B šūnu un T šūnu anomālijas pacientiem ar selektīvu IgA deficītu

Abstrakts

Fons

Selektīvais IgA deficīts (SIgAD) ir visizplatītākā iedzimtā imunitātes kļūda ar gandrīz nezināmu etioloģiju. Šī pētījuma mērķis bija izpētīt limfocītu apakšgrupu un funkciju klīniskās diagnostikas un prognostiskās vērtības simptomātiskiem SIgAD pacientiem.

Metodes

Šajā pētījumā tika iekļauti kopumā 30 pieejamie SIgAD pacienti no Irānas reģistra un 30 vecuma dzimuma atbilstošas ​​​​veselīgas kontroles. Mēs analizējām B un T šūnu perifērās apakšgrupas un T šūnu proliferācijas testu ar plūsmas citometriju SIgAD pacientiem ar viegliem un smagiem klīniskiem fenotipiem.

Rezultāti

Mūsu rezultāti liecināja par ievērojamu naivu un pārejas B šūnu skaita pieaugumu un spēcīgu marginālo zonai līdzīgu un pārslēgto atmiņas B šūnu samazināšanos SIgAD pacientiem. Mēs atklājām, ka naivās un centrālās atmiņas CD4+ T šūnu apakškopas, kā arī Th1, Th2 un regulējošās T šūnas ir ievērojami samazinājušās. No otras puses, ievērojami samazinājās centrālās un efektoratmiņas CD8+ T šūnu apakškopas, turpretī abu (CD4+ un CD8+) proporcijas termināli diferencēja efektoratmiņas T šūnas. (TEMRA) mūsu pacientiem bija ievērojami paaugstināts. Lai gan dažas T šūnu apakškopas smagas SIgAD gadījumā bija līdzīgas, marginālās zonas un pārslēgtās atmiņas B šūnu skaita samazināšanās un CD21 zema B šūnu skaita palielināšanās smagiem SIgAD pacientiem bija nedaudz izteikta. Turklāt CD4+ T šūnu proliferācijas aktivitāte bija stipri traucēta SIgAD pacientiem ar smagu fenotipu.

Secinājums

SIgAD pacientiem ir dažādi šūnu un humorālie trūkumi. Tāpēc T šūnu un B šūnu novērtējums varētu palīdzēt labāk izprast slimības neviendabīgo patoģenēzi un prognozes.

Atslēgvārdi

Iedzimtas imunitātes kļūdas, primārais imūndeficīts, selektīvs IgA deficīts, B šūnu apakškopas, T šūnu apakškopas, plūsmas citometrija, proliferācijatests

cistanche tubulosa-uzlabo imūnsistēmu

cistanche ekstrakts

Ievads

Selektīvs IgA deficīts (SIgAD) ir visizplatītākais primārais imūndeficīta traucējums (PID) vai iedzimtas imunitātes kļūdas (IEI), ko nosaka pēc IgA koncentrācijas serumā zem 7 mg/dl un normālas IgG un IgM koncentrācijas pacientiem, kas vecāki par četriem gadiem. . Lielākā daļa SIgAD pacientu ir asimptomātiski, lai gan dažiem no tiem ir dažādas klīniskas izpausmes, tostarp kuņģa-zarnu trakta un elpceļu infekcijas, alerģiskas slimības un autoimūnas slimības. Ir ziņots par slimības progresēšanu līdz kopējam mainīgam imūndeficītam (CVID) atsevišķā SIgAD pacientu grupā ar IgG apakšklases deficītu vai autoimūniem traucējumiem [1]. Vēl nav ziņots par specifiskiem SIgAD patoģenēzes cēloņiem. Tomēr neatrisinātos gadījumos ir konstatēti defekti IgA klases komutācijas rekombinācijas (CSR), IgA ražošanas un sekrēcijas procesā, kā arī SIgAD pacientu IgA, pārslēgto atmiņas B šūnu un plazmas šūnu ilgtermiņā [2]. ]. Šo imunoloģisko procesu defekti ir saistīti ar SIgAD pacientu limfocītu anomālijām. Tādējādi limfocītu, īpaši B šūnu un T šūnu apakšgrupu, novērtējums varētu būt vērtīgs un noderīgs. Vairāki pētījumi ir parādījuši B šūnu un T šūnu anomālijas dažās SIgAD pacientu grupās [3, 4]. Attiecībā uz B šūnu apakšgrupām ziņots par pārslēgto atmiņas B šūnu, IgA plazmas šūnu un pārejas IL-10+ regulējošo B šūnu skaita samazināšanos SIgAD pacientiem [5–8]. No otras puses, ir ziņots par defektiem dažās SIgAD gadījumu T šūnu apakšgrupās, kas ir saistītas ar nepietiekamu IgA ražojošo B šūnu daudzumu [5, 8, 9]. Plūsmas citometriskajai imūnfenotipēšanai var būt svarīga loma pacientu ar SIgAD diagnostikā, prognozēšanā, klasifikācijā un ārstēšanā. Tādējādi pirmo reizi mūsu mērķis bija izpētīt galvenās B un T limfocītu apakšgrupas, kā arī novērtēt T šūnu funkciju, lai noskaidrotu korelāciju starp imunoloģiskajām īpašībām un klīniskajām izpausmēm simptomātiskiem pacientiem ar SIgAD.

Materiāls un metodes

Pacienti

Šajā pētījumā tika iekļauti kopumā 30 pieejamie simptomātiski SIgAD pacienti (no Irānas IEI reģistra [10, 11]) un 30 vecuma dzimuma atbilstošas ​​​​veselīgas kontroles (HC). Pēc klīniskiem un laboratoriskiem novērtējumiem HC tika apstiprināts, ka tiem nav imūndeficīta vai jebkādas pamata slimības. Pacienti tika nosūtīti uz Bērnu medicīnas centru (Pediatrijas izcilības centrs, kas saistīts ar Teherānas Medicīnas zinātņu universitāti, Teherāna, Irāna). Saskaņā ar Eiropas Imūndeficītu biedrības datiem visiem pacientiem tika diagnosticēts SIgAD [12]. Pētījumu apstiprināja Teherānas Medicīnas universitātes Ētikas komiteja, un no visām personām tika iegūta rakstiska informēta piekrišana (IR.TUMS.VCR.REC.1396.2018). Pacientu demogrāfiskās, klīniskās izpausmes un imunoloģiskie dati tika dokumentēti anketas formā.

Pacientu klasifikācija

Lai salīdzinātu demogrāfiskos, klīniskos un imunoloģiskos datus, pacienti tika iedalīti divās grupās: smagas un vieglas (pamatojoties uz klīniskajām izpausmēm), kā arī radinieku un nedzimstības grupās (pamatojoties uz vecāku radniecību). Minimālie iekļaušanas kritēriji, lai pacients tiktu uzskatīts par simptomātisku, bija desmit Jeffrey Modell Foundation brīdinājuma zīmes. Pacienti tika iedalīti divās grupās: vieglas un smagas, jo pacienti ar smagām infekcijām (piemēram, asinsrites, centrālās nervu sistēmas un dziļi iesakņojušās infekcijas, piemēram, osteomielīts un artrīts), autoimunitāti vai ļaundabīgu audzēju tika iedalīti smagajā grupā un citas komplikācijas. tika uzskatīti par vieglu grupu. Tā kā pneimonija un citas elpceļu infekcijas ir izplatītas SIgAD pacientiem, un mēs vēlējāmies to pārbaudīt kā parametru starp smagām un vieglām grupām, tāpēc mēs to neklasificējām smagajā grupā.

