Augstas jutības C-reaktīvā proteīna un nieru funkcijas sakarības novērtēšana, izmantojot Mendeļa randomizāciju Japānas kopienas J-MICC pētījumā

Lai iegūtu vairāk informācijas:emily.li@wecistanche.com

Ryosuke Fujii, Asahi Hishida , Takeshi Nishiyama , Masahiro Nakatochi , Keitaro Matsuo , Hidemi Ito , Yuichiro Nishida , Chisato Shimanoe , Yasuyuki Nakamura , Tanvir Chowdhury Youra , Yurio Takekam , Sadao Suzukibe4 , Miki Riami Tonashi , Sadao Suzukibe4 , Miki Rita Tonashi Ikezaki, Masayuki Murata, Kiyonori Kuriki, Nagato Kuriyama, Daisuke Matsui, Kokichi Arisawa, Sakurako Katsuura-Kamano, Mineko Cukamoto , Takashi Tamura , Yoko Kubo , the Takaaki Kondo1, Yu Yukihide Momozawa18, Kenuchide Momozawa18, Take Kubochi1 Waji, Keni8, Michiaki -MICC studiju grupa plus

1 Patofizioloģisko laboratoriju zinātņu nodaļas, Nagojas Universitātes Medicīnas augstskola, Nagoja, Japāna

2 Profilakses medicīnas zinātņu nodaļa, Fudžitas Veselības universitātes Medicīnas zinātņu skola, Aiči, Japāna

3 Nagojas Universitātes Medicīnas augstskolas Profilaktiskās medicīnas nodaļa, Nagoja, Japāna

4 Sabiedrības veselības departaments, Nagojas pilsētas universitātes Medicīnas zinātņu augstskola, Nagoja, Japāna

5 Sabiedrības veselības informātikas nodaļa, Integrēto veselības zinātņu nodaļa, Nagojas Universitātes Medicīnas augstskola, Nagoja, Japāna

6 Vēža epidemioloģijas un profilakses nodaļa, Aiči vēža centrs, Nagoja, Japāna

7 Vēža epidemioloģijas nodaļa, Nagojas Universitātes Medicīnas augstskola, Nagoja, Japāna

8 Vēža informācijas un kontroles nodaļa, Aiči vēža centrs, Nagoja, Japāna

9 Sāgas Universitātes Medicīnas fakultātes Profilaktiskās medicīnas katedra, Sāga, Japāna

10 Veselības zinātnes nodaļa, Šigas Medicīnas zinātnes universitāte, Otsu, Japāna

11 Ģimenes medicīnas nodaļa, Kamingas Medicīnas skola, Kalgari Universitāte, AB, Kanāda

12 Starptautisko salu un kopienas medicīnas nodaļa, Kagošimas Universitātes Medicīnas un zobārstniecības zinātņu augstskola, Kagošima, Japāna

13 Vēža profilakses centrs, Čibas Vēža centra pētniecības institūts, Čiba, Japāna

14 Kjušu universitātes Medicīnas zinātņu augstskolas Geriatriskās medicīnas nodaļa, Fukuoka, Japāna

15 Sabiedrības veselības laboratorija, Pārtikas un uztura zinātņu skola, Šidzuokas universitāte, Šidzuoka, Japāna

16. Kopienas veselības un medicīnas epidemioloģijas departaments, Kioto prefektūras Medicīnas universitāte, Kioto, Japāna

17. Tokušimas Universitātes augstskolas Veselības biozinātņu institūta Profilaktiskās medicīnas nodaļa, Tokušima, Japāna

18RIKEN Integratīvo medicīnas zinātņu centrs, Jokohama, Japāna

KOPSAVILKUMS

Priekšvēsture: iekaisumstiek uzskatīts par riska faktorunieresslimība. Tomēr joprojām ir strīdīgs jautājums, vai iekaisuma stāvoklis ir hroniskas nieru slimības cēlonis vai iznākums. Mūsu mērķis bija izpētīt cēloņsakarību starp augstas jutības C-reaktīvo proteīnu (hs-CRP) un aprēķināto glomerulārās filtrācijas ātrumu (eGFR), izmantojot Mendeļa randomizācijas (MR) pieejas.

Metodes:Šajā pētījumā kopumā tika analizēts 10 521 Japānas daudzinstitucionālā sadarbības kohortas pētījuma dalībnieks. Mēs izmantojām divu paraugu MR pieejas (apgrieztās dispersijas svērto (IVW), svērto vidējo (WM) un MR-Egger metodi), lai novērtētu ģenētiski noteiktā hs-CRP ietekmi uz nieru darbību. Mēs izvēlējāmies četrus un trīs ar hs-CRP saistītus viena nukleotīda polimorfismus (SNP) kā divus instrumentālos mainīgos (IV): ICCRP un Āzijas, pamatojoties uz SNP, kas iepriekš identificēti Eiropas un Āzijas populācijās. ICCRP un Asian izskaidroja attiecīgi 3,4 procentus un 3,9 procentus no hs-CRP izmaiņām.

