Nespecifisku efektu ietekme uz vakcīnu testēšanu, apstiprināšanu un regulēšanu
Sep 08, 2023
Abstrakts
Pašreizējā vakcīnu testēšanas un regulēšanas sistēma tika izveidota pirms sapratnes, ka vakcīnām papildus iedarbībai pret vakcīnai raksturīgo slimību var būt arī "nespecifiska iedarbība", kas ietekmē nesaistītu slimību risku. Uzkrājošie epidemioloģisko pētījumu pierādījumi liecina, ka vakcīnas dažās situācijās var ietekmēt visu iemeslu mirstību un saslimstību tādos veidos, kas nav izskaidrojami ar uz vakcīnu vērstas slimības profilaksi. Dzīvas novājinātas vakcīnas dažkārt ir saistītas ar mirstības un saslimstības samazināšanos, kas ir lielāka nekā paredzēts. Turpretim dažas nedzīvas vakcīnas noteiktos kontekstos ir saistītas ar visu cēloņu izraisītās mirstības un saslimstības palielināšanos. Nespecifiskā ietekme bieži vien ir lielāka sievietēm nekā vīriešiem. Imunoloģiskie pētījumi ir nodrošinājuši vairākus mehānismus, kas izskaidro, kā vakcīnas var modulēt imūnreakciju pret nesaistītiem patogēniem, piemēram, ar apmācītu iedzimtu imunitāti, ārkārtas granulopoēzi un heterologu T-šūnu imunitāti. Šīs atziņas liecina, ka vakcīnu testēšanas, apstiprināšanas un regulēšanas sistēma ir jāatjaunina, lai pielāgotos nespecifiskajai iedarbībai. Pašlaik nespecifiskā ietekme netiek regulāri fiksēta I–III fāzes klīniskajos pētījumos vai drošības uzraudzībā pēc licences. Piemēram, inficēšanās ar Streptococcus pneumoniae, kas notiek mēnešus pēc vakcinācijas pret difteriju-stingumkrampjiem-garā klepus vakcināciju, netiks uzskatīta par vakcinācijas ietekmi, lai gan pierādījumi liecina, ka tā varētu būt arī sievietēm. Šeit kā sākumpunkts diskusijai mēs piedāvājam jaunu sistēmu, kurā ņemta vērā vakcīnu nespecifiskā ietekme gan III fāzes izmēģinājumos, gan pēc licencēšanas.
cistanche papildinājuma priekšrocības - paaugstina imunitāti
Galvenie punkti
Esošajā vakcīnu testēšanas, apstiprināšanas un regulēšanas sistēmā netiek uzskatīts, ka vakcīnām ir plaša ietekme uz imūnsistēmu, kas var mainīt nesaistītu infekciju risku. Tagad ir skaidrs, ka vakcīnām var būt svarīga nespecifiska iedarbība, kas dažkārt var būt ļoti labvēlīga un dažreiz kaitīga. Pašreizējā praksē tas var palikt nepamanīts. Mēs piedāvājam jaunu sistēmu vakcīnu testēšanai, apstiprināšanai un regulēšanai ar III fāzes izmēģinājumiem, kuros būtu jāapkopo dati par visiem simptomiem, kas rodas novērošanas laikā, un ar IV fāzes izmēģinājumiem, kas paredzēti, lai novērtētu vakcīnu ietekmi uz vispārējo veselību.