Cistanche papildinājuma priekšrocības — kā stiprināt imūnsistēmu

Noklikšķiniet šeit, lai skatītu Cistanche Enhance Immunity produktus

【Jautājiet vairāk】 E-pasts:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

Limfocītu apakšgrupu pārbaude

Perifērās asins mononukleārās šūnas (PBMC) tika atdalītas no 8 ml asins paraugiem, kas savākti nātrija heparīna mēģenēs, izmantojot Ficoll-Hypaque blīvuma gradienta centrifugēšanu pie 600 g 25 minūtes 22 grādos. Ekstracelulārai krāsošanai PBMC tika sadalīti 5-paneļa frakcijās un krāsoti 20 minūtes 2–8 grādu temperatūrā tumšā vietā, un katrs kokteilis saturēja monoklonālās antivielas optimālā koncentrācijā. B1 panelis tika izmantots, lai noteiktu naivu (CD19+CD27−IgM+IgD+), tikai IgM atmiņu (CD19+CD27+ IgM++IgD−), pārslēgtu atmiņa (CD19+CD27+IgM−IgD−) un marginālās zonai līdzīgas B šūnas (CD19+CD27+IgM++IgD+). B2 panelis tika izmantots, lai identificētu CD21 zemas B šūnas (CD19+CD21−/low CD38−/lowIgM+++), plazmasblastus (CD19+CD21−/lowCD38++/{ {34}}IgM−) un pārejas B šūnas (CD19+CD21+CD38++IgM+). T1 panelis tika izmantots, lai klasificētu naivos (CD4+ vai CD8+ un CD45RA+CCR7+), efektoratmiņu (CD4+ vai CD8+ un CD45RA−CCR7−), centrālā atmiņa (CD4+ vai CD8+un CD45RA−CCR7+) un TEMRA (termināli diferencētā efektora atmiņa) T šūnas (CD4+ vai CD8+ un CD45RA+CCR7−). T2 panelis tika izmantots, lai klasificētu regulējošās T šūnas (TregsCD4+CD25+FOXP3+CD127−/low). Intracelulārai krāsošanai pēc virsmas molekulu iekrāsošanas tie tika fiksēti un caurlaidīgi visā FOXP3/Permeabilizācijas buferī (eBioscience, ASV) saskaņā ar ražotāja norādījumiem attiecībā uz šādiem: Anti-Human FOXP3 (PE), Anti-Human IL{{67} } (PE), Anti-Human IL-4 (APC) un Anti-Human IFN- (FITC). Visas antivielas un izotipu kontroles tika iegādātas no ASV korporācijas eBioscience. Lai novērtētu T palīgšūnas (tostarp T1, T2 un T17), 1 × 106 (šūnas/ml) PBMC tika kultivēti Roswell Park Memorial Institute (RPMI 1640) šūnu kultivēšanas vidē, kam sekoja stimulēšana ar forbola miristāta acetātu (PMA). , 50 ng/mL, Sigma-Aldrich, ASV) / ​​jonomicīns (1 ug/mL, Sigma-Aldrich) un brefeldīna klātbūtnē (5 ug/ml, eBioscience). Pēc tam šūnas 5 stundas inkubēja 37 grādu temperatūrā 5% CO2 un 95% mitruma inkubatorā. Stimulētās šūnas tika mazgātas ar fosfātu buferšķīdumu (PBS), un tika veikta virsmas krāsošana ar anti-cilvēka CD4 (PerCp)-Cy5.5. Tika pievienotas un inkubētas intracelulārās citokīnu krāsošanas antivielas (anti-IFN-FITC, anti-IL-17 PE un anti-IL-4 APC T apakškopu novērtēšanai un anti-FoxP3 PE Treg novērtēšanai). istabas temperatūrā 30 min. Šūnas tika mazgātas ar permeabilizācijas buferi un atkārtoti suspendētas aukstā krāsošanas buferī, un skaitļi tika noteikti, izmantojot BD FACSCalibur plūsmas citometru (BD Biosciences) (1. papildu fails: S1 tabula). Vārtu noteikšanas stratēģija ir līdzīga mūsu iepriekšējam pētījumam [13, 14].

T-šūnu proliferācijas tests

Lai novērtētu T šūnu proliferāciju, PBMC tika kultivēti ar fluorescējošu 5,6-karboksifluoresceīna sukcinimidilesteri (CFSE, Biolegend, ASV). CFSE izejas šķīdumu sagatavoja, izšķīdinot CFSE dimetilsulfoksīdā (DMSO) koncentrācijā 5 mM/L, pamatojoties uz ražotāja norādījumiem. Šo krājumu sasaldēja nelielās alikvotās daļās, lai novērstu pārmērīgus sasalšanas un atkausēšanas ciklus. CFSE tika pievienota šķērseniskajai piekūna caurulei, kas satur 500 μL PBMC suspensijas (5 × 106 šūnas/ml) RPMI 1640 šūnu barotnē, kas satur 10% FBS (liellopu augļa serums, Biosera, Francija) ar galīgo koncentrāciju 5 μM un 2 mM. L-glutamīns, 100 U/ml penicilīna un 100 ug/ml streptomicīna (Lymphosep; Biosera, Francija). Caurule strauji pagriezās un virpuļoja, lai nodrošinātu viendabīgu izkliedi. Pēc marķēšanas šūnu suspensiju inkubēja 5 minūtes 37 grādu temperatūrā. Pēc tam šūnu suspensijai pievienoja 9 ml RPMI1640, kas satur 10% FBS, un centrifugēja pie 500 g 5 minūtes. Šūnas trīs reizes mazgāja un pievienoja 1 ml RPMI1640 ar 10% FBS. Attiecībā uz specifisku T šūnu stimulāciju un proliferāciju anti-CD3 antiviela (1 µg/ml) tika pievienota 500 µl sterila PBS un plāksne tika inkubēta 37 ˚C 2 stundas. Pārklātā plāksne tika divreiz mazgāta ar sterilu PBS un marķētās šūnas tika tieši pievienotas, un visbeidzot tika pievienota anti-CD28 antiviela (2 µg/ml) kā stimulants T šūnām. Plāksne tika inkubēta 37 ºC 5% CO2 un 95% mitruma inkubatorā 96 stundas [15–17]. Nestimulēta iedobe tika uzskatīta par neproliferatīvo šūnu kontroli. Pēc 96 stundām šūnas tika novāktas un mazgātas. Pēc krāsošanas ar Anti Human CD4 (PerCPCy5.5) šūnas galu galā tika analizētas ar BD FACSCalibur™ plūsmas citometru un CellQuest Pro programmatūru (BD, Biosciences, Sanhosē, CA, ASV). Proliferācijas analīze tika veikta, salīdzinot trīs kritērijus, tostarp sadalīto šūnu procentuālo daudzumu (% sadalīto), vidējo šūnu dalīšanās skaitu, ko šūna veic (dalīšanās indekss), un vidējo šūnu dalīšanās skaitu, kas notiek visā primārajā šūnu populācijā. (Proliferation Index) ar FlowJo 7.6 programmatūru.