Rezultāti:Izmantojot IVCRP, ģenētiski noteiktais hs-CRP nebija nozīmīgi saistīts ar eGFR IVW un WM metodēs (aprēķins par ln(hs-CRP) pieaugumu par 1 vienību, 0.000; 95 procenti ticamības intervāls [CI], −0.019 līdz {{10}.020 un −{{2{{22 }}}}.003; 95 procenti TI, −0.019 līdz 0.014, attiecīgi) . Aziātiem mēs atradām līdzīgus rezultātus, izmantojot IVW un WM metodes (aprēķins, {{40}}.005; 95 procenti TI, –0,020 līdz 0,010 un –0,004; 95 procenti TI , attiecīgi –0,020 līdz 0,012). MR-Egger metode arī neuzrādīja cēloņsakarības starp hs-CRP un eGFR (IVCRP: -0,008; 95 procenti TI, -0,058 līdz 0,042; Āzijas: 0,001; 95 procenti TI, -0,036 līdz 0,036).

Secinājumi:Mūsu divu paraugu MR analīzes ar dažādiem IV neatbalstīja hs-CRP cēloņsakarību uz eGFR.

Atslēgvārdi:hs-CRP; eGFR; Mendeļa randomizācijas pētījums; ģenētiskā epidemioloģija;iekaisums

Cistanche var uzlabot nieru darbību

IEVADS

Sistēmisks iekaisums tiek uzskatīts par vienu no riska faktoriem izplatītām hroniskām slimībām, tostarp cukura diabēta,1 hipertensijas,2 sirds un asinsvadu slimībām3 un hroniskām nieru slimībām (HNS).4 Parasti C-reaktīvais proteīns (CRP) ir izmantots kā biomarķieris. sistēmisku iekaisumu klīniskajos un fundamentālajos pētījumos. Lai gan iepriekšējos garengriezuma pētījumos ir pētīta saistība starp CRP līmeni un CKD dažādās populācijās, pierādījumi par šīs saistības cēloņsakarību joprojām ir pretrunīgi.5–7 Tomēr daži pētnieki pierādīja uz CRP orientētu bioloģisko funkciju ietekmi uznieresfunkciju.8,9 Viens pētnieks ir arī publicējis metaanalīzi, kas liecina, ka D vitamīna piedevas varētu pazemināt cirkulējošā CRP līmeni.10 Kopumā šie pētījumi liecina, ka iejaukšanās CRP var palīdzēt uzlabotnierufunkciju.

Dažos pēdējos gados Mendeļa randomizācijas (MR) pieeja ir piesaistījusi lielu uzmanību ģenētiskajā epidemioloģijā. Šīs metodes lielākā priekšrocība ir izmeklēt cēloņsakarību starp iedarbību (X) un iznākumu (Y) no novērojumu datu kopas, izmantojot ģenētiskos variantus kā instrumentālos mainīgos (G: IV).11 MR analīzes izstrāde pēc kārtas notika pēc identificēšanas. viena nukleotīda polimorfismi (SNP) genoma mēroga asociācijas pētījumos (GWAS). Tāpat kā ar citiem veselības rezultātiem, iepriekšējā GWAS identificēja SNP, kas saistīti ar CRP līmeni, tostarp CRP gēnu hromosomā 1.12,13 Interesanti, ka ir zināms, ka CRP līmeni serumā ietekmē ģenētiski polimorfismi,14 kas norāda, ka ar CRP līmeni saistītie SNP var atspoguļot ilgstoša iedarbība uz augstāku=zemāku CRP līmeni. Tāpēc SNP, kas saistīti ar seruma CRP līmeni, ir piemēroti IV, lai izpētītu cēloņsakarības starp CRP un vairākiem patofizioloģiskiem stāvokļiem, un tos izmantoja iepriekšējos MR pētījumos pieaugušajiem Eiropas valstīs.15–17.

Āzijas valstīs liela mēroga kohortas pētījumos pēdējo desmitgažu laikā ir savākti cilvēka genomi un veikta genotipēšana. Vairāki pētnieki veica GWAS un atklāja jaunus lokusus, kas saistīti ar CRP līmeni Āzijas populācijās.18–20 Šie pētījumi ļauj pētniekiem veikt MR pētījumus, izmantojot ar CRP saistītus SNP Āzijas populācijās, kas, šķiet, ir svarīgi etnisko atšķirību ziņā. Tāpēc mēs pētījām, vai ģenētiski noteiktie hs-CRP līmeņi, izmantojot divus dažādus IV, pamatojoties uz SNP, kas identificēti Eiropas un Āzijas populācijās, ir cēloņsakarīgi arnieresfunkcijuJapānas populācijā, izmantojot MR pieejas.

