Augstas jutības C-reaktīvā proteīna un nieru funkcijas sakarības novērtēšana, izmantojot Mendeļa randomizāciju Japānas kopienas J-MICC pētījumā

REZULTĀTI

1. tabulā parādīti pamataCRP un eGFR datu kopu īpašības. Dalībnieku vidējais vecums būtiski neatšķīrās starp CRP datu kopu (55,5; standarta novirze [SD], 9,6) un eGFR datu kopu (55,1; SD, 9,2), un gandrīz puse subjektu bija sievietes abās datu kopās (CRP: 64,7% un eGFR: 53,4%). hs-CRP līmeņu un eGFR vidējais un starpkvartilis diapazons [IQR] bija 0.04 mg=dL (IQR, 0,02–0,08) un 77,2 ml =min=1,73 m2 (IQR, 68,7–86,7).

KLIKŠĶINIET ŠEIT, LAI IEGŪTU DABĪGU ORGANISKO CISTANŠES EKSTRAKTU AR 25% EHINAKOZĪDU UN 9% AKTEOZĪDU NIERU FUNKCIJAI

Wecistanche atbalsta dienests - lielākā cistanche eksportētāja Ķīnā:

E-pasts:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tel.:+86 15292862950

Iegādājieties sīkāku informāciju par specifikācijām:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-veikals

Asociācijas starp instrumentālajiem mainīgajiem un bāzes līnijas hs-CRP

Two SNPs (rs3093077 and rs1205) in IVCRP were significantly associated with ln(hs-CRP), but not for the other two SNPs (rs1130864 and rs1800947) (Table 2). All three SNPs in IVAsian were associated with ln(hs-CRP). Combining these SNPs, both IVCRP and IVAsian had an F-statistic >10 (attiecīgi 14,8 un 22,5), kas norādīja, ka divi IV atbilst atbilstības pieņēmuma kritērijam. Četri SNP IKVRP un trīs SNP IVAsian izskaidro attiecīgi 3,4% un 3,9% hs-CRP variāciju.

Parastā analīze par saistību starp hs-CRP un eGFR

Pirms MR analīzes mēs veicām parasto statistisko analīzi šķērsgriezuma saistībai starp hs-CRP un eGFR. Starp 1598 dalībniekiem, kuri bija pieejami gan hs-CRP, gan eGFR, ln(hs-CRP) bija cieši saistīts ar ln(eGFR) (= −0.{{10} }15; 95% ticamības intervāls [CI], -0,024 līdz -0,007; P=3,26 × 10-4), pēc pielāgošanas dzimumam, vecumam un pētījuma vietām. Izkliedes diagramma saistībai starp ln(hs-CRP) un ln(eGFR) ir parādīta 2. attēlā.

Divu paraugu

MR analīze Izmantojot IVCRP, ģenētiski noteiktais hs-CRP nebija būtiski saistīts ar eGFR IVW metodē (ln(hs-CRP)=0.000; 95% TI, aprēķins uz 1 vienību, −0.019 līdz 0.020; P {{10}}.97) (1. attēls, melni bloki). Atbilstoši IVW metodes rezultātam, ar WM metodi cēloņsakarība netika atrasta (ln(hs-CRP)=−0 palielinājuma aprēķins par 1 vienību.0{{ 38 -CRP)=-0,008; 95% TI, -0,058 līdz 0,042 P=0,75); Visticamāk, ka ar MR-Egger metodi aprēķinātais pārtvērums bija nulle (aprēķins, 0,003; 95% TI, –0,011 līdz 0,016; P=0,71). Izkliedes diagramma, izmantojot ICCRP, ir sniegta kā e-attēls 3A

1. attēls. Divu paraugu MR pētījuma rezultāti, izmantojot divus dažādus IV (IVCRP un IVAsian). Ietekmes lielumi uz cēloņsakarību starp hs-CRP (X) un eGFR (Y) tika novērtēti trīs dažādās MR metodēs. Aprēķini par eGFR ir parādīti uz 1 log(hs-CRP) pieaugumu. Sarkanie bloki un nepārtrauktas līnijas norāda aprēķinus un 95% TI, izmantojot IVAsian, savukārt melni bloki un nepārtrauktas līnijas norāda aprēķinus un 95% TI, izmantojot IVAsian. CI, ticamības intervāls; eGFR, aprēķinātais glomerulārās filtrācijas ātrums; hs-CRP, augstas jutības C-reaktīvais proteīns; IV, instrumentālais mainīgais; MR, Mendeļa randomizācija.

