultnes caurlaidību [30–32]. Šajā ziņā pulsējošas plūsmas izmantošana HMP, šķiet, ir svarīgs faktors HMP efektā salīdzinājumā ar nepulsējošu plūsmu, lai nodrošinātu HMP priekšrocības salīdzinājumā ar SCS [6]. Perfūzijas dinamikas parametri, kas saistīti ar perfūzijas plūsmu caurnieresun klīniskajā praksē parasti izmanto pulsa sūkņa ātrumu, perfūzijas temperatūru, perfūzijas spiedienu (sistoliskais, diastoliskais un vidējais spiediens), perfūzijas plūsmas indeksu (PFI) un intraparenhimālo asinsvadu pretestību.
Pierādījumi, kas pārbauda HMP perfūzijas analīzinieresSalīdzinot ar šķīduma skalošanu no SCS uzglabātajām nierēm, tika pierādīts, ka pēc HMP nieres ir ievērojami samazinājušas proinflammatorisko citokīnu ekspresiju, salīdzinot ar SCS kontrolēm, nodrošinot HMP potenciālu mehānismu, kas ļauj samazināt leikocītu aktivāciju un samazināt IRI aktivēto iekaisumu reperfūzijas laikā [33] . Tomēr vēl ir jānoskaidro HMP kopējā ietekme, jo var būt papildu komponenti, kas jāizpēta, lai iegūtu turpmāku iespējamo labumu. Piemēram, nesen veikts randomizēts kontrolēts pētījums [28] ir parādījis, ka aktīvā skābekļa pievienošana perfūzātam labvēlīgi ietekmē tikai HMP nierēs, kas iegūtas no donoriem, kuri ir 50 gadus veci vai vecāki, vai pēc asinsrites nāves. Uzlabojums, kas novērots 12-mēnesī eGFR transplantētajās nierēs, kurām HMP laikā tiek piesūkts ar skābekli, ir ceļš uz reālām iespējām atjaunoties pirms transplantācijas, aktīvi kontrastējot anaerobās šūnas izraisītos išēmiskos bojājumus.vielmaiņa.
Papildus iespējai uzraudzīt perfūzijas dinamiku, cirkulējošā perfūzā var ņemt paraugus, lai noteiktu bojājumu un ievainojumu biomarķieru līmeni. Abos gadījumos perfūzijas dinamika un bioķīmiskā perfūzāta analīze ir aprakstīta orgānu dzīvotspējas un piemērotības orgānu transplantācijai novērtējumā [34].
4.2.2. NormotermisksMašīnas perfūzija
NormotermisksMašīnas perfūzija(NMP) mērķis ir uzturēt orgānu fizioloģiskās temperatūras režīmā, lai ļautu turpināt šūnām raksturīgos bioķīmiskos procesus.vielmaiņa, ārpus cilvēka ķermeņa. Ex vivo NMP ir jānošķir no in situ normotermiskās reģionālās perfūzijas, kas sastāv no ekstrakorporālās membrānas oksigenācijas izmantošanas donoriem pēc asinsrites nāves, bet orgāni joprojām atrodas donora ķermenī.
Nepārtraukta perfūzijanieressiltākā temperatūrā (34–37 ◦C) ar barības vielu un skābekļa piegādi ir priekšrocība, ka tiek izvairīties no hipotermiskiem ievainojumiem un hipoksijas, tāpēc šķiet, ka NMP rada fizioloģiskāku vidi, vienlaikus saglabājot nieres. Turklāt tas var arī palīdzēt atveseļoties un novērst turpmāku ievainojumu rašanos pirms reperfūzijas ar cilvēka asinīm [35]. Kas attiecas uz HMP, dinamiskā saglabāšana ar NMP tieši parāda tās pārākumu salīdzinājumā ar SCS gan klīniskajos, gan eksperimentālajos iestatījumos [36,37].
Cistanche-nieru funkcija
Lai atjaunotu šūnu metabolisma pilnīgumu saglabāšanas laikā un pirms transplantāta pārstādīšanas un perfūzijas ar recipienta asinīm, ir nepieciešams nodrošināt orgānu ar barības vielām un skābekli, tāpēc ir nepieciešams skābekļa nesējs, parasti sarkanās asins šūnas. Arvien vairāk pierādījumu kļūst arī par acelulāriem perfūzātiem, piemēram, tiem, kuros tiek izmantoti skābekļa nesēji, kuru pamatā ir hemoglobīns, kas varētu būt rentabla alternatīva [38].