METODES

Hs-CRP un eGFR mērīšana

Seruma paraugi tika savākti no visiem dalībniekiem. Mēs izmērījām hs-CRP, izmantojot lateksa uzlabotu nefelometriju. Seruma kreatinīna līmeni pamatā mērīja, izmantojot fermentatīvu metodi. Daži institūti izmērīja kreatinīna līmeni serumā, izmantojot Jaffffe metodi, un pēc tam to pārveidoja uz līdzvērtīgu fermentatīvās metodes vērtību. eGFR tika aprēķināts, izmantojot Japānas vienādojumu, ko ierosinājusi Japānas Nefroloģijas biedrība: eGFR (mL= min=1,73 m2)=194 × seruma kreatinīns (mg{7}}dL) −1.{{10}}94 × vecums–0,287 (× 0,739 sievietēm).24

Instrumentālo mainīgo atlase

SNP kandidātu saraksts IV ir parādīts 1. tabulā. Pirmkārt, mēs atlasījām četrus SNP (rs3093077, rs1205, rs1130864 un rs1800947) CRP gēnā, kas tika izmantots kā IV iepriekšējos MR pētījumos.15 Šie SNP tika atlasīti kā minimālā apakškopa, lai iegūtu CRP gēna daudzveidību Eiropas populācijās, un šajā pētījumā to sauc par ICCRP. Tālāk mēs uzskatījām, ka ir nepieciešams atlasīt SNP un izstrādāt oriģinālus IV Āzijas populācijā, jo ICCRP tika izstrādāts, pamatojoties uz SNP, kas identificēti Eiropas izcelsmes cilvēkiem. Tāpēc mēs meklējām vārdu “CRP” GWAS katalogā un sašaurinājām to līdz pētījumiem saskaņā ar šādiem kritērijiem: 1) pētījums, kas veikts Āzijas populācijā, un 2) pētījums gan ar atklāšanas, gan replikācijas fāzi. Pēc tīmekļa atlases mēs beidzot izvēlējāmies 13 SNP. 151233628 zemās imputācijas kvalitātes dēļ (MAF<0.05 and="" r2="" <="" 0.3),="" this="" snp="" was="" not="" included="" in="" the="" original="" j-micc="" dataset.="" of="" remaining="" 12="" snps,="" 6="" snps="" (rs12133641,="" rs9375813,="" rs2097677,="" rs79802086,="" rs2393791,="" and="" rs1169284)="" were="" excluded="" because="" these="" snps="" were="" not="" signifificantly="" associated="" with="" hs-crp="" in="" our="" dataset="" (p="" >="" 0.0042="0.05=12)." next,="" rs814295="" (gckr)="" and="" rs429358="" (apoe)="" were="" likely="" to="" have="" pleiotropic="" effects="" on="">nieresfunkciju. rs3093059 tika izslēgts, jo CRP datu kopā ar rs3093068 bija augsts saiknes nelīdzsvarotība (LD) (r2 > 0,9). Visbeidzot, trīs SNP (rs30933068, rs7553007 un rs7310409) tika iekļauti mūsu analīzē un tika saukti par Āzijas (2.

REZULTĀTI

1. tabulā parādīti CRP un eGFR datu kopu pamatīpašības. Dalībnieku vidējais vecums būtiski neatšķīrās starp CRP datu kopu (55,5; standarta novirze [SD], 9,6) un eGFR datu kopu (55,1; SD, 9,2), un gandrīz puse no subjekti bija sievietes abās datu kopās (CRP: 64,7 procenti un eGFR: 53,4 procenti). hs-CRP līmeņu un eGFR vidējais un starpkvartilis diapazons [IQR] bija 0.04 mg=dL (IQR, 0,02–0,08) un 77,2 ml =min=1,73 m2 (IQR, 68,7–86,7).

Asociācijas starp instrumentālajiem mainīgajiem un bāzes līnijas hs-CRP

Two SNPs (rs3093077 and rs1205) in IVCRP were signifificantly associated with ln(hs-CRP), but not for the other two SNPs (rs1130864 and rs1800947) (Table 2). All three SNPs in IVAsian were associated with ln(hs-CRP). Combining these SNPs, both IVCRP and IV Asian had an F-statistic >10 (attiecīgi 14,8 un 22,5), kas norādīja, ka divi IV atbilst atbilstības pieņēmuma kritērijam. Četri SNP IKVRP un trīs SNP IVAsian izskaidro attiecīgi 3,4 procentus un 3,9 procentus no hs-CRP variācijām.