DISKUSIJA

Mēs novērtējām cēloņsakarību starp ģenētiski noteiktu iekaisumu un nieru darbību, izmantojot MR pieejas Japānas populācijā. Šajā pētījumā mēs izmantojām četrus un trīs SNP kā dažādus ģenētiskos instrumentus (IVCRP un IVAsian). Neviens no diviem hs-CRP instrumentālajiem mainīgajiem nebija saistīts ar eGFR līmeni divu paraugu MR analīzē. Šie rezultāti neliecināja par būtisku cēloņsakarību starp hs-CRP un eGFR šajā populācijā.

Mēs noskaidrojām, ka ICCRP nebija būtiski saistīts ar eGFR, kas neliecina par cēloņsakarību starp ģenētiski noteiktu iekaisumu un nieru darbību. Šajā pētījumā mēs izmantojām četrus SNP (rs3093077, rs1205, rs1130864 un rs1800947) CRP gēnā kā instrumentālos mainīgos. Iepriekšējā pētījumā tika ziņots, ka šie četri SNP tika atlasīti kā SNP marķēšanas kopa CRP gēnā.17 Viens no iepriekšējiem MR pētījumiem baltās rases iedzīvotājiem ziņoja, ka ģenētiski noteiktais CRP nebija būtiski saistīts ar kreatinīna bāzes eGFR (= 0). 0,004; 95% TI, –0,01 līdz 0,02). Interesanti, ka šajā iepriekšējā pētījumā tika izmantots tas pats SNP komplekts (IVCRP) kā šajā pētījumā, un IV ietekmes lielums uz eGFR bija līdzīgs šajā pētījumā novērotajam. Tāpēc šī nenozīmīgā saistība starp ģenētiski noteikto CRP līmeni un eGFR, visticamāk, būs konsekventa dažādās etniskajās grupās.

ICCRP SNP sākotnēji tika atlasīti starp Eiropas izcelsmes indivīdiem. Turklāt ir labi zināms, ka CRP līmenis Āzijas populācijā bija zemāks nekā baltās rases iedzīvotājiem.31 Tāpēc mēs mēģinājām izstrādāt IV, kas raksturīgs Āzijas iedzīvotājiem, un izvēlējāmies trīs ar CRP saistītus SNP (rs3093068, rs7553007 un rs7310409). iepriekšējās GWAS Āzijas populācijās.18–20 Tomēr netika atrasti pierādījumi, ka IVAsian būtu saistīta ar eGFR pētījuma populācijā.

IV requires the following three key assumptions: 1) relevance assumption (IV is associated with exposure), 2) exclusion restriction assumption (IV affects the outcome only through the exposure), and 3) exchangeability assumption (the effect of outcome is not confounded). Regarding relevance assumption, in this study, we restricted to only three SNPs in the robust selection process, thereby F-statistics of IVAsian were relatively small (F-statistic = 22.5). Although this value barely satisfied the assumption of IV (F-statistic >10), rezultāti, visticamāk, būs empīriski pārbaudāmi attiecībā uz pieņēmumu par atbilstību. Ņemot vērā, ka mēs pieņēmām visnozīmīgākos SNP kā CRP IV, kas nebija saistīti ar nieru funkcijām, ģenētiski noteikta CRP ietekme uz nieru slimības risku var būt salīdzinoši ierobežota salīdzinājumā ar šīs sarežģītās slimības vairākiem riska faktoriem.32 ,33

Vēl viens galvenais MR analīzes pieņēmums ir izslēgšanas ierobežojuma pieņēmums.34 Šis metodoloģiskais pārskats sniedza vairākus scenārijus, kas pārkāpj šo pieņēmumu (piemēram, neatbilstoša fenotipa definīcija un laika gaitā mainīga iedarbība). Nepietiekamas fenotipa definīcijas un mērījumu kļūdas scenārijiem kā iedarbības mainīgo izmantojām hs-CRP līmeņus. Šī ir skaidra iedarbības definīcija, un tā var radīt mazāku mērījumu kļūdu, salīdzinot ar uz anketu balstītu fenotipu noteikšanu. LD klātbūtnes scenārijam mēs rūpīgi izslēdzām vienu no LD SNP, kas, šķiet, ir adekvāti risināja problēmu. Laikā mainīgas iedarbības un apgrieztās cēloņsakarības scenāriji ir cieši saistīti un parasti ir satraucoši retrospektīvos gadījumu kontroles pētījumos, kuros dati par iedarbību tiek savākti pēc rezultātu diagnosticēšanas. Kā minēts iepriekš, mēs adekvāti risinājām šīs problēmas, vai arī mūsu analīzei nav būtiskas iespējas izpildīt šos scenārijus. Papildus šiem scenārijiem horizontālā pleiotropija var pārkāpt izslēgšanas ierobežojuma pieņēmumu. IVAsian sastāvēja no SNP ne tikai CRP gēnā, bet arī HNF1A. Lai gan iepriekšējie pētījumi liecināja, ka SNP HNF1A var būt citas pleiotropijas, 35–37 jutīguma analīzes (MR-Egger un WM metodes) šajā pētījumā liecina, ka IVW novērtējumu neietekmēja vidējais horizontālais pleiotropiskais efekts (pazīstams kā virziena pleiotropija).