Pie normotermijas un skābekļa klātbūtnē, šūnuvielmaiņaatsāk, kas nozīmē lielāku iespējamību novērtēt gan orgānu bojājumus, gan atlikušo funkciju [27]. Piemēram, kopējais makroskopiskais aspekts, kā arī perfūzijas plūsma un urīna veidošanās veido arvien biežāk izmantoto punktu skaitu, lai prognozētu transplantāta funkcionalitāti pēc transplantācijas [36]. .
Pašlaik lielākā daļa pieejamo pierādījumu pēta normotermiskonieresperfūzija īsu laika periodu (parasti 1 h) pirms transplantācijas, jo nepārtraukti ir nepieciešams uzpildīt šķīdumu ar barības vielām un piedevām un galu galā aizstāt izdalīšanās produktusvielmaiņano šūnām. Ir arī apraksts par cilvēka nierēm, kuras netiek uzskatītas par transplantējamām un kurām ir veikta normotermiskā perfūzija 24 stundas, izmantojot urīna cirkulācijas ķēdi [39].
Praktiski pēc izņemšanas nieres tiek izskalotas ar aukstu perfūzijas šķīdumu un vai nu nekavējoties perfūzijas uz portatīvās ierīces.mašīnas perfūzijaierīci vai transportēt, izmantojot īslaicīgu SCS, atpakaļ uz saņēmēju slimnīcu perfūzijai uz vietas. Ex vivo NMP tika uzsākta [40], izmantojot bērnu kardiopulmonālo apvedceļu un membrānas oksigenatoru, lai nodrošinātunieresar skābekli saturošiem sarkanajiem asinsķermenīšiem, kas suspendēti kristaloīdā pie 37 ◦C. Kas attiecas uz HMP gadījumu, perfūzijas dinamikas parametri ļauj novērtēt dzīvotspēju, un perfūzijas un urīna veidošanās makroskopiskais izskats sniedz informāciju par parenhīmas funkcionālo stāvokli [41]. Papildus iespējai uzraudzīt perfūzijas dinamiku, cirkulējošā perfūzā (vai urīnā) var ņemt paraugus, lai noteiktu bojājumu un ievainojumu biomarķieru līmeni.
5. Dzīvotspējas novērtējums, izmantojot mašīnas perfūziju
Pakāpeniski pieaugot blakusslimībām (diabēts, metaboliskais sindroms, koronārā sirds slimība), kas ietekmē gaidīšanas saraksta kandidātus [42], un ar tiem saistītajiem vispārējiem riskiem attīstīties pēcoperācijas komplikācijām, kā arī ESRD populācijas novecošanai, saslimstības kaitīgie rezultāti, kas saistīti ar implantētā transplantāta sliktajai funkcionalitātei dažādiem saņēmējiem var būt atšķirīgi riska pieņemšanas sliekšņi [43]. Citiem vārdiem sakot, zinot potenciālas funkcijas attīstības risku reāllaikā saglabāšanas procesa laikā ar iespēju arī izmērīt bojāto entītiju, kā arī tās iespējamību atgūt ar vai bez atjaunošanas, sniegtu papildu objektīvu informāciju transplantāta izvēlei. konkrēts adresāts konkrētamnieresun tādējādi tiecoties pēc labākas donora un saņēmēja attiecības, cenšoties turpināt paplašināt orgānu donoru loku. 1. tabulā ir sniegts pārskats par visplašāk izmantotajām nieres dzīvotspējas novērtēšanas metodēm saglabāšanas laikā, izmantojot MP (no jaunākajām līdz vecākajām līdz 2000. gadam).
1. tabula. Dzīvotspējas novērtējuma parametri ex-situ laikāMašīnas perfūzija. Leģenda: AAP: alanīna aminopeptidāze; ATP: adenozīna trifosfāts; DBD: donors pēc smadzeņu nāves; COR: kontrolēta skābekļa pārsildīšana; DCD: donors pēc sirds nāves; ECD: paplašināto kritēriju donors; FABP: taukskābes saistošais proteīns; FMN: Flavīna mononukleotīds; GFR: glomerulārās filtrācijas ātrums; GST: glutationa S-transferāze; HMP: hipotermiska aparāta perfūzija; H-FABP: sirds tipa taukskābes saistošais proteīns; IL: interleikīns; LPOP: lipīdu peroksidācijas produkti; LDH: laktātdehidrogenāze; KIM-1:nierestraumas molekula-1;MDA: malondialdehīds; mRNS: messenger RNS; miRNS: mikroRNS; NAD: nikotīnamīda adenīna dinukleotīds; NAG:N-acetil-D-glikozaminidāze; NGAL: ar neitrofilu želatināzi saistīts lipokalīns; NMP: normotermiskā aparāta perfūzija; SNM: subnormotermiskamašīnas perfūzija; TBARS: tiobarbitūrskābes reaktīvās vielas.