Parastā analīze par saistību starp hs-CRP un eGFR

Pirms MR analīzes mēs veicām parasto statistisko analīzi šķērsgriezuma saistībai starp hs-CRP un eGFR. No 1598 dalībniekiem, kuri bija pieejami gan hs-CRP, gan eGFR, ln(hs-CRP) bija cieši saistīts ar ln(eGFR) (= −0.{{10 }}15; 95 procentu ticamības intervāls [TI], -0,024 līdz -0,007; P=3,26 × 10-4), pēc pielāgošanas dzimumam, vecumam un pētījuma vietām. Izkliedes diagramma saistībai starp ln(hs-CRP) un ln(eGFR) ir parādīta 2. attēlā.

Divu paraugu MR analīze

Izmantojot IVCRP, ģenētiski noteiktais hs-CRP nebija nozīmīgi saistīts ar eGFR IVW metodē (aprēķins uz ln(hs-CRP)=0.000 pieaugumu par 1 vienību.000; 95 procenti TI, −{ {6}}.019 līdz 0.020; P {{10}}.97) (1. attēls, melni bloki ). Atbilstoši IVW metodes rezultātam, ar WM metodi cēloņsakarība netika atrasta (ln(hs-CRP)=−0 palielinājuma aprēķins par 1 vienību.0{{ 39}}3; 95 procenti TI, −0.019 līdz 0,014, P=0.77) un MR-Egera metode (aprēķins par 1 vienības pieaugumu ln(hs) -CRP)=–0,008; 95 procenti TI, –0,058 līdz 0,042; P=0,75). Visticamāk, MR-Egger metodes aprēķins bija nulle (aprēķins, 0,003; 95 procenti TI, –0,011 līdz 0,016; P=0,71). Izkliedes diagramma, izmantojot ICCRP, ir parādīta kā 3.A attēls.

Aprēķinātā cēloņsakarība, izmantojot ģenētiskos instrumentus, par kuriem ziņots Āzijas populācijās (IV Āzijas), nebija nozīmīga, kas atbilda rezultātam, izmantojot IVCRP (1. attēls, sarkanie bloki). Ln(eGFR) aprēķini uz ģenētiski noteiktā ln(hs-CRP) pieauguma 1 vienību IVW un WM metodē bija –0.005 (95 procenti TI, −0.020 līdz 0.010; P {{10}}.54 ) un –0.004 (95 procenti TI, –0,020 līdz 0,012; P=0,61). MR-Egger rezultāts bija virziena pretrunīgs ar divām citām metodēm, taču joprojām bija nenozīmīgs (aprēķins, 0,001; 95 procenti TI, –0,036 līdz 0,036; P=0,99). MR-Egger metodes pārtvērums bija vienāds ar nulli (aprēķins, –0,001; 95 procenti TI, –0,010 līdz 0,008; P=0,77). Izkliedes diagramma, izmantojot IVAsian, ir parādīta 3B attēlā.

DISKUSIJA

Mēs novērtējām cēloņsakarību starp ģenētiski noteiktu iekaisumu un nieru darbību, izmantojot MR pieejas Japānas populācijā. Šajā pētījumā mēs izmantojām četrus un trīs SNP kā dažādus ģenētiskos instrumentus (IVCRP un IV Asian). Neviens no diviem hs-CRP instrumentālajiem mainīgajiem nebija saistīts ar eGFR līmeni divu paraugu MR analīzē. Šie rezultāti neliecināja par būtisku cēloņsakarību starp hsCRP un eGFR šajā populācijā.

Mēs noskaidrojām, ka ICCRP nebija būtiski saistīts ar eGFR, kas neliecina par cēloņsakarību starp ģenētiski noteiktuiekaisumsun nieru darbība. Šajā pētījumā mēs izmantojām četrus SNP (rs3093077, rs1205, rs1130864 un rs1800947) CRP gēnā kā instrumentālos mainīgos. Iepriekšējā pētījumā tika ziņots, ka šie četri SNP tika atlasīti kā CRP gēna marķēšanas SNP kopa.17 Viens no iepriekšējiem MR pētījumiem baltās rases iedzīvotājiem ziņoja, ka ģenētiski noteiktais CRP nebija būtiski saistīts ar eGFR, kura pamatā ir kreatinīns (= 0). 0,004; 95 procenti TI, –0,01 līdz 0,02). Interesanti, ka šajā iepriekšējā pētījumā tika izmantots tas pats SNP komplekts (IVCRP) kā šajā pētījumā, un IV ietekmes lielums uz eGFR bija līdzīgs šajā pētījumā novērotajam. Tāpēc šī nenozīmīgā saistība starp ģenētiski noteikto CRP līmeni un eGFR, visticamāk, būs konsekventa dažādās etniskajās grupās.

ICCRP SNP sākotnēji tika atlasīti starp Eiropas izcelsmes indivīdiem. Turklāt ir labi zināms, ka CRP līmenis Āzijas populācijā bija zemāks nekā baltās rases iedzīvotājiem.31 Tāpēc mēs mēģinājām izstrādāt IV, kas raksturīgs Āzijas cilvēkiem, un izvēlējāmies trīs ar CRP saistītus SNP (rs3093068, rs7553007 un rs7310409). iepriekšējās GWAS Āzijas populācijās.18–20 Tomēr netika atrasti pierādījumi, ka IV Asian pētījuma populācijā būtu saistīta ar eGFR.