Statistiskā analīze

Statistiskajai analīzei tika izmantota SPSS programmatūra (Windows versija 16.0; SPSS Inc., Čikāga, IL, ASV). Mēs izmantojām Kolmogorova – Smirnova testu, lai novērtētu, vai dati ir normāli izplatīti. Rezultāti tika parādīti kā vidējās vērtības (starpkvartiļu diapazons [IQR], kas parādīts kā diapazons ar 25.–75. procentilēm). Salīdzināšanai tika izmantots hī kvadrāta tests vai Fišera precīzais tests. Vairāk nekā divu grupu salīdzināšanai, ja datu sadalījums bija normāls, tika izmantota ANOVA, un, ja datu sadalījums nebija normāls, tika izmantots Kruskal Wallis tests. Atšķirības tika uzskatītas par statistiski nozīmīgām P vērtībām, kas bija<0.05.

cistanche priekšrocības vīriešiem - stiprina imūnsistēmu

Rezultāti

Demogrāfiskie, imunoloģiskie un klīniskie atklājumi

No visiem reģistrētajiem Irānas SIgAD pacientiem šajā pētījumā tika pieņemti darbā 30 pieejamie pacienti (23 vīrieši un septiņas sievietes). Vidējais pacientu vecums (IQR) pētījuma laikā bija 11 (7,3–16) gadi. Vecāku radniecība bija 16 (53,3%) pacientiem. Pneimonija (42,3%) bija biežākā klīniskā izpausme pētītajiem pacientiem, un ļaundabīgais audzējs šajā grupā netika diagnosticēts. Pacientu demogrāfiskās, klīniskās un imunoloģiskās īpašības ir apkopotas 1. tabulā. Pēc pacientu iedalīšanas kategorijās, pamatojoties uz smagiem un viegliem fenotipiem, tika salīdzināti demogrāfiskie, klīniskie un imunoloģiskie dati (1. tabula, 1. attēls). Pacientiem ar smagiem fenotipiem bija vairāk elpošanas komplikāciju nekā vieglajā grupā. Citi parametri nav pierādījuši būtisku atšķirību. Tie paši salīdzinājumi tika veikti pacientiem ar un bez radniecības, un nevienam no tiem nebija būtiskas atšķirības. Turpretim pacientiem ar viegliem fenotipiem bija nedaudz lielāks alerģiju un kuņģa-zarnu trakta izpausmju līmenis ar paaugstinātu IgE līmeni serumā, kas liecina par pastiprinātu pāreju uz IgE ražošanu.

1. tabula SIgAD pacientu ar smagiem un viegliem fenotipiem demogrāfisko, klīnisko un imunoloģisko datu salīdzinājums

1. att. Smagas un vieglas SIgAD klīnisko izpausmju salīdzinājums

B šūnu apakškopas

SIgAD pacientiem ievērojami palielinājās CD{{0}} B-šūnu biežums [11,2% (9,4–13.07%), salīdzinot ar 7,2% (6–8,6%), p < 0.001], ar palielinātu naivo B šūnu skaitu [71% (63,7–80%) pret 66,5% (56,2–71,1%), p=0.036] un pārejas B šūnām [ 8% (3,6–13,5%) pret 4,8% (2,6–9,5%), p=0,032] salīdzinājumā ar HC. Turpretim robežzonai līdzīgu [2,3% (2–3,5%) pret 3,4% (2,3–4,8%), p=0.022) un pārslēgto atmiņas B šūnu procentuālais daudzums [3,5% (1,9) –5,5%) pret 6% (3,5–8,4%), p=0,006] bija ievērojami zemāki nekā HC. Tomēr samazināta tikai IgM atmiņa un plazmasblastu skaits un palielināts CD21 zemo B šūnu skaits pacientiem nekā pacientiem ar HC nebija nozīmīgs (2. attēls). Interesanti, ka daži salīdzinājumi bija nozīmīgi starp pacientu klīniskajām grupām. CD19+ B šūnu procentuālais daudzums gan vieglā, gan smagā fenotipā bija ievērojami augstāks nekā HC [11,6% (8,7–13) pret 7,2% (6–8,6), p < 0,0001, 10,8% (9,6–13,2). ) pret 7,2% (6–8,6), p < 0,0001], attiecīgi. Smagiem SIgAD pacientiem novēroja ievērojamu CD21 zemu B šūnu procentuālā daudzuma palielināšanos [1,5% (1–2,2) salīdzinājumā ar 2,7% (1,6–5,6), p=0,025] un ievērojamu procentuālās daļas samazināšanos. gan marginālās zonas, gan komutētās atmiņas B šūnu apakškopas [3,4% (2,3–4,8) pret 2,2% [2, 3], p=0,040, 6% (3,5–8,4) pret 2,7% ( 1,7–4,7), p=0.003]. Pārejas B šūnu procentuālais daudzums vieglas SIgAD pacientiem bija lielāks nekā HC [10,7% (3,9–13,8) pret 4,8% (2,6–9,5), p=0,047] (3. att.). Tikai IgM atmiņas procentuālais daudzums bija ievērojami augstāks pacientiem ar radniecību nekā tiem, kuriem nav radniecības. Mēs arī iedalām SIgAD pacientu B šūnu apakšgrupu biežumu trīs kategorijās: normāls, samazināts un palielināts, pamatojoties uz normālu HC diapazonu (2. tabula). Pamatojoties uz šo analīzi, vislielākais B šūnu apakšgrupu samazinājums ir saistīts ar pārslēgtajām atmiņas B šūnām (23%), savukārt lielākais pieaugums ir saistīts ar naivām B šūnām (27%) SIgAD pacientiem. Izņemot paaugstinātu CD21 zemo B šūnu skaitu smagiem SIgAD pacientiem, salīdzinot ar vieglas SIgAD pacientiem.