Cistanche papildinājuma priekšrocības — kā stiprināt imūnsistēmu
Noklikšķiniet šeit, lai skatītu Cistanche Enhance Immunity produktus
【Jautājiet vairāk】 E-pasts:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692
1 Ievads: Pašreizējā sistēma vakcīnu testēšanai, apstiprināšanai un regulēšanai
Vakcīnas tiek raksturotas kā bioloģiski preparāti, kas izraisa imunitāti pret konkrētu patogēnu, inducējot patogēnam specifiskas antivielas ražojošas B-šūnas, B-atmiņas šūnas, T-atmiņas šūnas vai šūnu reakciju kombināciju, kas atceras patogēnu un reaģē. ātri pēc infekcijas izaicinājuma. Ir labi zināms, ka vakcīnas var izraisīt biežas, bet kopumā vieglas blakusparādības, piemēram, sāpes injekcijas vietā, apsārtumu, sāpīgumu un, iespējams, drudzi vai nogurumu dienās pēc vakcinācijas. Ir arī pieņemts, ka vakcīnas retos gadījumos var izraisīt nopietnas blakusparādības, kas var rasties nedēļas vai mēnešus pēc vakcinācijas. Pašreizējais klīniskās pārbaudes un apstiprināšanas process ir balstīts uz šādiem vispārpieņemtiem jēdzieniem. I fāzes izmēģinājuma laikā nelielas veselu brīvprātīgo grupas saņem kandidātvakcīnu. II fāzē vakcīna tiek ievadīta personām, kuru īpašības atbilst tiem, kuriem jaunā vakcīna ir paredzēta. III fāzē vakcīna tiek ievadīta tūkstošiem dalībnieku randomizētā un aklā veidā, izmantojot gan intervences, gan kontroles grupu, pārbaudot efektivitāti un drošību. Efektivitāte parasti ir galvenais mērķis; drošība visbiežāk ir sekundārs mērķis. Iedarbīgumu parasti novērtē, salīdzinot vakcinētās un kontroles grupas attiecībā uz vakcīnai specifiskās slimības rašanos un/vai aizsardzības pret klīnisko slimību korelācijām. Nav standartizētu protokolu, kā III fāzes izmēģinājumos būtu jāievāc dati par drošību, taču ir dažas vadlīnijas [1]. Parasti drošības datus apkopo un ziņo divās grupās. Pieprasītie nevēlamie notikumi (AE) ir sagaidāmi notikumi, kas saistīti ar reaktogenitāti, piemēram, sāpes, apsārtums un pietūkums injekcijas vietā, un parasti tiek apkopoti līdz 2 nedēļām pēc vakcinācijas. "Nevēlēti" notikumi ir neparedzēti notikumi, par kuriem dalībnieks spontāni ziņo. Tās parasti tiek savāktas līdz 4 nedēļām pēc pēdējās devas. Turklāt dalībnieki tiek novēroti nopietnu blakusparādību (SAE; nāves gadījumi un hospitalizācija jebkāda iemesla dēļ) un jebkādu iepriekš noteiktu īpašu nevēlamu blakusparādību gadījumā 6 mēnešus pēc pēdējās devas. Vakcīnām, kas satur jaunus adjuvantus, ir ieteicams veikt novērošanu vismaz 12 mēnešus pēc pēdējās devas, lai varētu dokumentēt visas autoimūnas slimības vai citas imūnsistēmas izraisītas nevēlamas blakusparādības [1]. Reti AE parasti neizpaužas klīnisko pētījumu programmās, un pat tad, ja tie izpaužas, parasti ir pārāk maz gadījumu, lai secinātu cēloņsakarību. Piemēram, ja vakcīna izraisīja nopietnu nevēlamu reakciju 1 gadījumā no 10,{17}}, būtu nepieciešams pētījums ar 30 000 subjektiem, lai ar 95% iespējamība atklāt pat vienu gadījumu [2 ]. Tāpēc pēc tam, kad vakcīna ir nonākusi tirgū, pastāv ziņošanas sistēma, kurā vakcīnu piegādātāji un sabiedrība var ziņot par veselības problēmām ("pēclicences drošības uzraudzība"). Ja rodas šaubas par vakcīnas efektivitāti un drošību reālajā dzīvē, regulatori var arī pieprasīt, lai tiktu veikts IV fāzes izmēģinājums, pēcreģistrācijas drošības pētījums [3]. Šī sistēma ir labi darbojusies, lai piegādātu tirgū daudzas jaunas vakcīnas; vakcīnas, kas bija efektīvas pret konkrēto slimību, pret kuru vakcīna bija paredzēta, un attiecībā uz kurām mums ir pamatota pārliecība, ka vakcīna nav saistīta ar biežiem nopietniem notikumiem, kas mainītu ieguvuma/riska attiecību. Tomēr tagad ir skaidrs, ka vakcīnas var ietekmēt citu slimību risku tādos veidos, kas nebija paredzēti, izveidojot pašreizējo sistēmu. Šeit mēs ierosinām, ka ir nepieciešama jauna sistēma vakcīnu testēšanai, apstiprināšanai un regulēšanai. Šajā sistēmā ietilpst novērtējums par vakcīnas ietekmi uz infekcijām, kas nav mērķa infekcija, un uz vispārējo veselību (piemēram, visu iemeslu mirstība, visu iemeslu hospitalizācija vai visu iemeslu konsultāciju rādītāji).