IV requires the following three key assumptions: 1) relevance assumption (IV is associated with exposure), 2) exclusion restriction assumption (IV affects the outcome only through the exposure), and 3) exchangeability assumption (the effect of outcome is not confounded). Regarding relevance assumption, in this study, we restricted to only three SNPs in the robust selection process, thereby F-statistics of IV Asian was relatively small (F-statistic = 22.5). Although this value barely satisfies the assumption of IV (F-statistic >10), rezultāti, visticamāk, būs empīriski pārbaudāmi saistībā ar pieņēmumu par atbilstību. Ņemot vērā to, ka mēs pieņēmām svarīgākos nozīmīgi saistītos SNP kā CRP IV, kas nebija saistīti ar nieru funkcijām, ģenētiski noteikta CRP ietekme uz nieru slimības risku var būt salīdzinoši ierobežota salīdzinājumā ar šīs sarežģītās slimības vairākiem riska faktoriem.32 ,33

Vēl viens galvenais MR analīzes pieņēmums ir izslēgšanas ierobežojuma pieņēmums.34 Šis metodoloģiskais pārskats sniedza vairākus scenārijus, kas pārkāpj šo pieņēmumu (piemēram, neatbilstoša fenotipa definīcija un laika gaitā mainīga iedarbība). Nepietiekamas fenotipa definīcijas un mērījumu kļūdas scenārijiem kā iedarbības mainīgo izmantojām hs-CRP līmeņus. Šī ir skaidra iedarbības definīcija, un tā var radīt mazāku mērījumu kļūdu, salīdzinot ar uz anketu balstītu fenotipu noteikšanu. LD klātbūtnes scenārijam mēs rūpīgi izslēdzām vienu no LD SNP, kas, šķiet, ir adekvāti risināja problēmu. Laika mainīgas iedarbības un apgrieztās cēloņsakarības scenāriji ir cieši saistīti un parasti ir satraucoši retrospektīvā gadījuma kontroles pētījumā, kurā dati par iedarbību tiek savākti pēc rezultātu diagnosticēšanas. Kā minēts iepriekš, mēs adekvāti risinājām šīs problēmas, vai arī mūsu analīzei nav būtiskas iespējas izpildīt šos scenārijus. Papildus šiem scenārijiem horizontālā pleiotropija var pārkāpt izslēgšanas ierobežojuma pieņēmumu. IV Asian sastāvēja no SNP ne tikai CRP gēnā, bet arī HNF1A. Lai gan iepriekšējie pētījumi liecināja, ka SNP HNF1A var būt citas pleiotropijas, 35–37 jutīguma analīzes (MR-Egger un WM metodes) šajā pētījumā liecina, ka IVW novērtējumu neietekmēja vidējais horizontālais pleiotropiskais efekts (pazīstams kā virziena pleiotropija).

Šī pētījuma galvenā priekšrocība ir tā, ka mēs IV izmantojām īpaši Āzijas populācijām. Ņemot vērā, ka CRP līmenis katrā populācijā ir atšķirīgs, IV Āzijas uzbūve varētu nodrošināt jēgpilnu pieeju cēloņsakarības secinājumiem Āzijas populācijā. Šim pētījumam ir arī ierobežojumi, kas jāapspriež. Pirmkārt, šajā pētījumā mēs izveidojām IVAsian, bet izpētījām asociāciju tikai Japānas populācijā. Tāpēc joprojām nav skaidrs, vai šis rezultāts ir konsekvents visās Āzijas grupās. Ir nepieciešami turpmāki pētījumi, lai pārbaudītu šo saistību citās Āzijas populācijās. Otrkārt, IV izmantoto SNP skaits bija neliels. Abas divas IV atbilda pieņēmumam par IV atbilstību MR, bet bija salīdzinoši vāji. Ņemot vērā relatīvi zemās CRP līmeņa atšķirības asinīs un daudzu citu CRP noteicošo faktoru esamību cilvēka vidē, piemēram, bakteriālas infekcijas vai citas iekaisuma slimības, kas nav radušās no iedzimta CRP līmeņa, ģenētiski noteikta asins CRP līmeņa ietekme var būt ierobežota. cilvēka nieru slimību attīstībā. Potenciāli, jo lielāks ir SNP skaits IV, jo lielāka ir izskaidrotā ekspozīcijas dispersija. Gluži pretēji, palielinoties SNP IV, palielināsies arī pleiotropā iedarbība. Nesenā rakstā pētnieks ierosināja, ka nav nepieciešams izslēgt SNP ar pleiotropisku iedarbību.37,38 Tomēr šajā pētījumā mēs par prioritāti izvirzījām SNP atlasi CRP gēnā, nevis skaidrojošo ātrumu (ti, SNP skaitu IV. ). Turpmākajos pētījumos IV izvēle būs svarīgāka. Treškārt, pētījuma izlases lielums Āzijas populācijās bija salīdzinoši liels, taču šis izlases lielums var radīt ierobežotu jaudu divu paraugu MR (eMaterials 1). Tāpēc rezultāts ir jāapstiprina lielākā datu kopā. Turklāt ir grūti secināt, ka starp hs-CRP un eGFR nav cēloņsakarības, jo aprēķinātais koeficients parastajā analīzē tika iekļauts MR metožu ticamības intervālos.