2. att. B šūnu un T šūnu apakškopu procentuālā daudzuma kvantitatīvā analīze SIgAD pacientiem un veseliem kontroles cilvēkiem. Mediānu attēlo horizontāla līnija. Dati tika analizēti, izmantojot Mann-Whitney U testu. *lpp<0.05, statistical significance between patients and HCs. HC Healthy control

T-šūnu apakškopas

CD4+ T šūnu apakškopu atdalīšana atklāja būtisku kopējo CD4+ T šūnu skaita samazināšanos [36,5% (30,8–41,2%) salīdzinājumā ar 40,1% (37,3–47,2%), p{{14 }}.038)], centrālās atmiņas šūnas [11% (7,3–13,1%) pret 24,5% (16–29%), p.<0.0001), T1 [7.7% (5.2–9.9%) vs. 12% (7.8–16%), p=0.002], T2 [0.3% (0.2–0.4%) vs. 0.6% (0.4–1.3%), p<0.0001] and Tregs [0.3% (0.03–0.7%) vs. 1.4% (1.1– 1.6%), p<0.0001] in patients compared with HCs. Oppositely, the percentage of TEMRA [9.5% (5.7–16.4%) vs. 2% (1.3–6.2%), p<0.0001] was meaningfully higher than HCs. Moreover, decreased effector memory and T17, and increased naïve helper T cells in patients in comparison with HCs were not significant (Fig.  2). Regarding the percentage of CD8+ T cell subsets, central memory [0.6% (0.3–0.8%) vs. 3% (2–6%), p<0.0001] and effector memory [12.3% (7.6–22.1%) vs. 23.9% (19.5– 27.2%), p<0.0001] were markedly diminished in patients compared with HCs. On the other hand, the percentage of cytotoxic TEMRA [44.1% (28.4–55.7%) vs. 24.4% (20– 31%), p<0.0001] was significantly higher than HCs. However, increased total CD8+ T cells and decreased naïve CD8+ T cells were not significant in patients compared to those in HCs (Fig. 2). Regarding the comparison of the percentage of CD8+ T cells subsets between severe SIgAD patients with HCs, naïve T cells, effector, and central memory cells demonstrated a significant reduction. Also, there was a significant decrease in the percentage of total CD4+ T-cells, central memory, T1, T2, and regulatory T cells, whereas TEMRA in both CD4+ and CD8+ T cells demonstrated an increase. On the other hand, the percentage of effector and central memory cells within CD8+ T cells, as well as central memory, TEMRA, T1, and regulatory T cells within CD4+ T cell subsets demonstrated a significant decrease in mild forms of SIgAD compared to HCs. In contrast, we found an increase in TEMRA CD8+ T cells and T2 CD4+ T cells in mild patients compared to controls (Fig.  3). Comparisons of the percentages of all T cell subsets between SIgAD patients with and without consanguinity have not indicated any significant difference. We also categorized the frequency of T cell subsets of SIgAD patients into three categories: normal, decreased, and increased based on a normal range of HCs (Table  2). Based on this analysis, the most decrease in T cell subsets is related to Tregs (67%), while the most increase is related to CD8+ TEMRA (37%) in SIgAD patients. Flow cytometry results of B cell and T cell subsets in 30 SIgAD patients have shown separately in Additional file 1: Tables S2 and S3. To evaluate the impact of the T cell subset on the switching process of B cells and the production of different Ig subtypes we performed a correlation analysis. Surprisingly only IgG but not IgM and IgE were significantly associated with specific T cell subsets (negative association with naïve CD4 and naïve CD8 T cells and positive association with CD4+ TEM and T17 cells, Additional file 1: Table S4) indicating the independent association of IgM to IgE from co-stimulation of T cell subsets in our patient cohorts. Moreover, correlation analysis of absolute counts and percentage of subsets should significant direct correlation in all measured parameters (Additional file 1: Table S5).

3. attēls. B šūnu un T šūnu apakšgrupas procentuālā daudzuma kvantitatīvā analīze smagiem un viegliem SIgAD pacientiem. Mediānu attēlo horizontāla līnija. Dati tika analizēti, izmantojot Mann-Whitney U testu. *lpp<0.05, statistical signifcance between severe and mild patien

2. tabula Normālo, palielināto un samazināto T šūnu un B šūnu apakšgrupu proporciju sadalījums visiem SIgAD pacientiem. N=30

T šūnu proliferācija

Ar CFSE iezīmētu kultūru iegūtie dati tika analizēti, lai kvantitatīvi noteiktu CD4+ T šūnu proliferāciju. Nebija būtiskas atšķirības sadalījuma indeksā (DI), proliferācijas indeksā (PI) un procentuālajā dalījumā (PD) starp SIgAD pacientiem un HC (4. attēls). Interesanti, ka, salīdzinot šos rādītājus starp SIgAD pacientiem ar smagiem un viegliem fenotipiem, mēs atklājām, ka vidējais DI un PD smagiem SIgAD pacientiem salīdzinājumā ar viegliem gadījumiem bija ievērojami atcelts [0.1 (0). .08–0.4) pret 0.5 (0.3–0,8), p=0.019 un 12,2 (8,4– 26,4) pret 42,5 (26,8–52,6), attiecīgi p=0,009]. Tomēr nebija būtiskas atšķirības PI starp smagas un vieglas grupas (4. att.). No otras puses, DI, PI un PD salīdzinājumi starp SIgAD pacientiem ar un bez radniecības nebija nozīmīgi.

4. attēls. T limfocītu proliferācijas indeksu salīdzinājums smagas un vieglas SIgAD pacientiem. Mediānu attēlo horizontāla līnija. *lpp<0.05, statistical significance between severe and mild patients

Diskusija

SIgAD ir visizplatītākais IEI ar dažādām klīniskām izpausmēm. Šiem pacientiem ir atšķirīgs klīnisko izpausmju spektrs. Attiecīgi ir noderīgi imunoloģiskie pētījumi pacientiem ar atšķirīgu klīnisko izpausmju spektru. Visizplatītākā IEI klīniskā izpausme, īpaši SIgAD gadījumā, ir atkārtotas elpceļu infekcijas [18–20]. Mēs konstatējām, ka pneimonija ir biežākā komplikācija mūsu reģistrētajiem simptomātiskajiem pacientiem. Atkārtotas elpceļu infekcijas parasti izpaužas kā augšējo elpceļu infekcijas un var palikt nediagnosticētas vairākus gadus; tomēr dažiem SIgAD pacientiem ir smagāki fenotipi, piemēram, bronhektāzes vai obliterēts bronhiolīts, kas liek šiem pacientiem veikt imunoloģisko izmeklēšanu [21]. Ņemot vērā, ka ir ziņots, ka atkārtotas elpceļu infekcijas ir vissvarīgākais saslimstības un nāves cēlonis bērniem ar IEI, īpaši primāro antivielu deficītu [22, 23], ar SIgAD saistītu elpošanas traucējumu agrīna diagnostika un ārstēšana ir ļoti svarīga [24, 25]. . Ir norādīts, ka dažiem SIgAD pacientiem tiek novērotas novirzes B šūnu apakšgrupās [3, 4]. Mūsu rezultāti liecināja par ievērojamu naivu un pārejas B šūnu skaita pieaugumu un spēcīgu marginālo zonām līdzīgu un pārslēgto atmiņas B šūnu samazināšanos. Šis patoloģiskais B-šūnu modelis liecina par defektiem B-šūnu diferenciācijas terminālajos posmos, līdzīgi kā CVID pacientiem [26]. Ņemot vērā, ka CVID un SIgAD ir gandrīz līdzīga ģenētiskā izcelsme un tie var uzkrāties kā vairāki gadījumi ģimenē, šī līdzība ir paredzama. Kopumā vairāk nekā pusei Irānas reģistrā reģistrēto IEI pacientu ir vecāku radniecība, taču šis rādītājs joprojām ir retāk sastopams SIgAD pacientiem. SIgAD Irānas pacientiem, salīdzinot ar Rietumu pacientiem, radniecība ir izplatītāka. Lai gan var pastāvēt monoģenētiski cēloņi, tie vēl nav identificēti, neskatoties uz nākamās paaudzes sekvencēšanu vairākiem pacientiem [27]. Mēs atklājām robežzonām līdzīgu un pārslēgtu atmiņas B-šūnu samazināšanos, īpaši smagiem SIgAD pacientiem, kā jau ziņots iepriekš [28]. Nesen mēs ziņojām par līdzīgu marginālajām zonām līdzīgu un pārslēgto atmiņas B-šūnu samazināšanos CVID pacientiem [14].