Tālāk mēs sniedzam pamatojumu šim priekšlikumam, kas balstīts uz vakcīnu nespecifiskās iedarbības atklāšanu. Pēc tam mēs iezīmējam ierosinātās sistēmas kontūras kā sākumpunktu diskusijai.
cistanche augu paaugstinošā imūnsistēma
1.1. Vakcīnu nespecifiskās ietekmes novērojumi: epidemioloģiskie pētījumi
Vēsturiski ir anekdotiski pierādījumi, ka baku vakcīna samazināja vairāku citu slimību risku [4]. Kalmets, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) vakcīnas līdzizgudrotājs, atzīmēja, ka Parīzē ar BCG vakcinēto bērnu mirstība ir samazinājusies par 75%, kas ir daudz vairāk, nekā to varētu izskaidrot ar tuberkulozes profilaksi; viņš minēja, ka vakcīnai var būt papildu priekšrocības, stiprinot vispārējo rezistenci pret citām infekcijām [5]. 60. un 70. gados krievu virusoloģe Vorošilova veica lielus dzīvu enterovīrusu, tostarp perorālās poliomielīta vakcīnas, izmēģinājumus un atklāja, ka tie ievērojami samazina gripas infekcijas risku [6]. Astoņdesmitajos gados, kad Dānijas un Gvinejas lauka stacija Ban Dim Health Project sāka sistemātisku izpēti par regulāri lietoto bērnu vakcīnu vispārējo ietekmi uz veselību, kļuva skaidrs, ka lielākā daļa vakcīnu vairāk ietekmē mirstību un saslimstību jebkādā iemesla dēļ, nekā izskaidroja ar slimību profilaksi. mērķa slimība. Šos efektus sauca par vakcīnu "nespecifisko iedarbību" [7]. Parādījās modelis ar atšķirībām starp dzīvām novājinātām un nedzīvām vakcīnām. Dzīvām novājinātām vakcīnām ir plaši labvēlīga nespecifiska iedarbība [8], labvēlīga nespecifiska iedarbība, kas tiek novērota, kamēr tās ir pēdējā ievadītā vakcīna. Piemēram, Āfrikas bērniem, kuri saņem dzīvas vakcīnas, ir ievērojami zemāka visu cēloņu mirstība, salīdzinot ar bērniem, kuri nesaņem dzīvas vakcīnas, un atšķirība nav izskaidrojama ar atšķirībām mirstībā, ko izraisa uz vakcīnu vērsta infekcija [8]. Tā kā mirstība šādos apstākļos galvenokārt ir saistīta ar infekcijas slimībām, tas liecina, ka vakcīnas samazina uzņēmību pret nesaistītām infekcijām vai to smagumu, un gadījumos, kad ir bijis iespējams stratificēt pēc nāves cēloņiem, pētījumi ir parādījuši īpašu ietekmi pret infekcijas izraisītiem nāves gadījumiem [ 9, 10]. Zemāka, nekā paredzēts, visu cēloņu mirstība ir novērota četrām dzīvām vakcīnām: masalu saturošai vakcīnai, baku vakcīnai, BCG vakcīnai un perorālai poliomielīta vakcīnai [8]. Sākotnējie dati iegūti no novērojumu pētījumiem. Ir grūti pārbaudīt jau apstiprinātās vakcīnas randomizētos pētījumos, taču