Tālāk ir sniegts pieejamo rīku pierādījumu saraksts:
(1) NMP laikā ir pieejams perfūzijas transplantāta makroskopiskais izskats: kvalitātes novērtēšanas rādītājs (QAS) ir balstīts uz makroskopisko izskatu, vidējo nieru asins plūsmu un kopējo urīna daudzumu [41].Nierestiek novērtētas no 1 līdz 5, un 1–3 punkti tiek uzskatīti par piemērotiem transplantācijai: 1. punkts norāda uz vismazāko ievainojumu un 5 — vissmagāko. Sīkāk, punktu skaitu veido perfūzijas novērtēšanas parametru kombinācija 60 minūšu laikā no sākuma. : I pakāpe, lieliska perfūzija vai globāls rozā izskats; II pakāpe, mērena perfūzija ar plankumainu rozā/violetu izskatu, kas saglabājas vai uzlabojas NMP laikā; III pakāpe, slikta perfūzija, kas sastāv no globālas plankumainības un purpursarkanas/melnas krāsas izskata nepārtraukti visā NMP. Turklāt nieru asins plūsmas sliekšņi (<50 ml="" per="" min="" per="" 100="" g)="" and="" total="" urine="" output=""><43 ml="" per="" min="" per="" 100="" g)="" give="" additional="" single="" points="" each="" to="" be="" combined="" with="" the="" macroscopic="" grades="" (i-iii)="" for="" the="" final="" assessment="">
(2) MP laikā izmērītie spiediena, plūsmas un pretestības rādījumi tiek izmantoti kā dzīvotspējas novērtētāji, lai gan tos nevar uzskatīt par atsevišķiem kritērijiem, jo to relatīvā paredzamā vērtība ir zema. Perfūzijas parametru izmantošanas pamatojums ir pašas nieru asinsvadu sistēmas struktūra, kas ir ļoti bagāta ar kapilāru tīklu ar filtrēšanas funkciju [77]. Vazokonstriktoru izdalīšanās no šī kapilāru tīkla (vienslāņa endotēlija) pēc išēmiskiem un iekaisuma bojājumiem nosaka eritrocītu uzkrāšanos un mikrotrombozes, kas galu galā noved pie plūsmas samazināšanās un transplantāta pretestības palielināšanās [26]. Turklāt hipoksija ir tieši atbildīga par endotēlija šūnu aktivāciju, sinerģiski veicinot prokoagulantu un pro-iekaisuma fenotipu nieru asinsvados, kā rezultātā tiek traucēta asins plūsma un palielināta leikocītu infiltrācija, kā arī turpmāka samazināšanās.nieresfunkciju. Pamatojoties uz to, palielināta nieru asinsvadu pretestība un zema intraparenhimālā plūsma ir audu bojājumu izpausmes.
(3) Glikozes patēriņš: atšķirība starp arteriālās pieplūdes un venozās aizplūšanas koncentrāciju var novērtēt aerobo elpošanu un enerģētisko aktivitāti.nieresšūnas. Ir aprakstīti vairāki glikozes patēriņa mērīšanas veidi, tostarp vielmaiņas profili, izmantojot neinvazīvu MR spektroskopiju [78]. Pamatojums ir šūnu dzīvotspējas novērtējums, ņemot vērā to ogļhidrātu enerģijas avotu metabolisko izmantošanu, jo tas fizioloģiski notiek, kad orgāns atrodas cilvēka ķermenī. Metabolisma izslēgšanas modelis ir raksturīgs nierēm, kas cieš no oksidatīvā stresa un pāriet uz anaerobās enerģijas ražošanu, savukārt nieru perfūzija samazinās.