cistanche papildinājuma priekšrocības - paaugstina imunitāti

No otras puses, lai gan mēs novērojām ievērojamu atmiņas samazināšanos ataksijas telangiektāzijas (AT) pacientiem, tika novērots krass marginālo zonai līdzīgo B šūnu pieaugums [29]. SIgAD pacientiem, īpaši pacientu grupai ar smagām klīniskām izpausmēm (atkārtota un intensīva infekcija un autoimunitāte), ir mazāks pārslēgtās atmiņas B-šūnu līmenis [28, 30, 31]. Ir ierosināts, ka pārslēgtās atmiņas B-šūnu subpopulācijas samazināšanās ir saistīta ar defektiem antivielu klases maiņas rekombinācijas (CSR) procesā, ko izraisa enzīmu deficīts, vai citokīnu tīklu un to receptoru anomālijas [28]. Daži SIgAD pacienti ar smagu fenotipu progresē līdz CVID, kas atspoguļo šo SIgAD apakšgrupu, var būt kopīga ar CVID imūno patoģenēzi, īpaši CSR posma izstrādē. Attiecīgi pārslēgtās atmiņas B-šūnas tiek uzskatītas par diagnostikas biomarķieri pacientiem [28]. Tomēr pārslēgto atmiņas B-šūnu biežums mūsu pētījuma populācijas bērniem ir normāls, un samazinājums vairāk tika novērots pieaugušajiem pacientiem; kas liecina, ka novecošana, iespējams, noved pie SIgAD progresēšanas par CVID, īpaši pacientiem ar smagām klīniskām izpausmēm (dati nav parādīti). No otras puses, marginālās zonas B šūnas ir specializēta B šūnu populācija, kas ražo IgM aizsardzībai pret infekcijām, īpaši iekapsulētām baktērijām [32]. Lai gan iepriekšējie pētījumi ir parādījuši, ka marginālajai zonai līdzīgo B šūnu skaits SIgAD pacientiem neatšķīrās no parastajām kontrolēm [33], tomēr mūsu gadījumos mēs panācām būtisku marginālo zonai līdzīgo B šūnu samazināšanos, līdzīgi kā iepriekšējais ziņojums par CVID pacientiem [34]. B-šūnu marginālo apakšgrupu samazināšana citiem pacientiem ar antivielu ražošanas defektiem var būt saistīta ar paaugstinātu infekcijas risku, piemēram, pneimoniju un IgM līmeņa pazemināšanos serumā, līdzīgi kā pacientiem ar CVID [35]. Mēs atklājām palielinātu CD21low B šūnu skaitu, salīdzinot ar kontroli, galvenokārt smagiem SIgAD pacientiem. Iepriekšējie pētījumi ir ziņojuši par CD21 zema B šūnu skaita palielināšanos gan SIgAD [3], gan CVID pacientiem [36], kā arī citām autoimūnām slimībām [37]. Nesen tika ziņots arī par zemā CD21 līmeņa paaugstināšanos AT pacientiem [29]. CD21low šūnu skaita pieaugums ir tieši saistīts ne tikai ar autoimunitāti, bet arī ar infekciju [36]. No otras puses, hroniska vīrusu infekcijas iedarbība var izraisīt antigēnu reaktīvo B šūnu pārvēršanos par nereaģējošām CD21low B šūnām [38]. Noskaidrot paplašināto CD21low B šūnu cēloni; ir jāveic turpmāki pētījumi par šo B šūnu apakšpopulāciju. Ņemot vērā lielo CD21low B šūnu apakšpopulāciju CVID pacientiem un dažu pacientu ar SIgAD progresēšanu līdz CVID, smagai SIgAD pacientu grupai ar palielinātu CD21low B šūnu skaitu, visticamāk, attīstīsies CVID. Tāpēc viņiem ir nepieciešama regulārāka uzraudzība, lai novērtētu slimības gaitu. Pārejas B šūnas atrodas attīstības starpposmā starp kaulu smadzeņu nenobriedušām šūnām un nobriedušām B šūnām liesā [39]. Šajā pētījumā mēs novērojām ievērojami palielinātu pārejas B šūnu skaitu mūsu SIgAD pacientiem, īpaši smagiem SIgAD pacientiem, lai gan pārejas B šūnu skaits bērniem ar SIgAD bija normāls (dati nav parādīti). Nesen mēs novērojām ievērojamu pārejas B šūnu AT samazināšanos [29]. Atšķirībā no iepriekšējiem pētījumiem, kas parādīja samazinātu pārejas B šūnu skaitu [8, 28, 40], pieaugušie pacienti norādīja uz nedaudz palielinātu pārejas B šūnu skaitu. Turklāt Lemarquis et al. uzrādīja pārejas B šūnu funkcionālās aktivitātes samazināšanos, pamatojoties uz IL-10 ražošanu un CpG stimulāciju [40]. Ņemot vērā defektu B-šūnu terminālajos posmos SIgAD, šķiet, ka mūsu pacientu pārejas B šūnu un naivo B šūnu skaita palielināšanās ir saistīta ar kompensācijas mehānismu, kas veicina agrīnu B šūnu attīstību. Attiecībā uz dažādiem mūsu un citu pētījuma rezultātiem, šķiet, ka šī atšķirība ir saistīta ar dažādiem atlases procesiem, jo ​​​​visiem mūsu pacientiem bija simptomi, bet citi pētīja heterogēni asimptomātiskus un simptomātiskus SIgAD pacientus. Attiecībā uz T šūnu apakškopām mēs novērojām CD4+ T šūnu, T1, T2 un Treg šūnu kopskaita samazināšanos un TEMRA palielināšanos gan CD4+, gan CD8+ šūnās. Saskaņā ar mūsu rezultātiem iepriekšējie pētījumi liecina par CD8+ un CD4+ T limfocītu populācijas palielināšanos un samazināšanos attiecīgi [4]. Mēs arī atklājām, ka centrālā atmiņa gan CD4+, gan CD8+ T šūnās un efektoru atmiņa CD8+ T limfocītos bija samazināta SIgAD pacientiem, salīdzinot ar HC. Mēs novērojām ievērojamu TEMRA šūnu apakškopas pieaugumu gan CD4+, gan CD8+ limfocītu populācijā, īpaši smagiem SIgAD pacientiem. TEMRA ir trešā T šūnu atmiņas apakškopa perifēros iekaisuma audos, kas ekspresē CD45RA, bet kuriem trūkst CCR7 vai CD27 ekspresijas. Cilvēkiem TEMRA šūnu uzkrāšanos ietekmē hroniskas infekcijas, piemēram, CMV [41, 42]. Šo pārtraukto T šūnu apakškopu skaita palielināšanās varētu būt saistīta ar hronisku šūnu reakciju uz infekcijām šiem pacientiem; tomēr ir jāveic turpmāki pētījumi par šo parādību. Saskaņā ar mūsu rezultātiem Nechvatalova et al. parādīja paplašinātas CD4+ un CD8+ TEMRA šūnas SIgAD pacientiem, kas bija saistītas ar CMV infekciju [43]. Mēs nepārbaudījām CMV infekciju SIgAD pacientiem, bet TEMRA šūnu apakšgrupas skaita palielināšanās mūsu pacientiem varētu būt saistīta ar hroniskām infekcijām. Mēs nesen novērtējām specifiskas antivielu atbildes reakcijas pret PPSV-23 pacientiem ar SIgAD un AT un atklājām, ka 18,6% SIgAD pacientu un 81,3% AT pacientu bija nepietiekama atbildes reakcija. Plazmablastu, marginālās zonas B šūnu, pārejas B šūnu, naivu CD8+ T šūnu un CD8+ T šūnu, IgM atmiņas B šūnu un pārslēgtās atmiņas B šūnu procentuālais daudzums SIgAD pacientiem bija: ievērojami zemāks nereaģējošo grupā nekā respondentu grupā. Lai gan specifisku antivielu deficīts ir biežāks AT pacientiem nekā SIgAD pacientiem [44]. Regulējošām T šūnām ir svarīga loma IgA antivielu ražošanā, pārveidojot augšanas faktora-beta (TGF-) sekrēciju [45–47]. Mēs atklājām, ka mūsu pacientiem ir ievērojami samazināts Tregs, kas atbilst iepriekš publicētajiem pētījumiem [48], lai gan vienā pētījumā tika ziņots par Tregs palielināšanos SIgAD pacientiem [43]. Ir ziņots arī par korelāciju starp samazinātu Treg šūnu skaitu un SIgAD slimības smagumu, īpaši personām ar autoimunitāti, un IgA CSR deficītu pacientiem ar smagām klīniskām izpausmēm [30, 48]. Treg šūnu un citu T šūnu apakškopu, tostarp T1 un T2, zemais biežums mūsu pacientiem var būt saistīts ar zemu aizkrūts dziedzera emigrantu skaitu, ko izraisa bojāta timopoēze un vai palielināta šo šūnu apoptoze [49]. T-šūnu funkcionālais tests ar mitogēnu vai antigēnu stimulāciju ir svarīga iezīme dažādu imūnsistēmas traucējumu un imūndeficītu diagnostikā [50]. Tradicionāli ir viens protokols T šūnu funkcijas novērtēšanai, pamatojoties uz [3H] timidīna uzņemšanu pēc PHA stimulācijas, izmantojot radioaktīvos komponentus, kam nepieciešami specifiski laboratorijas apstākļi, kā arī tas nav specifisks T šūnām, jo ​​tas var stimulēt vairākas citas imūnās šūnas, labi. No otras puses, vissvarīgākais trūkums ir tas, ka nevarēja iegūt informāciju par konkrētām šūnu apakškopām. CFSE proliferācijas tests ir praktiska izvēle, lai novērtētu T šūnu atbildes reakciju uz antigēnu vai mitogēnu IEI pacientiem, jo ​​īpaši SIgAD, lai mērķētu uz turpmāku iespējamo T šūnu defektu analīzi šiem pacientiem [51]. Līdz šim ir maz ziņojumu par T-šūnu reakcijas defektiem SIgAD pacientiem. Kā gaidīts, mūsu pētījums neatklāj nekādas būtiskas atšķirības T šūnu reakcijā starp pacientiem un kontrolēm. Tomēr, kad mēs iedalām pacientus divās grupās, pamatojoties uz smagiem un viegliem fenotipiem, smagi pacienti norādīja uz samazinātu T šūnu proliferāciju, salīdzinot ar viegliem pacientiem. Šis rezultāts varētu būt svarīgs atklājums, lai klasificētu SIgAD pacientus, lai zinātu pacienta prognozi. Nesen mēs ziņojām, ka T šūnu proliferācija bija ievērojami traucēta, salīdzinot ar veselām kontrolēm CVID pacientiem un AT pacientiem [29, 52]. Turklāt tas norāda, ka SIgAD pacienti ar nepilnīgu T-šūnu proliferāciju ir jāturpina sekot precīzai medicīniskai vadībai. Mēs iesakām veikt turpmākus pētījumus, lai novērtētu T šūnu funkcijas darbību SIgAD pacientiem, pamatojoties uz smagiem un viegliem fenotipiem citos pētījumos. Eksperimenta ierobežojumi ietvēra nelielu simptomātisku pacientu skaitu, daudzu no viņiem un e nepieejamību un pat dažu pacientu uzlabošanos.