dažās situācijās ir bijis iespējams, piemēram, nejauši iedalot bērnus, lai saņemtu vakcīnu dažādos vecumos, ļaujot objektīvi salīdzināt laika periodu starp agrīnās grupas un vēlīnā grupa tika vakcinēta. Šādi randomizēti pētījumi lielā mērā ir apstiprinājuši BCG vakcīnas [9, 11], masalu vakcīnas [12, 13] un perorālās poliomielīta vakcīnas [14] labvēlīgo nespecifisko iedarbību. Tomēr konstatējumi ne vienmēr ir bijuši konsekventi [15–17], kas, iespējams, ir saistīti ar vakcīnu celmu atšķirībām, dažiem celmiem ir spēcīgāka imunoloģiskā iedarbība nekā citiem[18] vai mijiedarbības dēļ ar citām vakcīnām, kuru biežums dažādos izmēģinājumos bija atšķirīgs. iestatījumi [19]. Tādējādi nespecifiski efekti ir atkarīgi no konteksta [20]. Atšķirībā no dzīvajām vakcīnām dažas nedzīvas vakcīnas, lai arī aizsargā pret vakcīnas mērķa slimību, noteiktos apstākļos var palielināt citu infekciju risku, īpaši sievietēm. Piemēram, vidē ar zemiem ienākumiem sievietēm, kuras saņem nedzīvu difterijas-stingumkrampju-garā klepus (DTP) vakcīnu, ir 1,5–2 reizes augstāks mirstības līmenis nekā sievietēm, kuras nav saņēmušas vakcīnu, un līdzīgs paaugstināts risks. vairāk nekā vīriešu dzimuma indivīdiem, kas vakcinēti ar DTP [21]. Šis modelis ir novērots sešām nedzīvām vakcīnām: [8] DTP vakcīna, piecvērtīgā vakcīna [22] (DTP plus B hepatīta un Haemophilus influenza B tipa vakcīnas), B hepatīta vakcīna [23], inaktivēta poliomielīta vakcīna[24], H1N1 gripas vakcīna [25] un RTS, S malārijas vakcīna [26]. Tas nav bijis konsekvents visos pētījumos [27, 28], tāpēc nespecifisku ietekmi, gan pozitīvo, gan negatīvo, var mainīt — visskaidrāk atkarībā no dzimuma [8, 21], bet arī tādiem faktoriem kā citu zāļu ievadīšana. vakcīnu veidi [8]. Šie nespecifiskie efekti ir visizteiktākie, ja konkrētā vakcīna ir jaunākā vakcīna. Lielākā daļa pētījumu ir veikti ar bērniem, kuri parasti tiek bieži vakcinēti, un tāpēc ir maz pētījumu par nespecifiskās iedarbības ilgumu, ja netiek ievadītas citas vakcīnas. Tomēr šķiet, ka nespecifiskā iedarbība ilgst vismaz 6 mēnešus [8, 29] un dažreiz saglabājas daudzus gadus [30, 31]. Vakcīnu nespecifiskā iedarbība sākotnēji tika novērota vidēs ar zemiem ienākumiem un augstu mirstību infekcijas slimību dēļ, taču par nespecifisku ietekmi ziņots arī dažos pētījumos ar augstu ienākumu līmeni, kuros tika novērtēts nemērķtiecīgas infekcijas risks. slimību hospitalizācija [32, 33], kas apstiprina, ka vakcīnas var ietekmēt nesaistītu infekciju risku.