(4) Skābekļa patēriņš: skābekļa koncentrāciju asinīs mēra, lai netieši novērtētu mitohondriju aktivitāti: pastāv lineāra sakarība starp Na plus reabsorbciju un skābekļa patēriņu, patiesībā Na plus reabsorbciju veicina no enerģijas atkarīga (Na plus /K plus ATP-sūknis) process [12]. Nesenie pētījumi liecina, ka skābekļa ievadīšana HMP laikā palielina skābekļa patēriņu no šūnām un uzlabonieresfunkcija (GFR) transplantētajās nierēs [28]. Pašlaik tiek izmantotas dažādas formulas, kas atšķiras pēc vērā ņemamajiem parametriem [55]. Atsevišķi tas ir svarīgi, lai novērtētu aprēķinu atbilstoši temperatūras diapazonam, kā jau iepriekš minēts, šūnavielmaiņapalēninās pazeminātā temperatūra, tāpēc skābekļa nepieciešamība hipotermiskos apstākļos atšķiras no ķermeņa temperatūras; turklāt skābekļa patēriņš NMP laikā ir atkarīgs no skābekļa koncentrācijas, kas tiek piedāvāta pašām nierēm [79].
(5) Galīgo glikolīzes produktu mērījumi. Skābekļa trūkums izraisa savdabīgu metabolītu [80] uzkrāšanos: sukcināts/piruvāts, NADH, laktāts (1. attēls). Audu bojājumu un aplēstā anaerobā metabolisma mērīšana ir galvenā išēmisko orgānu iezīme ar korelāciju ar siltā išēmijas laiku, piemēram, DVD gadījumā.
(6) ATP samazināšanās vai ATP/ADP attiecības mērīšana kā galvenā funkcija, lai noteiktu, vai šūnavielmaiņapārsvarā ir oksidatīvs vai glikolītisks. Izmantojot Na plus /K plus ATPāzes bloku, brīvā Ca2 plus ieplūšana šūnās un fosfolipāžu aktivizēšana ir tiešas ATP ražošanas samazināšanās sekas [12]. Vēl viena netieša ietekme ir arī pārejas metālu kā brīvā dzelzs koncentrācijas palielināšanās, jo tā saistīšanās ar nesējproteīniem (transferīns, feritīns) tiek kavēta arī enerģijas izsīkšanas dēļ. Šajā situācijā tiek aktivizēta arī skābekļa brīvo radikāļu kaskāde, radot apburto loku, kurā palielinās arī slāpekļa oksīda (NO) ražošana, kas ir vēl viens bieži lietots šūnu dzīvotspējas mērījums [81]. NO ir arī tieša ietekme uz vazokonstrikciju, tādējādi saistībā ar perfūzijas dinamiku.
(7) Dzīvotspējaniereslaikāmašīnas perfūzijavar arī izmērīt, ņemot perfūzāta paraugus šūnu bojājumu biomarķieriem [82]. Hipotermijas apstākļos visbiežāk tiek izmantota glutationa S-transferāze (GST), kā kopējā GST (t-GST) vai tā izoformas (alfa-GST un pi-GST), taukskābes saistošais proteīns (FABP), laktāta dehidrogenāze. (LDH) un laktāta līmeni. Normotermiskā scenārijā visvairāk izmantotais ir ar neitrofilgelatināzi saistītais lipokalīns (NGAL) un endotelīns -1 [39,83].
(8) Mikrodialīze: audu paraugu ņemšanas paņēmiens, izmantojot nelielu (parasti 600 µm diametru) zondi ar puscaurlaidīgu membrānu galā. Membrānas iekšpuse ir perfūzēta, lai uzturētu koncentrācijas gradientu pāri membrānai starp ekstracelulāro šķidrumu un zondi. Tas rada dializāta plūsmu, kas atbilst analītu, piemēram, glikozes un laktāta, koncentrācijai audos. Literatūrā ir pierādījumi par reāllaika in vivo uzraudzību, kas parāda, ka, izmantojot tiešsaistes mikrodialīzi, var iegūt informāciju par orgānu vielmaiņas stāvokli saglabāšanas laikā [84].
(9) mRNS profilēšana: bojāta pēcreperfūzijas vielmaiņas atjaunošanās ir tieši saistīta ar aizkavētu transplantāta funkciju, un ir pierādījumi par dažiem išēmijas izraisītiem faktoriem, ko varētu izmantot kā audu bojājumu prognozētājus [85]. Vairāku glikolītisko un glikoneogēno enzīmu specifiska mRNS ekspresija varētu novērtēt nieru glikozivielmaiņavai iekaisuma un citokīnu ražošanas pakāpe, kas ir sekundāra išēmiskam apvainojumam.
(10) Flavīna mononukleotīda (FMN) līmenis acelulārajā perfūzātā pēc 30 minūšu hipotermiskas perfūzijas, ko izraisa bojāti mitohondriji, kas izdala to saturu citoplazmā [44]. Fizioloģiski FMN ir nekovalenti saistīts ar tomitohondriju kompleksa I apakšvienību, un tā disociācija ar izdalīšanos citoplazmatiskā līmenī ir išēmiska bojājuma, kurā tiek bojāts MPT, ietekme ar ROS veidošanos un paaugstinātu toksicitāti [86] .