Noslēgumā jāsaka, ka pašreizējās MR analīzes pētīja cēloņsakarību starp hs-CRP un nieru darbību. Mūsu divu paraugu MR analīzes ar diviem dažādiem IV neatbalstīja hs-CRP cēloņsakarību uz eGFR šajā populācijā.

PATEICĪBA

Autori vēlas pateikties Kyota Ashikawa, Tomomi Aoi un citiem Genotipēšanas attīstības laboratorijas locekļiem, Genomikas medicīnas centram, RIKEN, par palīdzību genotipa noteikšanā. Autori ir pateicīgi Joko Mitsudai un Keiko Šibatai no Nagojas Universitātes Medicīnas augstskolas Profilaktiskās medicīnas nodaļas par sniegto tehnisko palīdzību, kā arī pateicīgi Dr. Hideo Tanakam no Kišivadas pilsētas Sabiedrības veselības centra un Dr. Nobujuki Hamadžimam no Nagojas Universitātes Nagojas Universitātes Medicīnas augstskolas Veselības aprūpes administrācijas departamentam par J-MICC pētījumu kā bijušajiem galvenajiem izmeklētājiem.

Šī konsorcija komitejas locekļi (J-MICC izpētes grupa): Kenji Wakai, 3 Kenji Takeuchi, 3 Asahi Hishida, 3 Takashi Tamura, 3 Keitaro Matsuo, 6,7 Keitaro Tanaka, 9 Katsuyuki Miura, 10 Yoshikuni Kita, 10 Sadao Suzuki, 4 Toshiro Takezaki, 12 Hiroki Nagase, 13 Haruo Mikami, 13 Hiroaki Ikezaki, 14 Kiyonori Kuriki, 15 Ritei Uehara, 16 Kokichi Arisawa, 17 un Hiroto Narimatsu19 (Saistības autoru sarakstā, izņemot 19 Cancer Cancer Prevention, Cancer Cancer Prevention un Kanagawa Pētniecības institūts, 1-1-2 Nakaonaga, Asahi-Ku, Jokohama 241-0815 Japāna)

Finansējums: Šis pētījums tika atbalstīts no Grants-in-Aid zinātniskās pētniecības prioritārajām vēža jomām [granta numurs: 17015018] un inovatīvām jomām [granta numurs: 221S0001] un no JSPS KAKENHI Grants [granta numuri: 16H06277, 924H027, 924,611. un 19K10659] no Japānas Izglītības, kultūras, sporta, zinātnes un tehnoloģiju ministrijas. Šis pētījums tika daļēji atbalstīts ar finansējumu BioBank Japan Project no Japānas Medicīnas pētniecības un attīstības aģentūras no 2015. gada aprīļa un Izglītības, kultūras, sporta, zinātnes un tehnoloģiju ministrijas no 2003. gada aprīļa līdz 2015. gada martam.

Autoru ieguldījums (vārdi jānorāda kā iniciāļi): Autoru pienākumi bija šādi — KW uzraudzīja šo sadarbības kohortas pētījumu; RF, AH, TN, KM, H. Ito, Y. Nishida, CS, Yasuyuki Nakamura, TC, SS, MW, RI, T. Takezaki, HM, Yohko Nakamura, H. Ikezaki, MM, KK, NK, DM, KA, SK, MT, T. Tamura, YK, TK, YM, MK, KT, KW un J-MICC pētījumu grupa veica pētījumu katrā pētījuma vietā; RF organizēti dati no katra pētījuma; AH un MN organizēti dati ģenētiskai analīzei; RF konceptualizēti un analizēti dati; RF uzrakstīja oriģinālo melnrakstu; AH, TN, KM, TC un KW kritiski pārskatīja manuskriptu attiecībā uz svarīgu intelektuālo saturu; RF bija galvenā atbildība par galīgo saturu, un visi autori izlasīja un apstiprināja galīgo manuskriptu.

Interešu konflikti:Dr. Nakatochi ziņo par Boehringer Ingelheim dotācijām ārpus iesniegtā darba.