cistanche priekšrocības vīriešiem - stiprina imūnsistēmu
1.2. Vakcīnu nespecifiskās iedarbības pamatā esošie imūnmehānismi
Atbalstot epidemioloģisko pētījumu konsekventos novērojumus, imunoloģiskie pētījumi ir parādījuši vismaz trīs vakcīnas izraisītas ietekmes uz imūnsistēmu, kas var izskaidrot, kā vakcīna var ietekmēt nesaistītu infekciju risku. Pirmkārt, ir pierādīts, ka vairākas vakcīnas maina iedzimto imūnšūnu spēju reaģēt uz turpmākām nesaistītām problēmām, "trenēto iedzimto imunitāti" [34]. Monocīti un dabiskās slepkavas no cilvēkiem, kas vakcinēti ar BCG, uzrāda pastiprinātu proinflammatorisko citokīnu veidošanos ne tikai pēc Mycobacterium tuberculosis (specifisko patogēnu), bet arī pēc inficēšanās ar nesaistītiem patogēniem, piemēram, Staphylococcus aureus un Candida albicans [35]. Tas ir saistīts ar epiģenētiskām izmaiņām proinflammatorisko citokīnu gēnu promotoros un pastiprinātājos. Klīniskā ietekme ir pierādīta: kad brīvprātīgajiem cilvēkiem pirms inficēšanās ar dzīvu dzeltenā drudža vakcīnu tika ievadīta BCG vakcīna, dzeltenā drudža vīrusu slodze asinsritē tika samazināta [36]. Tāpat eksperimentālos pētījumos ar cilvēkiem BCG vakcīna mainīja eksperimentālās malārijas infekcijas gaitu [37]. Nesenā pētījumā intravesikāls BCG pacientiem ar urīnpūšļa vēzi izraisīja apmācītu imunitāti un samazināja elpceļu infekciju risku [38]. Ir pierādīta iedzimta imūnsistēmas apmācība dzīvām vakcīnām, piemēram, BCG vakcīnai un baku vakcīnai [39] un nesen arī uz adenovīrusu balstītai COVID-19 vakcīnai [40], un tas var izskaidrot, kāpēc šīm vakcīnām ir labvēlīga nespecifiska iedarbība. efekti. Turpretim ir pierādīts, ka vairākas nedzīvas vakcīnas (DTP vakcīna [41, 42], vēdertīfa vakcīna [43] un nereplicējoša baku vakcīna [39]) izraisa iedzimtu imūno toleranci pret nesaistītām patogēnām problēmām. Paaugstināta iedzimta tolerance pret citiem patogēniem var izskaidrot, kāpēc nedzīvās vakcīnas ir saistītas ar paaugstinātu jutību pret citām infekcijām. Tomēr dzīvu vakcīnu, kas izraisa iedzimtu imūnsistēmu, un nedzīvu vakcīnu, kas izraisa iedzimtu toleranci, modelis nav pilnībā konsekvents, jo pēdējā laikā dažas nedzīvas vakcīnas, piemēram, inaktivētā gripas vakcīna, ir saistītas ar apmācītas imunitātes indukciju, lai gan šīs sekas ir redzamas. atkarīgs no adjuvantiem preparātā [44, 45]. Otrkārt, ir pierādīts, ka jaundzimušajiem ievadītā BCG vakcīna izraisa ārkārtas granulopoēzi, kas paplašina neitrofilo leikocītu krājumus, tādējādi atbrīvojot tos lielākā skaitā, reaģējot uz notiekošu vai turpmāku inficēšanos ar patogēniem, kas nav vakcīnas [46], kas ir ticams izskaidrojums dzimšanas brīdī ievadītās BCG vakcīnas spēcīga aizsargājoša iedarbība uz visu iemeslu mirstību pirmajā dzīves mēnesī [9]. Treškārt, vakcīnas var izraisīt krusteniski aizsargājošas T šūnas, kas var reaģēt uz patogēniem, kas nav saistīti ar vakcīnas patogēnu. Piemēram, cilvēkiem krusteniski reaģējošas gripas vīrusam specifiskas CD8+ T šūnas var veicināt limfoproliferāciju ar Epšteina-Barra vīrusu saistītās infekciozās mononukleozes gadījumā [47] Imunoloģiskie mehānismi, kas ir pamatā dzimumu atšķirībām nespecifiskajā iedarbībā. Vakcīnas vēl nav pilnībā izprastas, taču ir labi dokumentēts, ka vīriešiem un sievietēm ir atšķirīga imūnreakcija pret patogēnu un ka tām ir atšķirīga dinamika un kinētika [48, 49]. Tāpēc ir jāparedz dažādi ar dzimumu saistīti rezultāti [48, 49]. Lai gan joprojām ir maz pētījumu, kas saistītu imunoloģisku nespecifisku ietekmi ar klīniski heterologu iedarbību, tagad ir skaidrs, ka vakcīnas ietekmē imūnsistēmu papildu veidos, kas pārsniedz vakcīnai specifiskās imunitātes indukciju. Tas palielina bioloģisko ticamību epidemioloģiskajiem pētījumiem, kas parāda, ka vakcīnas var ietekmēt nesaistītu infekciju risku. Šo jauno zināšanu dēļ ir atkārtoti jāizvērtē pašreizējais vakcīnu testēšanas, apstiprināšanas un regulēšanas regulējums.