Cistanche-nieru mazspējas simptomi
6. Secinājumi
Dinamiskās orgānu perfūzijas tehnoloģijas attīstība ir ievērojami palielinājusi iespēju novērtēt parenhīmas šūnuvielmaiņasaglabāšanas laikā, tādējādi piedāvājot papildu rīku orgānu dzīvotspējas izvērtēšanai, jo īpaši tiem orgāniem, kas iegūti pēc plašākiem pieņemšanas kritērijiem, ti, ECD un DCD. Tādā veidā ir pierādījumi par konkrētu iespēju paplašināt orgānu kopumu, izmantojot dažādas MP pieejas, pielāgojot katru saglabāšanas parametru (temperatūra, skābekļa un/vai barības vielu piegāde, atrašanās vieta) katram atšķirīgajam orgānam, pamatojoties uz iespējamais išēmisks ievainojums.
Pats dinamiskās saglabāšanas jēdziens orgānam jau ir izdevīgsvielmaiņa, kas tieši ietekmē nieru mikrovaskulāro sistēmu un tādējādi palēnina no tā izrietošo išēmisko vazokonstrikciju. To var novērtēt, izmantojot paaugstinātas nieru rezistences un traucētas intraparenhimālās plūsmas perfūzijas parametrus. Turklāt vairākas netiešas metodes, piemēram, skābekļa un glikozes patēriņš, ATP samazināšanās/produkcija, laktāta un biomarķieru koncentrācija, varētu sniegt ieskatu par pašreizējo orgānu enerģijas stāvokli, lai turpinātu atjaunošanas pasākumus. Tomēr līdz šim trūkst pilnīgas izpratnes par mehānismiem, kas regulē išēmisku šūnu bojājumu, tāpēc nav pieejams pilnīgs dzīvotspējas novērtējums dinamiskas orgānu perfūzijas laikā.
Rezumējot, jo vairāk informācijas par dzīvotspējas novērtējumu orgānu saglabāšanas laikā tiek sniegta, tāpat kā MP gadījumā, salīdzinot ar SCS, lielākā ir konkrētā transplantāta turpmākās funkcijas prognozēšanas precizitāte. Ir nepieciešami turpmāki pētījumi, lai samazinātu neatbilstošu orgānu piedāvājuma samazināšanos, iespējams, integrējot daudznozaru pieeju, lai papildinātu klīniskos vai omikas datus ar mainīgajiem lielumiem, kas pārbaudīti, izmantojot MP tehnoloģiju.
Autora ieguldījums: konceptualizācija, MIB un VD; metodoloģija, MIB; resursi, MIB, FT un MIA; datu pārvaldīšana, MIB un FT; rakstīšana — oriģinālā projekta sagatavošana, MIB; rakstīšana — pārskatīšana un rediģēšana, FT, MIA un VD; uzraudzība, VD; finansējuma iegūšana, VD Visi autori ir izlasījuši un piekrituši publicētajai manuskripta versijai.
Finansējums: Šo pētījumu atbalstīja Romas Sapienza universitāte.
Institucionālās pārskatīšanas padomes paziņojums: pētījums ietilpst pētījumu kategorijā, izmantojot esošo datubāzu publicētos datus, kam, pamatojoties uz Veselības pētniecības iestādes kritērijiem, nav nepieciešama proporcionāla vai pilnīga ētikas pārbaude un apstiprināšana.
Paziņojums par informētu piekrišanu: Nav piemērojams.
Paziņojums par datu pieejamību: dati, kas pamato šo pārskatu, ir sniegti visā tekstā.
Interešu konflikti: autori paziņo, ka nav interešu konflikta.