Secinājumi

Mūsu rezultāti liecināja par būtiskām novirzēm B šūnu modeļos, kas līdzīgi CVID pacientiem. Ņemot vērā, ka CVID un smagām SIgAD formām ir gandrīz līdzīgi klīniskie un imunoloģiskie fenotipi un, visticamāk, ģenētiskais fons, šis jēdziens ir paredzams. Pamatojoties uz fenotipu analīzi, mēs novērojām vēl dažas novirzes SIgAD pacientiem ar smagiem fenotipiem, piemēram, lielu CD21low B šūnu apakšpopulāciju un T šūnu proliferācijas defektu. Attiecīgi smagiem pacientiem ir lielāks elpceļu infekciju skaits, salīdzinot ar vieglu SIgAD, un daudziem pacientiem ir sinusīts, otitis, pneimonija un b, bronhektāze, kas liecina par turpmāku uzraudzību un precīzāku šo pacientu ārstēšanu. Šī pētījuma tēvi norāda, ka B un T šūnu apakšgrupu izpēte varētu būt noderīga, lai labāk izprastu slimības patoģenēzi un prognozi.

Atsauces

1. Aghamohammadi A, Mohammadi J, Parvaneh N, Rezaei N, Moin M, Espanol T u.c. Selektīva IgA deficīta progresēšana līdz kopējam mainīgam imūndeficītam. Int Arch Allergy Immunol. 2008;147(2):87–92.

2. Bagheri Y, Sanaei R, Yazdani R, Shekarabi M, Falak R, Mohammadi J u.c. Selektīva imūnglobulīna deficīta neviendabīgā patoģenēze. Int Arch Allergy Immunol. 2019;179(3):232–46.

3. Nechvatalova J, Pikulova Z, Stikarovska D, Pesak S, Vlkova M, Litzman J. B-lymphocyte subpopulations in patients with selective IgA deficiency. J Clin Immunol. 2012;32(3):441–8.

