Augstas jutības C-reaktīvā proteīna un nieru funkcijas sakarības novērtēšana, izmantojot Mendeļa randomizāciju Japānas kopienas J-MICC pētījumā

KOPSAVILKUMS

Priekšvēsture: tiek uzskatīts, ka iekaisums ir anieru slimību riska faktors. Tomēr, vai iekaisuma stāvoklis ir cēlonis vai iznākumshroniska nieru slimībajoprojām ir pretrunīga. Mūsu mērķis bija izpētīt cēloņsakarību starpaugstas jutības C-reaktīvais proteīns(hs-CRP) unaptuvenais glomerulārās filtrācijas ātrums(eGFR), izmantojot Mendeļa randomizācijas (MR) pieejas.

Metodes:Šajā pētījumā kopumā tika analizēts 10 521 Japānas daudzinstitucionālās sadarbības kohortas pētījuma dalībnieks. Mēs izmantojām divu paraugu MR pieejas (apgrieztās dispersijas svērto (IVW), svērto vidējo (WM) un MR-Egger metodi), lai novērtētu ģenētiski noteiktā hs-CRP ietekmi uz nieru darbību. Mēs izvēlējāmies četrus un trīs ar hs-CRP saistītus viena nukleotīda polimorfismus (SNP) kā divus instrumentālos mainīgos (IV): IVRP un IVAsian, pamatojoties uz SNP, kas iepriekš identificēti Eiropas un Āzijas populācijās. IKVRP un IVAsian izskaidroja attiecīgi 3,4% un 3,9% hs-CRP izmaiņu.Rezultāti:Izmantojot ICCRP, ģenētiski noteiktais hs-CRP nebija būtiski saistīts areGFRIVW un WM metodēs (aprēķins uz ln(hs-CRP) pieaugumu par 1 vienību), 0.000; 95% ticamības intervāls [CI], −0.{{ 7}}19 līdz 0.{12}}20 un −0.003 95% TI, −{{23 }}.{26}}19 līdz 0.014). Attiecībā uz IVAsian mēs atradām līdzīgus rezultātus, izmantojot IVW un WM metodes (aprēķins, 0.005; 95% TI, −0.{{44} }attiecīgi no 20 līdz 0,010 un –0,004; 95% TI, no –0,020 līdz 0,012). MR-Egger metode arī neuzrādīja cēloņsakarības starp hs-CRP un eGFR (IVCRP: -0,008; 95% TI, -0,058 līdz 0,042; IVAsian: 0,001; 95% TI, -0,036 līdz 0,036).

Secinājumi:Mūsu divu paraugu MR analīzes ar dažādiem IV neatbalstīja hs-CRP cēloņsakarību uz eGFR.

Atslēgvārdi: hs-CRP; eGFR; Mendeļa randomizācijas pētījums;ģenētiskā epidemioloģija; iekaisums

KLIKŠĶINIET ŠEIT, LAI IEGŪTU DABĪGU ORGANISKO CISTANŠES EKSTRAKTU AR 25% EHINAKOZĪDU UN 9% AKTEOZĪDU NIERU FUNKCIJAI

Wecistanche atbalsta dienests - lielākā cistanche eksportētāja Ķīnā:

E-pasts:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tel.:+86 15292862950

Iegādājieties sīkāku informāciju par specifikācijām:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop

IEVADS

Sistēmisks iekaisums tiek uzskatīts par vienu noriska faktori izplatītām hroniskām slimībām, ieskaitotcukura diabēts,1 hipertensija,2 sirds un asinsvadu slimības,3 unhroniska nieru slimība(CKD).4 ParastiC-reaktīvais proteīns(CRP) ir izmantots kā sistēmiskā iekaisuma biomarķieris klīniskajos un fundamentālajos pētījumos. Lai gan iepriekšējos garengriezuma pētījumos ir pētīta saistība starp CRP līmeni un CKD dažādās populācijās, pierādījumi par šīs saistības cēloņsakarību joprojām ir pretrunīgi.5–7 Tomēr daži pētnieki pierādīja uz CRP orientētu bioloģisko funkciju ietekmi uz nieru darbību.8, 9 Viens pētnieks ir arī publicējis metaanalīzi, kas liecina, ka D vitamīna piedevas varētu pazemināt cirkulējošā CRP līmeni.10 Kopumā šie pētījumi liecina, ka iejaukšanās CRP var palīdzēt uzlabot nieru darbību.