Saīsinājumi
AR akūta noraidīšana
AKI akūtsnieresievainojums
ATN akūta tubulārā nekroze
ATNATP adenozīna trifosfāts
DCD ziedošana pēc asinsrites nāvesDGF aizkavēja transplantāta darbību
ECD paplašināto kritēriju donors
ESRD beigu stadijas nieru slimība
G6PD 6-fosfāta dehidrogenāze
MPmašīnas perfūzija
HMP hipotermiskā aparāta perfūzija
MPT mitohondriju caurlaidības pāreja
NADH nikotīnamīda adenīna dinukleotīda hidrīds
NADPH adenīna dinukleotīda fosfāts
NMP normotermisksmašīnas perfūzija
NAV slāpekļa oksīda
6PG 6-fosfoglikonāta dehidrogenāze
PFI perfūzijas plūsmas indekss
PNF primārais nefunkcionālais PPP pentozes fosfāta ceļš
QAS kvalitātes novērtējuma rezultāts
ROS reaktīvās skābekļa sugas
SCS statiskā saldētava
WIT siltais išēmiskais laiks
Atsauces
1. Vulfs, RA; Ešbijs, VB; Milforda, EL; Ojo, AO; Ettenger, RE; Agodoa, LY; Held, PJ; Port, FK Mirstības salīdzinājums visiem pacientiem ar dialīzi, pacientiem ar dialīzi, kas gaida transplantāciju un pirmās kadaveriskās transplantācijas saņēmējiem. N. Engl. J.Med. 1999, 341, 1725–1730. [CrossRef] [PubMed]
2. Kami ´nska, D.; Ko'scielska-Kasprzak, K.; Čudoba, P.; Halo ´n, A.; Mazanovska, O.; Gomolkevičs, A.; Dzi ˛egiel, P.; Drulis-Fajdašs,D.; Miška, M.; Lepieša, A.; un citi. Siltās išēmijas eliminācijas ietekme uznierestraumas transplantācijas laikā – klīniskais un molekulārais pētījums. Sci. Rep. 2016, 6, 36118. [CrossRef] [PubMed]
3. Pēters-Sengers, H.; Houtzager, JHE; Heemskerk, MBA; Idu, MM; Minnee, RC; Klāsens, RW; Joor, SE; Hagenārs, JAM;Rebers, PM; Van Der Heide, JJH; un citi. DCD donora hemodinamika kā iznākuma prognozētājs pēc nieres transplantācijas. arābu.Arheols. Epigr. 2018, 18, 1966–1976. [CrossRef] [PubMed]
4. Osta, FK; Bragg-Gresham, JL; Metzger, RA; Dykstra, DM; Gillespie, BW; Young, EW; Delmoniko, Florida; Vins, Dž.Dž.; Merion, RM; Volfs, RA; un citi. Donoru īpašības, kas saistītas ar samazinātu transplantāta izdzīvošanu: pieeja nieru donoru loka paplašināšanai1. Transplantācija 2002, 74, 1281–1286. [CrossRef] [PubMed]
5. Lama, NN; Boins, dīdžejs; Kvins, RR; Ostina, dators; Hemmelgarn, BR; Kempbels, P.; Knoll, GA; Tibbles, LA; Yilmaz, S.; Quan, H.; et al. Mirstība un saslimstība inNieresTransplantācijas saņēmēji ar neveiksmīgu transplantātu: atbilstošs kohortas pētījums. Var. J. KidneyHealth Dis. 2020, 7, 2054358120908677. [CrossRef]
6. Bellīni, MI; Charalampidis, S.; Herberts, PE; Bonatsos, V.; Crane, J.; Muthusamy, A.; Dor, FJMF; Papalois, V. Cold PulsatileMašīnas perfūzijapret statisko aukstumglabāšanu nieru transplantācijā: viena centra pieredze. BioMed Res. Int. 2019, 2019, 7435248. [CrossRef]
7. Sung, RS; Kristensens, LL; Leichtman, AB; Grīnšteins, SM; Distant, DA; Vins, Dž.Dž.; Stegall, MD; Delmoniko, Florida; Port, FK Paplašināto kritēriju donoru nieru izmešanas noteicošie faktori: Biopsijas un mašīnas perfūzijas ietekme. arābs. Arheols. Epigr.2008, 8, 783–792. [CrossRef]
8. Bellīni, MI; D'Andrea, V. Orgānu saglabāšana: kura temperatūra kuram orgānam? J. Int. Med Res. 2019, 47, 2323–2325.[CrossRef]
9. Murray, JE Pārdomas par pirmo veiksmīgo nieres transplantāciju. Pasaules J. Surg. 1982, 6, 372–376. [CrossRef]
10. Wu, M.-Y.; Yiang, G.-T.; Liao, V.-T.; Tsai, AP-Y.; Cheng, Y.-L.; Cheng, P.-W.; Li, C.-Y. Pašreizējās išēmijas un reperfūzijas traumu mehāniskās koncepcijas. Šūna. Fiziol. Biochem. 2018, 46, 1650–1667. [CrossRef]