Šī pētījuma galvenā priekšrocība ir tā, ka mēs izmantojām Āzijas populācijām raksturīgo IV. Ņemot vērā, ka CRP līmenis katrā populācijā ir atšķirīgs, IVAsian izveide varētu nodrošināt jēgpilnu pieeju cēloņsakarības secinājumiem Āzijas populācijā. Šim pētījumam ir arī ierobežojumi, kas jāapspriež. Pirmkārt, šajā pētījumā mēs izveidojām IVAsian, bet pētījām asociāciju tikai Japānas populācijā. Tāpēc joprojām nav skaidrs, vai šis rezultāts ir konsekvents visās Āzijas grupās. Ir nepieciešami turpmāki pētījumi, lai pārbaudītu šo saistību citās Āzijas populācijās. Otrkārt, IV izmantoto SNP skaits bija neliels. Abas divas IV atbilda pieņēmumam par IV atbilstību MR, bet bija salīdzinoši vāji. Ņemot vērā relatīvi zemo CRP līmeņa atšķirības asinīs un vairāku citu CRP noteicošo faktoru pastāvēšanu cilvēka vidē, piemēram, bakteriālas infekcijas vai citas iekaisuma slimības, kas nav radušās no iedzimta CRP līmeņa, ģenētiski noteikta asins CRP līmeņa ietekme var būt ierobežota. cilvēka nieru slimību attīstība. Potenciāli, jo lielāks ir SNP skaits IV, jo lielāka ir izskaidrotā ekspozīcijas dispersija. Gluži pretēji, palielinoties SNP IV, palielināsies arī pleiotropā iedarbība. Nesenā rakstā pētnieks ierosināja, ka nav jāizslēdz SNP ar pleiotropisku iedarbību.37,38 Tomēr šajā pētījumā mēs par prioritāti izvirzījām SNP atlasi CRP gēnā, nevis skaidrojošo ātrumu (ti, SNP skaitu IV. ). Turpmākajā pētījumā svarīgāka būs IV izvēle. Treškārt, pētījuma izlases lielums Āzijas populācijās bija salīdzinoši liels, taču šis izlases lielums var radīt ierobežotu jaudu divu paraugu MR (eMaterials 1). Tāpēc rezultāts ir jāapstiprina lielākā datu kopā. Turklāt ir grūti secināt, ka starp hs-CRP un eGFR nav cēloņsakarības, jo aprēķinātais koeficients parastajā analīzē tika iekļauts MR metožu ticamības intervālos. Noslēgumā jāsaka, ka pašreizējās MR analīzes pētīja cēloņsakarību starp hs-CRP un nieru darbību. Mūsu divu paraugu MR analīzes ar diviem dažādiem IV neatbalstīja hs-CRP cēloņsakarību uz eGFR šajā populācijā.

PATEICĪBA

Autori vēlas pateikties Kyota Ashikawa, Tomomi Aoi un citiem Genotipēšanas attīstības laboratorijas locekļiem, Genomikas medicīnas centram, RIKEN, par palīdzību genotipa noteikšanā. Autori ir pateicīgi Joko Mitsudai un Keiko Šibatai no Nagojas Universitātes Medicīnas augstskolas Profilaktiskās medicīnas nodaļas par sniegto tehnisko palīdzību, kā arī pateicīgi Dr. Hideo Tanakam Kišivadas pilsētas Sabiedrības veselības centrā un Dr. Nobujuki Hamadžimam no Nagojas Universitātes Medicīnas augstskolas Veselības aprūpes administrācijas departamentam par J-MICC pētījumu kā bijušajiem galvenajiem izmeklētājiem.

Šī konsorcija komitejas locekļi (J-MICC izpētes grupa): Kenji Wakai, 3 Kenji Takeuchi, 3 Asahi Hishida, 3 Takashi Tamura, 3 Keitaro Matsuo, 6,7 Keitaro Tanaka, 9 Katsuyuki Miura, 10 Yoshikuni Kita, 10 Sadao Suzuki, 4 Toshiro Takezaki, 12 Hiroki Nagase, 13 Haruo Mikami, 13 Hiroaki Ikezaki, 14 Kiyonori Kuriki, 15 Ritei Uehara, 16 Kokichi Arisawa, 17 un Hiroto Narimatsu19 (Saistības autoru sarakstā, izņemot 19 Cancer Cancer Prevention Center, Kanagawa Cancer Prevention Center un Kanagawa Cancer Prevention Center , Pētniecības institūts, 1-1-2 Nakaonaga, Asahi-ku, Jokohama 241-0815 Japāna) Finansējums: šo pētījumu atbalstīja Grants-in-Aid for Scientific Research for Scientific Research prioritārās vēža jomās [dotācijas numurs: 17015018] un Innovative Areas [dotācijas numurs: 221S0001] un JSPS KAKENHI Grants [dotācijas numuri: 16H06277, 15H02524, 19K21461 un 19K10659] no Japānas Izglītības, kultūras, sporta, zinātnes un tehnoloģiju ministrijas. Šis pētījums tika daļēji atbalstīts ar finansējumu BioBank Japan Project no Japānas Medicīnas pētniecības un attīstības aģentūras kopš 2015. gada aprīļa un Izglītības, kultūras, sporta, zinātnes un tehnoloģiju ministrijas no 2003. gada aprīļa līdz 2015. gada martam.