Pēdējos gados,Mendeļa randomizācija(MR) pieeja ir piesaistījusi lielu uzmanību ģenētiskajā epidemioloģijā. Šīs metodes lielākā priekšrocība ir izmeklēt cēloņsakarību starp iedarbību (X) un iznākumu (Y) no novērojumu datu kopas, izmantojot ģenētiskos variantus kā instrumentālos mainīgos (G: IV).11 MR analīzes izstrāde pēc kārtas notika pēc tam, kadr identificējot viena nukleotīda polimorfismus(SNP) genoma mēroga asociācijas pētījumos (GWAS). Tāpat kā ar citiem veselības rezultātiem, iepriekšējā GWAS identificēja SNP, kas saistīti ar CRP līmeni, tostarp CRP gēnu hromosomā 1.12,13 Interesanti, ka ir zināms, ka CRP līmeni serumā ietekmē ģenētiski polimorfismi,14 kas norāda, ka ar CRP līmeni saistītie SNP var atspoguļot ilgstoša iedarbība uz augstāku=zemāku CRP līmeni. Tāpēc SNP, kas saistīti ar seruma CRP līmeni, ir piemēroti IV, lai izpētītu cēloņsakarības starp CRP un vairākiem patofizioloģiskiem stāvokļiem, un tos izmantoja iepriekšējos MR pētījumos pieaugušajiem Eiropas valstīs.15–17.

Āzijas valstīs liela mēroga kohortas pētījumos pēdējo desmitgažu laikā ir savākti cilvēka genomi un veikta genotipēšana. Vairāki pētnieki veica GWAS un atklāja jaunus lokusus, kas saistīti ar CRP līmeni Āzijas populācijās.18–20 Šie pētījumi ļauj pētniekiem veikt MR pētījumus, izmantojot ar CRP saistītus SNP Āzijas populācijās, kas, šķiet, ir svarīgi etnisko atšķirību ziņā. Tāpēc mēs pētījām, vai ģenētiski noteiktie hs-CRP līmeņi, izmantojot divus dažādus IV, pamatojoties uz SNP, kas identificēti Eiropas un Āzijas populācijās, ir cēloņsakarīgi arnieru darbībaJapānas populācijā, izmantojot MR pieejas.

METODES

Studiju priekšmeti

The study subjects were participants of the Japan Multi-institutional Collaborative Cohort (J-MICC) Study which was conducted in 14 study areas throughout Japan. The purpose of the J-MICC study was to find out the risk factors of cancer and other diseases by examining the relationship between genetic variants, lifestyle habits, blood components, and disease. The eligibility for the J-MICC Study was adults aged 35–69 years living in each study area. The details of the J-MICC Study have been described previously elsewhere and the latest information is available on its website (http:==www.jmicc.com).21,22 The selection process of participants is shown in Figure 1. From the genotyped 14,539 subjects, 26 samples with inconsistent sex information between the questionnaire and an estimate from genotype were excluded. The identity-by-descent method implemented in the PLINK 1.9 software (https:==www.cog-genomics.org=plink2) identified 388 relative pairs (pi-hat >0.1875) and one sample of each pair was excluded. Principal component analysis with a 1,000 Genomes reference panel (phase 3) (http:==www. international genome.org= category=phase-3=) detected 34 subjects whose estimated ancestries were outliers from the Japanese population. The 34 samples were excluded. Among all the remaining 14,091 samples, five subjects withdrew their consent to participate, leaving 14,086 subjects for the final analyses. Of these, the values of serum hs-CRP were available only at three study sites. Therefore, we decided to use a two-sample MR study design, rather than a single sample MR for a smaller dataset. We divided the participants into two groups; 1) 2,503 participants (available for hs-CRP) and 2) 12,501 participants (non-overlapping participants), which are by a basic principle of two-sample MR (nonoverlapping populations with the same ethnicity, similar sex, and age distribution).23 After excluding participants who had an extremely high value for hs-CRP (hs-CRP >3.0 mg=dL, n = 828) and eGFR (eGFR >120 mL=min=1.73 m2, n=3,647) un zemāka par hs-CRP (n=8) ​​kvantitatīvās noteikšanas robežu, kopā 10 521 japānis (1 667 ģenētiskai saistībai ar hs-CRP [saukta par CRP datu kopu] un 8 854 ģenētiskai saistībai ar eGFR [saukta par eGFR datu kopu]) tika analizēti šī pētījuma divu paraugu MR. No visiem šī pētījuma dalībniekiem tika iegūta rakstiska informēta piekrišana. J-MICC pētījums tika veikts, ievērojot cilvēka genoma un ģenētiskās sekvencēšanas pētījumu ētikas vadlīnijas. Šī pētījuma procedūru apstiprināja Nagojas Universitātes Medicīnas augstskolas (939-14), Aiči vēža centra Ētikas pārskata komiteja un visi pētniecības institūti. Mēs veicām analīzes, izmantojot datu kopu ar versiju 20190728.