11. Chouchani, ET; Pell, VR; Gaudi, E.; Aksentijevičs, D.; Sunder, SY; Robs, EL; Logans, A.; Nadtočijs, SM; Ord, EN; Smits, AC; un citi. Sukcināta išēmiskā uzkrāšanās kontrolē reperfūzijas bojājumus, izmantojot mitohondriju ROS. Nature 2014, 515, 431–435.[CrossRef] [PubMed]
12. Bellīni, MI; Yiu, J.; Nozdrin, M.; Papalois, V. Saglabāšanas temperatūras ietekme uz aknu, nieru un aizkuņģa dziedzera audu ATPin dzīvnieku un preklīniskajiem cilvēka modeļiem. Dž.Klins. Med. 2019, 8, 1421. [CrossRef] [PubMed]
13. Čens, S.; Meng, X.-F.; Zhang, C. NADPH oksidāzes izraisīto reaktīvo skābekļa sugu loma podocītu ievainojumos. BioMed Res. Int.2013, 2013, 1.–7. [CrossRef] [PubMed]
14. Van, D.; Čens, Y.; Čabrašvili, T.; Aslams, S.; Conde, LJB; Umans, JG; Wilcox, CS Oksidatīvā stresa loma endotēlija disfunkcijā un pastiprināta reakcija uz angiotenzīnu II no trušu aferentajiem arterioliem, kas ievadīti ar angiotenzīnu II. J. Am.Soc. Nefrols. 2003, 14, 2783–2789. [CrossRef] [PubMed]
15. Van, Y.; Braņickis, R.; Noē, A.; Hekimi, S. Superoksīda dismutāzes: divējāda loma ROS bojājumu kontrolēšanā un ROSsignalizācijas regulēšanā. J. Cell Biol. 2018, 217, 1915–1928. [CrossRef]
16. Fernandess-Markoss, PJ; Nóbrega-Pereira, S. NADPH: Jauns skābeklis ROS novecošanās teorijai. Oncotarget 2016, 7, 50814–50815.[CrossRef]
17. Shankland, SJ. Podocītu reakcija uz traumu: loma proteīnūrijā un glomerulosklerozē.NieresInt. 2006, 69, 2131–2147.[CrossRef]
18. Čava, LS; Kimmel, PL Akūts nieru bojājums un hroniska nieru slimība: integrēts klīniskais sindroms. Kidney Int. 2012, 82 516–524. [CrossRef]
19. Venkatachalama, MA; Grifins, KA; Lāns, R.; Gengs, H.; Saikumar, P.; Bidani, AK Akūts nieru bojājums: tramplīns hroniskas nieru slimības progresēšanai. Am. J. Physiol. Fiziol. 2010, 298, F1078–F1094. [CrossRef]
20. Jarlagadda, SG; Coca, SG; Gargs, AX; Doši, M.; Podžo, E.; Markuss, RJ; Parikh, CR Izteiktas atšķirības aizkavētas transplantāta funkcijas definīcijā un diagnozē: sistemātisks pārskats. Nefrols. Zvanīt. Transplantācija. 2008, 23, 2995–3003. [CrossRef]
21. De Oliveira, BD; Sju, K.; Shen, TH; Kalahans, M.; Kiriluks, K.; D'Agati, VD; Tatonetti, NP; Barašs, J.; Devarajan, P. Molekulārānefroloģija: akūtu cauruļveida ievainojumu veidi. Nat. Rev. Nefrols. 2019, 15, 599–612. [CrossRef] [PubMed]
22. Periko, N.; Cattaneo, D.; Sayegh, MH; Remuzzi, G. Aizkavēta transplantāta funkcija nieru transplantācijā. Lancet 2004, 364, 1814–1827.[CrossRef]
23. Bellīni, MI; Kortnija, AE; McCaughan, JA Dzīvo donoru nieru transplantācija uzlabo transplantātu un saņēmēju izdzīvošanu pacientiem ar vairāku nieru transplantāciju. Dž.Klins. Med. 2020, 9, 2118. [CrossRef] [PubMed]
24. Ponticelli, C. Aukstā išēmijas laika ietekme uz nieru transplantācijas iznākumu. Kidney Int. 2015, 87, 272–275. [CrossRef]
25. Bellīni, MI; Nozdrin, M.; Yiu, J.; Papalois, V. Mašīnas perfūzija vēdera orgānu saglabāšanai: sistemātisks cilvēka nieru un aknu transplantātu pārskats. Dž.Klins. Med. 2019, 8, 1221. [CrossRef]
26. Čeņs, Y.; Ši, J.; Xia, TC; Sju, R.; Viņš, X.; Xia, Y. Saglabāšanas risinājumi nieru transplantācijai: vēsture, sasniegumi un mehānismi. Šūnu transplantācija. 2019, 28, 1472–1489. [CrossRef]
27. Hosguda, SA; Hanters, JP; Nikolsons, ML Aukstā išēmiskā trauma nieru transplantācijā; IntechOpen: Londona, Lielbritānija, 2012. gads.