4. Litzman J, Vlková M, Pikulová Z, Štikarovská D, Lokaj J. T un B limfocītu subpopulācijas un aktivācijas/diferenciācijas marķieri pacientiem ar selektīvu IgA deficītu. Clin Exp Immunol. 2007;147(2):249–54.

5. Lemarquis AL, Einarsdottir HK, Kristjansdottir RN, Jonsdottir I, Ludviksson BR. Pārejas B šūnām un TLR9 reakcijām ir trūkumi selektīvā IgA deficītā. Front Immunol. 2018; 9:909.

6. Celiksoy M, Yildiran A. B šūnu apakšgrupu salīdzinājums primāro imūndeficītu gadījumā progresē ar antivielu deficītu saskaņotiem veseliem bērniem. Alergols imūnpatols. 2016;44(4):331–40.

7. Marasco E, Farroni C, Cascioli S, Marcellini V, Scarsella M, Giorda E u.c. B-šūnu aktivācija ar CD40L vai CpG mēra B-šūnu apakšgrupu darbību un identificē specifiskus defektus pacientiem ar imūndeficītu. Eur J Immunol. 2017;47(1):131–43.

8. Lemarquis AL, Theodors F, Einarsdottir HK, Ludviksson BR. Ar sIgAD saistīto signalizācijas ceļu kartēšana atklāj traucētu IL-21-vadītu STAT3 B-šūnu aktivāciju. Front Immunol. 2019; 10:403.

9. Borte S, Pan-Hammarstrom Q, Liu C, Sack U, Borte M, Wagner U u.c. Interleikīns-21 atjauno imūnglobulīna ražošanu ex vivo pacientiem ar bieži sastopamu mainīgu imūndeficītu un selektīvu IgA deficītu. Asinis. 2009;114(19):4089–98.

10. Abolhassani H, Kiaee F, Tavakol M, Chavoshzadeh Z, Mahdaviani SA, Momen T u.c. Ceturtais atjauninājums par Irānas valsts primāro imūndeficītu reģistru: molekulārās diagnostikas integrācija. J Clin Immunol. 2018;38(7):816–32.

11. Aghamohammadi A, Rezaei N, Yazdani R, Delavari S, Kutukculer N, Topyildiz E u.c. Vienprātības Tuvo Austrumu un Ziemeļāfrikas reģistrs par iedzimtām imunitātes kļūdām. J Clin Immunol. 2021;41(6):1339–51.

12. Seidel MG, Kindle G, Gathmann B, Quinti I, Buckland M, van Montfrans J u.c. Eiropas Imūndeficītu biedrības (ESID) reģistra darba definīcijas iedzimtu imunitātes kļūdu klīniskai diagnostikai. J Allergy Clin Immunol Pract. 2019;7(6):1763–70.

13. Shad TM, Yousef B, Amirifar P, Delavari S, Rae W, Kokhaei P u.c. Mainīgas anomālijas T un B šūnu apakšgrupās ataksijas telangiektāzijas gadījumā. J Clin Immunol. 2020:1–13.

14. TofghiZavareh F, Mirshafey A, Yazdani R, Keshtkar AA, Abolhassani H, Bagheri Y u.c. Limfocītu apakšgrupas korelācijā ar klīnisko profilu CVID pacientiem bez monogēniem defektiem. Eksperts Revs Klins Immunols. 2021;17(9):1041–51.

15. Moeini Shad T, Yousef B, Amirifar P, Delavari S, Rae W, Kokhaei P u.c. Mainīgas anomālijas T un B šūnu apakšgrupās ataksijas telangiektāzijas gadījumā. J Clin Immunol. 2021;41(1):76–88.

16. Azizi G, Mirshafey A, Abolhassani H, Yazdani R, Ghanavatinejad A, Noorbakhsh F u.c. Cirkulējošos T palīgu apakšgrupu un regulējošo T šūnu nelīdzsvarotība pacientiem ar LRBA deficītu: korelācija ar slimības smagumu. J Cell Physiol. 2018;233(11):8767–77.

17. Azizi G, Mirshafey A, Abolhassani H, Yazdani R, Jafarnezhad-Ansariha F, Shaghaghi M u.c. Cirkulējošās palīga T-šūnu apakškopas un regulējošās T šūnas pacientiem ar parastu mainīgu imūndeficītu bez zināmas monogēnas slimības. J Investig Allergol Clin Immunol. 2018;28(3):172–81.

18. Reisi M, Azizi G, Kiaee F, Masiha F, Shirzadi R, Momen T u.c. Plaušu komplikāciju novērtēšana pacientiem ar primāriem imūndeficīta traucējumiem. Eur Ann Allergy Clin Immunol. 2017;49(3):122.

19. Cerutti A, Chen K, Chorny A. Imūnglobulīna atbildes gļotādas saskarnē. Annu Rev Immunol. 2011; 29:273–93.

20. Bagheri Y, Babaha F, Falak R, Yazdani R, Azizi G, Sadri M u.c. IL-10 inducē TGF sekrēciju, TGF receptoru II regulēšanu un IgA sekrēciju B šūnās. Eur Citokīnu tīkls 2019;30(3):107–13.

21. Ozkan H, Atlihan F, Genel F, Targan S, Gunvar T. IgA un/vai IgG apakšklases deficīts bērniem ar recidivējošām elpceļu infekcijām un tā saistība ar hroniskiem plaušu bojājumiem. J Investig Allergol Clin Immunol. 2005;15(1):69–74.

22. Tavakol M, Jamee M, Azizi G, Sadri H, Bagheri Y, Zaki-Dizaji M u.c. Diagnostikas pieeja pacientiem ar aizdomām par primāro imūndeficītu. Endokr Metab imūno traucējumu narkotiku mērķi. 2020; 20(2):157–71.

23. Resnick ES, Moshier EL, Godbold JH, Cunningham-Rundles C. Saslimstība un mirstība kopējā mainīgā imūndeficīta gadījumā 4 gadu desmitu laikā. Asinis. 2012;119(7):1650–7.

24. Yazdani R, Abolhassani H, Asgardoon M, Shaghaghi M, Modaresi M, Azizi G u.c. Infekciozas un neinfekciozas plaušu komplikācijas pacientiem ar primāriem imūndeficīta traucējumiem. J Investig Allergol Clin Immunol. 2017;27(4):213–24.

25. Ahmadi M, Nouri M, Babaloo Z, Farzadi L, Ghasemzadeh A, Hamdi K u.c. Ārstēšana ar intravenozu imūnglobulīnu (IVIG) modulē perifēro asiņu Th17 un regulējošās T šūnas pacientiem ar atkārtotu abortu: nerandomizēts, atklāts klīniskais pētījums. Immunol Lett. 2017; 192:12–9.

26. Yazdani R, Seify R, Ganjalikhani-Hakemi M, Abolhassani H, Eskandari N, Golsaz-Shirazi F u.c. Dažādu klasifikāciju salīdzinājums pacientiem ar parastu mainīgu imūndeficītu (CVID), izmantojot B-šūnu apakšgrupu mērījumus. Allergol Immunopathol (Madr). 2017;45(2):183–92.