ATSAUCES

1. Dehghan A, Kardys I, de Maat MP, et al. Ģenētiskā variācija, radošais olbaltumvielu līmenis un diabēta sastopamība. Diabēts. 2007. gads; 56:872–878.

2. Sesso HD, Buring JE, Rifai N, Blake GJ, Gaziano JM, Ridker PM. C-reaktīvais proteīns un hipertensijas attīstības risks. JAMA. 2003;290:2945–2951.

3. Ridker PM, Cushman M, Stampfer MJ, Tracy RP, Hennekens CH. Iekaisums, aspirīns un sirds un asinsvadu slimību risks šķietami veseliem vīriešiem. N Engl J Med. 1997;336:973–979.

4. Mihai S, Codrici E, Popescu ID u.c. Ar iekaisumu saistīti mehānismi hroniskas nieru slimības prognozēšanā, progresēšanā un iznākumā. J Immunol Res. 2018;2018:2180373.

5. Kubo S, Kitamura A, Imano H u.c. Seruma albumīns un augstas jutības C-reaktīvais proteīns ir neatkarīgi hroniskas nieru slimības riska faktori pusmūža japāņu indivīdiem: asinsrites risks kopienās. J Aterosklera trombs. 2016; 23:1089–1098.

6. Fox ER, Benjamin EJ, Sarpong DF u.c. C-reaktīvā proteīna saistība ar hronisku nieru slimību afroamerikāņiem: Džeksona sirds pētījums. BMC Nephrol. 2010;11:1.

7. Lee JE, Choi SY, Huh W, Kim YG, Kim DJ, Oh HY. Metaboliskais sindroms, C-reaktīvais proteīns un hroniska nieru slimība pieaugušajiem bez diabēta un bez hipertensijas. Esmu J Hipertensija. 2007; 20:1189–1194.

8. Ross R. Ateroskleroze — iekaisuma slimība. N Engl J Med. 1999;340:115–126.

9. Zhang L, Shen ZY, Wang K u.c. C-reaktīvais proteīns pastiprina epitēlija-mezenhimālo pāreju, izmantojot Wnt= -katenīna un ERK signālu pārraidi streptozocīna izraisītas diabētiskās nefropātijas gadījumā. FASEB J. 2019;33:6551–6563.

10. Chen N, Wan Z, Han SF, Li BY, Zhang ZL, Qin LQ. D vitamīna papildināšanas ietekme uz cirkulējošā augstas jutības C-reaktīvā proteīna līmeni: randomizētu kontrolētu pētījumu metaanalīze. Uzturvielas. 2014; 6:2206–2216.

11. Smith GD, Ebrahim S. "Mendeļa randomizācija: vai ģenētiskā epidemioloģija var palīdzēt izprast slimības vides noteicošos faktorus? Int J Epidemiol. 2003;32:1–22.

12. Dehghan A, Dupuis J, Barbalic M, et al. Meta-analysis of genome-wide association studies in >80 000 subjekti identificē vairākus C-reaktīvā proteīna līmeņa lokusus. Aprite. 2011; 123:731–738.

13. Ridker PM, Pare G, Parker A u.c. Loci, kas saistīti ar vielmaiņas sindroma ceļiem, tostarp LEPR, HNF1A, IL6R un GCKR, ir saistīti ar plazmas C-reaktīvo proteīnu: sieviešu genoma veselības pētījums. Am J Hum Genet. 2008;82:1185–1192.

14. Retterstol L, Eikvar L, Berg K. C-reaktīvā proteīna dvīņu pētījums, salīdzinot ar citiem koronāro sirds slimību riska faktoriem. Ateroskleroze. 2003; 169:279–282.

15. Prins BP, Abbasi A, Wong A u.c. C-reaktīvā proteīna cēloņsakarības izpēte ar 32 sarežģītiem somatiskiem un psihiskiem rezultātiem: liela mēroga starpkonsorcija Mendeļa randomizācijas pētījums. PLoS Med. 2016;13:e1001976.

16. Hartwig FP, Borges MC, Horta BL, Bowden J, Davey Smith G. Iekaisuma biomarķieri un šizofrēnijas risks: 2-Mendeļa randomizācijas pētījuma paraugs. JAMA psihiatrija. 2017; 74:1226–1233.

17. CRP CHD ģenētikas sadarbība. Kopīga datu analīze par C-reaktīvā proteīna gēnu variantiem un koronāro slimību: cēloņsakarības noteikšana pēc Mendeļa randomizācijas. Eur J Epidemiol. 2008; 23:531–540. 18. Kanai M, Akiyama M, Takahashi A u.c. Japānas populācijas kvantitatīvo īpašību ģenētiskā analīze saista šūnu tipus ar sarežģītām cilvēku slimībām. Nats Ženē. 2018;50:390–400.

19. Okada Y, Takahashi A, Ohmiya H u.c. Genoma mēroga asociācijas pētījums par C-reaktīvā proteīna līmeni identificēja pleiotropas asociācijas IL6 lokusā. Hum Mol Genet. 2011; 20:1224–1231.