28. Jočmans, I.; Brats, A.; Deiviss, L.; Hofker, HS; Leemkolk, FEMVD; Leuvenink, HGD; Bruņinieks, SR; Pirenne, J.; Ploegs, RJ; Abramovičs, D.; un citi. Saglabāšana ar skābekli, salīdzinot ar standarta aukstās perfūzijas saglabāšanu nieru transplantācijas gadījumā (SALĪDZINĀT): Arandomizēts, dubultmaskēts, sapārots, 3. fāzes pētījums. Lancet 2020, 396, 1653–1662. [CrossRef]
29. Tompsons, ER; Beitss, L.; Ibrahims, IK; Šūpols, A.; Stenbergs, B.; Maknīls, A.; Figueiredo, R.; Gērdlstouns, T.; Vilkinss, GC; Vangs, L.; un citi. Jauna šūnu terapijas piegāde, lai samazinātu išēmijas un reperfūzijas bojājumusnierestransplantācija. arābs. Arheols.Epigr. 2020. [CrossRef]
30. Ravaioli, M.; De Pace, V.; Andželeti, A.; Komai, G.; Vasari, F.; Baldasarre, M.; Maroni, L.; Odaldi, F.; Falāni, G.; Karacēni, P.; et al.Hypothermic Oxygenated New Machine Perfusion System in Liver and Kidney Transplantation of Extended Criteria Donors: FirstItalian Clinical Trial. Sci. Rep. 2020, 10, 6063. [CrossRef]
31. Van Rijns, R.; Karimians, N.; Mettons, APM; Burlage, LC; Vesterkampa, AC; Bergs, APVD; De Kleine, RHJ; De Boer, MT; Lisman, T.; Porte, RJ Dubultā hipotermiskā skābekļa aparāta perfūzija aknu transplantācijās, kas ziedotas pēc asinsrites nāves. BJS2017, 104, 907–917. [CrossRef]
32. Šlēgels, A.; Krons, P.; Grafs, R.; Dutkovskis, P.; Clavien, P.-A. Siltās vai aukstās perfūzijas metodes, lai glābtu grauzēju aknu transplantātus. J.Hepatols. 2014, 61, 1267–1275. [CrossRef] [PubMed]
33. Žao, D.-F.; Dongs, Q.; Džans, T. Statiskās aukstuma uzglabāšanas un hipotermiskās mašīnas perfūzijas ietekme uz oksidatīvā stresa faktoriem, adhēzijas molekulām un cinka pirkstu transkripcijas faktora proteīniem pirms un pēc aknu transplantācijas. Ann. Transplantācija. 2017, 22, 96.–100. [CrossRef] [PubMed]
34. De Beule, J.; Jochmans, I. Nieru perfūzija kā orgānu kvalitātes novērtēšanas rīks — vai mēs uzskaitām cāļus, pirms tie ir izšķīlušies? Dž.Klins. Med. 2020, 9, 879. [CrossRef] [PubMed]
35. Dirito, JR; Hosguda, SA; Tietjēns, GT; Nicholson, ML Margināla nākotnenieresremonts normotermiskā kontekstāmašīnas perfūzija. arābs. Arheols. Epigr. 2018, 18, 2400–2408. [CrossRef]
36. Hosguda, SA; Tompsons, E.; Mūrs, T.; Vilsons, CH; Nikolsons, ML Normotermiskā aparāta perfūzija, lai novērtētu un transplantētu cilvēka nieres, kuras ir samazinājušās no ziedošanas pēc asinsrites nāves donoriem. Br. J. Surg. 2018, 105, 388–394.[CrossRef]
37. Ketija, Dž. M.; Ečeverri, Dž.; Čuns, YM; Cen, JY; Goldaracena, N.; Linares, I.; Dingvela, LS; Jā, PM; Jānis, R.; Bagli, D.; et al.Continuous Normothermic Ex Vivo Kidney Perfusion Improves Transplant Function in Donation After Circulatory Death Pig Kidney Transplantation. Transplantācija 2017, 101, 754–763. [CrossRef]