Hs-CRP un eGFR mērīšana

Seruma paraugi tika savākti no visiem dalībniekiem. Mēs izmērījām hs-CRP, izmantojot lateksa uzlabotu nefelometriju. Kreatinīna līmenis serumā tika mērīts, izmantojot fermentatīvo metodi. Daži institūti izmērīja kreatinīna līmeni serumā, izmantojot Jaffe metodi, un pēc tam pārveidoja to uz līdzvērtīgu fermentatīvās metodes vērtību. eGFR tika aprēķināts, izmantojot Japānas vienādojumu, ko piedāvā Japānas Nefroloģijas biedrība: eGFR (mL= min=1,73 m2)=194 × seruma kreatinīns (mg{7}}dL) −1.{{10}}94 × vecums–0,287 (× 0,739 sievietēm).24

Instrumentālo mainīgo atlase

IV SNP kandidātu saraksts ir parādīts 1. tabulā. Pirmkārt, mēs atlasījām četrus SNP (rs3093077, rs1205, rs1130864 un rs1800947) CRP gēnā, kas tika izmantots kā IV iepriekšējos MR pētījumos.15 Šajā pētījumā šie SNP. tika izvēlēti kā minimālā apakškopa, lai iegūtu CRP gēna daudzveidību Eiropas populācijās, un tos sauca par ICCRP. Tālāk mēs uzskatījām, ka ir nepieciešams atlasīt SNP un izstrādāt oriģinālos IV Āzijas populācijā, jo ICCRP tika izstrādāts, pamatojoties uz SNP, kas identificēti Eiropas izcelsmes cilvēkiem. Tāpēc mēs meklējām vārdu “CRP” GWAS katalogā (https:==www.ebi.ac.uk= gwas=) ​​un sašaurinājām pētījumus saskaņā ar šādi kritēriji: 1) pētījums, kas veikts ar Āzijas populāciju, un 2) pētījums gan ar atklāšanas, gan replikācijas fāzi. Pēc tīmekļa atlases mēs beidzot izvēlējāmies 13 SNP. 151233628 zemās imputācijas kvalitātes dēļ (MAF<0.05 and r2 < 0.3), this SNP was not included in the original J-MICC dataset. Of the remaining 12 SNPs, 6 SNPs (rs12133641, rs9375813, rs2097677, rs79802086, rs2393791, and rs1169284) were excluded because these SNPs were not significantly associated with hs-CRP in our dataset (P > 0.0042 = 0.05=12). Next, rs814295 (GCKR) and rs429358 (APOE) were likely to have pleiotropic effects on kidney function. rs3093059 was excluded due to the high linkage disequilibrium (LD) with rs3093068 in the CRP dataset (r2 > 0.9). Finally, three SNPs (rs30933068, rs7553007, and rs7310409) were included in our analysis and were called as IVAsian (Table 2).

Statistiskā analīze

To confirm the cross-sectional association between hs-CRP and eGFR, multiple linear regression analysis was performed with adjustments for sex, age, and study sites. We performed two-sample MR approaches after dividing the participants into two datasets (CRP and eGFR datasets) as described above. Methods for two-sample MR were different from the one-sample MR method, which was described in previous methodological papers.25–27 The inversevariance weighted method (IVW) is a conventional approach to estimating a causal effect on a study outcome from different studies in meta-analysis.25 In the setting of MR analysis, the IVW method can provide a combined estimate weighted using the inverse variances of the causal effect of per-allele. However, this method can be biased when a genetic variant violates the assumptions of MR (eg, pleiotropic effect).27 Therefore, we also performed two other methods (the weighted median (WM) and the MR-Egger method) which can provide consistent estimates even under the weaker assumption.25 The MR-Egger analysis is also useful to detect either both directional pleiotropy or violation of the Instrument Strength Independent of Direct Effect (InSIDE) assumption. Additionally, the F-statistic was calculated for each IV from linear regression analyses to test whether IVs are strongly associated with exposure (referred to as relevance assumption).28 We performed linear regression analyses using the lm function in R and included all SNPs used in each IV in models. An arbitrary threshold of F-statistic >10 tika izmantots, lai šajā pētījumā izvairītos no vāju ģenētisko instrumentu izmantošanas.29 Visas statistiskās analīzes tika veiktas, izmantojot programmatūras R versiju 3.5.0 (R Foundation for Statistical Computing, Vīne, Austrija). Jo īpaši divu paraugu MR analīzēm tika izmantota "MendelianRandomization" R pakotne.