20. Vinayagamoorthy N, Hu HJ, Yim SH u.c. Jauni varianti, tostarp ARG1 polimorfismi, kas saistīti ar C-reaktīvā proteīna līmeni, kas identificēti ar genoma mēroga asociācijas un ceļa analīzi. PLoS One. 2014;9:e95866.

21. Hamadžima N; J-MICC studiju grupa. Japānas daudzinstitucionālais sadarbības kohortas pētījums (J-MICC pētījums), lai noteiktu vēža gēnu un vides mijiedarbību. Asian Pac J Cancer Prev. 2007. gads; 8:317–323.

22. Takeuchi K, Naito M, Kawai S u.c. Japānas daudzinstitucionālās sadarbības kohortas (J-MICC) pētījuma profils. J Epidemiol. 2020. gada doi:10.{5}}jea.JE20200147. 23. Pierce BL, Burgess S. Efektīvs Mendeļa randomizācijas pētījumu dizains: apakšizlases un 2-izlases instrumentālie mainīgie novērtētāji. Esmu J Epidemiol. 2013; 178:1177–1184.

24. Matsuo S, Imai E, Horio M u.c. Pārskatīti vienādojumi aprēķinātajam GFR no seruma kreatinīna Japānā. Esmu J Nieres Dis. 2009;53: 982–992.

25. Burgess S, Butterworth A, Thompson SG. Mendeļa randomizācijas analīze ar vairākiem ģenētiskiem variantiem, izmantojot apkopotus datus. Genet Epidemiol. 2013; 37:658–665.

26. Bowden J, Davey Smith G, Haycock PC, Burgess S. Konsekvents novērtējums Mendeļa randomizācijā ar dažiem nederīgiem instrumentiem, izmantojot svērto vidējo novērtējumu. Genet Epidemiol. 2016. gads; 40:304–314.

27. Bowden J, Davey Smith G, Burgess S. Mendelian randomizācija ar nederīgiem instrumentiem: efekta novērtējums un novirzes noteikšana, izmantojot Egera regresiju. Int J Epidemiol. 2015;44:512–525.

28. Hemani G, Bowden J, Davey Smith G. Izvērtējot pleiotropijas iespējamo lomu Mendeļa randomizācijas pētījumos. Hum Mol Genet. 2018;27:R195–R208.

29. Staiger D, Stock J. Instrumental variables regresija ar vājiem instrumentiem. Ekonometrija. 1997; 65:557–586. 30. Yavorska OO, Burgess S. Mendelian Randomization: R pakete Mendeļa randomizācijas analīžu veikšanai, izmantojot apkopotus datus. Int J Epidemiol. 2017; 46:1734–1739.

31. Kelley-Hedgepeth A, Lloyd-Jones DM, Colvin A u.c. Etniskās atšķirības C-reaktīvā proteīna koncentrācijās. Clin Chem. 2008. gads; 54:1027–1037.

32. Cheng L, Zhuang H, Yang S, Jiang H, Wang S, Zhang J. C-reaktīvā proteīna cēloņsakarības atklāšana uz 2. tipa cukura diabēta risku: Mendeļa randomizācijas pētījums. Front Genet. 2018;9:657.

33. C reaktīvā proteīna koronāro sirds slimību ģenētikas sadarbība (CCGC), Wensley F, Gao P, et al. Asociācija starp C reaktīvo proteīnu un koronāro sirds slimību: Mendeļa randomizācijas analīze, pamatojoties uz atsevišķu dalībnieku datiem. BMJ. 2011;342:d548. 34. VanderWeele TJ, Tchetgen Tchetgen EJ, Cornelis M, Kraft P. Metodoloģiskās problēmas Mendeļa randomizācijā. Epidemioloģija. 2014; 25:427–435.

35. Imamura M, Takahashi A, Yamauchi T u.c. Genoma mēroga asociācijas pētījumi Japānas populācijā identificē septiņus jaunus 2. tipa diabēta lokus. Nat Commun. 2016; 7:10531.

36. Bochud M, Marquant F, Marques-Vidal PM u.c. Asociācija starp C-reaktīvo proteīnu un aptaukošanos sievietēm. J Clin Endocrinol Metab. 2009; 94:3969–3977.

37. Wakil SM, Muiya NP, Tahir AI u.c. Jauns jutīguma lokuss pret miokarda infarktu, hipertensiju, 2. tipa cukura diabētu un dislipidēmiju 12q24 hromosomā. Dis Marķieri. 2014; 2014: 291419.

38. Davies NM, Holmes MV, Davey Smith G. Mendeļa randomizācijas pētījumu lasīšana: rokasgrāmata, glosārijs un kontrolsaraksts klīnicistiem. BMJ. 2018;362:k601