Autoru ieguldījums (vārdi jānorāda kā iniciāļi): Autoru pienākumi bija šādi – KW uzraudzīja šo sadarbības kohortas pētījumu; RF, AH, TN, KM, H. Ito, Y. Nishida, CS, Yasuyuki Nakamura, TC, SS, MW, RI, T. Takezaki, HM, Yohko Nakamura, H. Ikezaki, MM, KK, NK, DM, KA, SK, MT, T. Tamura, YK, TK, YM, MK, KT, KW un J-MICC pētījumu grupa veica pētījumu katrā pētījuma vietā; RF organizēti dati no katra pētījuma; AH un MN organizēti dati ģenētiskai analīzei; RF konceptualizēti un analizēti dati; RF uzrakstīja oriģinālo melnrakstu; AH, TN, KM, TC un KW kritiski pārskatīja manuskriptu attiecībā uz svarīgu intelektuālo saturu; RF bija galvenā atbildība par gala saturu; un visi autori izlasīja un apstiprināja galīgo manuskriptu. Interešu konflikti: Dr Nakatochi ziņo par Boehringer Ingelheim dotācijām ārpus iesniegtā darba.

PIELIKUMS A. PAPILDU DATI

Ar šo rakstu saistītos papildu datus var atrast vietnē https:== doi.org=10.2188=jea.JE20200540.

ATSAUCES

1. Dehghan A, Kardys I, de Maat MP, et al. Ģenētiskā variācija, C reaktīvā proteīna līmenis un diabēta sastopamība. Diabēts. 2007. gads; 56:872–878.

2. Sesso HD, Buring JE, Rifai N, Blake GJ, Gaziano JM, Ridker PM. C-reaktīvais proteīns un hipertensijas attīstības risks. JAMA. 2003;290:2945–2951.

3. Ridker PM, Cushman M, Stampfer MJ, Tracy RP, Hennekens CH. Iekaisums, aspirīns un sirds un asinsvadu slimību risks šķietami veseliem vīriešiem. N Engl J Med. 1997;336:973–979.

4. Mihai S, Codrici E, Popescu ID u.c. Ar iekaisumu saistīti mehānismi hroniskas nieru slimības prognozēšanā, progresēšanā un iznākumā. J Immunol Res. 2018;2018:2180373.

5. Kubo S, Kitamura A, Imano H u.c. Seruma albumīns un augstas jutības C-reaktīvais proteīns ir neatkarīgi hroniskas nieru slimības riska faktori pusmūža japāņu indivīdiem: asinsrites risks kopienās. J Aterosklera trombs. 2016; 23:1089–1098.

6. Fox ER, Benjamin EJ, Sarpong DF u.c. C-reaktīvā proteīna saistība ar hronisku nieru slimību afroamerikāņiem: Džeksona sirds pētījums. BMC Nephrol. 2010;11:1.

7. Lee JE, Choi SY, Huh W, Kim YG, Kim DJ, Oh HY. Metaboliskais sindroms, C-reaktīvais proteīns un hroniska nieru slimība pieaugušajiem bez diabēta un bez hipertensijas. Esmu J Hipertensija. 2007; 20:1189–1194.

8. Ross R. Ateroskleroze — iekaisuma slimība. N Engl J Med. 1999;340:115–126.

9. Zhang L, Shen ZY, Wang K u.c. C-reaktīvais proteīns pastiprina epitēlija-mezenhimālo pāreju, izmantojot Wnt= -katenīna un ERK signālu pārraidi streptozocīna izraisītas diabētiskās nefropātijā. FASEB J. 2019;33:6551–6563.

10. Chen N, Wan Z, Han SF, Li BY, Zhang ZL, Qin LQ. D vitamīna papildināšanas ietekme uz cirkulējošā augstas jutības C-reaktīvā proteīna līmeni: randomizētu kontrolētu pētījumu metaanalīze. Uzturvielas. 2014; 6:2206–2216.