27. Aghamohammadi A, Abolhassani H, Rezaei N. Primārās imūndeficīta slimības Irānā: pagātne, tagadne un nākotne. Arch Iran Med. 2021. gads. https://doi. org/10.34172/aim.2021.18.

28. Aghamohammadi A, Abolhassani H, Biglari M, Abolmaali S, Moazzami K, Tabatabaeiyan M u.c. Pārslēgto atmiņas B šūnu analīze pacientiem ar IgA deficītu. Int Arch Allergy Immunol. 2011;156(4):462–8.

29. Yousef B, Amirifar P, Delavari S, Rae W, Kokhaei P, Abolhassani H u.c. Mainīgas anomālijas T un B šūnu apakšgrupās ataksijas telangiektāzijas gadījumā. J Clin Immunol. 2020. gads. https://doi.org/10.1007/s10875-020-00881-9.

30. Abolhassani H, Gharib B, Shahinpour S, Masoom SN, Havaei A, Mirminachi B u.c. Autoimunitāte pacientiem ar selektīvu IgA deficītu. J Investig Allergol Clin Immunol. 2015;25(2):112–9.

31. Arkwright PD, Abinun M, Cant AJ. Autoimunitāte cilvēka primārā imūndeficīta slimībās. Asinis. 2002; 99(8): 2694–702.

32. Cerutti A, Cols M, Puga I. Marginālās zonas B šūnas: iedzimtu antivielu veidojošo limfocītu tikumi. Nat Rev Immunol. 2013;13(2):118–32.

33. Bukowska-Straková K, Kowalczyk D, Baran J, Siedlar M, Kobylarz K, Zembala M. B-šūnu nodalījums perifērajās asinīs bērniem ar dažāda veida primāro humorālo imūndeficītu. Pediatr Res. 2009;66(1):28–34.

34. Karaman SBES, Gülez N, Genel F. B-šūnu apakšgrupu nozīme pacientiem ar neklasificētu hipogammaglobulinēmiju un saistību ar nepieciešamību pēc intravenozas imūnglobulīna aizstāšanas. Irāna J Immunol. 2018;15(1):1–13.

35. Patuzzo G, Mazzi F, Vella A, Ortolani R, Barbieri A, Tinazzi E u.c. B limfocītu imūnfenotipiskā analīze pacientiem ar parastu mainīgu imūndeficītu: CD23 identificēšana kā noderīgs marķieris slimības definīcijā. ISRN Immunol. 2013. gads. https://doi.org/10. 1155/2013/512527.

36. Patuzzo G, Barbieri A, Tinazzi E, Veneri D, Argentino G, Moretta F u.c. Autoimunitāte un infekcija kopējā mainīgā imūndeficīta (CVID) gadījumā. Autoimmun Rev. 2016;15(9):877–82.

37. Rakhmanov M, Keller B, Gutenberger S, Foerster C, Hoenig M, Driessen G u.c. Cirkulējošās CD21low B šūnas kopējā mainīgā imūndeficīta gadījumā līdzinās audiem, iedzimtām līdzīgām B šūnām. Proc Natl Acad Sci. 2009;106(32):13451–6.

38. Isnardi I, Ng YS, Menard L, Meyers G, Saadoun D, ​​Srdanovic I u.c. Komplementa receptoru 2/CD21 – cilvēka naivās B šūnas satur galvenokārt autoreaktīvus nereaģējošus klonus. Asinis. 2010;115(24):5026–36.

39. Sims GP, Ettinger R, Shirota Y, Yarboro CH, Illei GG, Lipsky PE. Cirkulējošos cilvēka pārejas B šūnu identificēšana un raksturojums. Asinis. 2005;105(11):4390–8.

40. Lemarquis AL, Einarsdottir HK, Kristjansdottir RN, Jonsdottir I, Ludviksson BR. Pārejas B šūnām un TLR9 reakcijām ir trūkumi selektīvā IgA deficītā. Front Immunol. 2018. gads. https://doi.org/10.3389/fmmu.2018. 00909.

41. Vilingers T, Frīmens T, Hasegava H, Makmiels AJ, Kalens MF. Molekulārie paraksti atšķir cilvēka centrālo atmiņu no efektora atmiņas CD8 T šūnu apakškopām. J Immunol. 2005;175(9):5895–903.

42. Mārtins MD, Badovinaka VP. Atmiņas CD8 T šūnas noteikšana. Front Immunol. 2018; 9:2692.

43. Nechvatalova J, Pavlik T, Litzman J, Vlkova M. Terminally diferencētas atmiņas T šūnas tiek palielinātas pacientiem ar kopējo mainīgo imūndeficītu un selektīvu IgA deficītu. Cent Eur J Immunol. 2017;42(3):244–51.

44. Khanmohammadi S, Shad TM, Delavari S, Shirmast P, Bagheri Y, Azizi G u.c. Specifisku antivielu atbildes reakcijas novērtējums pacientiem ar selektīvu IgA deficītu un ataksijas telangiektāziju. Endokr Metab imūno traucējumu narkotiku mērķi. 2022;22(6):640–9.

45. Cazac BB, Roes J. TGF-receptors kontrolē B šūnu reakciju un IgA indukciju in vivo. Imunitāte. 2000;13(4):443–51.

46. ​​Van Vlasselaer P, Punnonen J, De Vries J. Transforming growth factor-beta Directs IgA switching in human B cells. J Immunol. 1992;148(7):2062–7.

47. Cerutti A, Rescigno M. Zarnu imūnglobulīna A reakciju bioloģija. Imunitāte. 2008;28(6):740–50.

48. Soheili H, Abolhassani H, Arandi N, Khazaei HA, Shahinpour S, Hirbod Mobarakeh A u.c. Dabisko regulējošo T šūnu novērtējums subjektiem ar selektīvu IgA deficītu: no vecākās idejas līdz jaunām iespējām. Int Arch Allergy Immunol. 2013;160(2):208–14.

49. Yazdani R, Fatholahi M, Ganjalikhani-Hakemi M, Abolhassani H, Azizi G, Hamid KM u.c. Apoptozes loma kopējā mainīgā imūndeficītā un selektīvā imūnglobulīna A deficītā. Mol Immunol. 2016;71:1–9.

50. McCusker C, Warrington R. Primārais imūndeficīts. All Asth Clin Immun. 2011;7 (1. papildinājums): S11.

51. Marits P, Wikström AC, Popadic D, Winqvist O, Thunberg S. T un B limfocītu funkcijas novērtējums klīniskajā praksē, izmantojot plūsmas citometrijas proliferācijas testu. Clin Immunol. 2014;153(2):332–42.

52. TofghiZavareh F, Mirshafey A, Yazdani R, Keshtkar AA, Abolhassani H, Mahdaviani SA u.c. Limfocītu apakšgrupu imūnfenotipiskā un funkcionālā analīze bieži sastopamiem mainīga imūndeficīta pacientiem bez monogēniem defektiem. Scand J Immunol. 2022;96(1):e13164.