2 Pašreizējās prakses nepilnības
2.1. Nepietiekams novērtējums par vakcīnu ietekmi uz nesaistītām infekcijas slimībām un visu cēloņu izraisītu mirstību un saslimstību
Pašreizējie III fāzes izmēģinājumi var uztvert nesaistītas infekcijas kā AE, taču šādi notikumi būtu “nelūgti” un ziņotu tikai tad, ja pētījuma dalībnieks vai pētnieks to aizdomās. Ja nesaistītas infekcijas novērošanas laikā noved pie nāves vai hospitalizācijas, tās tiks uztvertas kā SAE, taču pētījumi parasti nebūtu spējīgi noteikt būtiskas SAE atšķirības starp grupām. Ja starp ārstēšanas veidiem bija statistiski nozīmīgas atšķirības SAE biežumā, vadlīnijas nosaka, ka tās jāinterpretē piesardzīgi, ja vien izmēģinājums nav paredzēts, lai risinātu iepriekš noteiktas hipotēzes attiecībā uz šādiem galapunktiem [1]. Turklāt ir noteikts, ka, lemjot par nepieciešamību veikt turpmākus izmēģinājumus pirms vai pēc licencēšanas, lai izpētītu un kvantitatīvi noteiktu iespējamos riskus, jāņem vērā bioloģiskā ticamība, ka SAE var būt saistītas ar vakcināciju [1]. Ņemot vērā pašreizējo uzskatu, ka attiecīgā vakcīnas izraisītā ietekme ir tikai tāda, kas ir specifiska patogēnam: ja abās grupās pastāvētu būtiskas atšķirības SAE sastopamībā nesaistītu infekciju dēļ - vai nu mazāks, vai lielāks risks intervencē nekā kontroles grupa — tas, visticamāk, būtu saistīts ar nejaušību, jo tiktu uzskatīts, ka bioloģiski neticami, ka tas noticis vakcīnas dēļ. Pēc licencēšanas, veselības aprūpes speciālistiem un neprofesionāļiem ir maz priekšstata par to, ka nesaistītas infekcijas, kas rodas, iespējams, nedēļas vai mēnešus pēc vakcinācijas, varētu būt saistītas ar sekām pēc vakcinācijas, un tādējādi par šādiem gadījumiem netiks ziņots vai tas tiks ziņots ļoti ierobežoti. Attiecīgi vakcinācijas programmā ir iespējams ieviest jaunu vakcīnu, kas ir saistīta ar ietekmi uz citām infekcijām un visu cēloņu mirstību un saslimstību — pozitīvu vai negatīvu — bez tās konstatēšanas. Piemēram, "augsta titra" masalu vakcīna (HTMV), ko Pasaules Veselības organizācija ieviesa 1989. gadā apgabalos ar augstu masalu infekcijas biežumu, pilnībā aizsargāja pret masalām. Tās ieviešana tika balstīta uz tā spēju izraisīt serokonversiju mātes antivielu klātbūtnē un nevēlamo blakusparādību trūkumu, salīdzinot ar dažiem simtiem bērnu, kas saņēma standarta masalu vakcīnu, un 63 nevakcinētiem bērniem [50]. Kad neatkarīgi pētnieki pētīja vakcīnas nespecifisko iedarbību randomizētos pētījumos, salīdzinot HTMV ar standarta masalu vakcīnu, HTMV bija saistīta ar sieviešu mirstības dubultošanos salīdzinājumā ar standarta masalu vakcīnu [51]. Atbildot uz to, Pasaules Veselības organizācija atsauca HTMV 1992. gadā [52], kad šie atklājumi tika atkārtoti atkārtoti. Pēc tam veiktās metaanalīzes rezultāti [53] liecināja, ka, ņemot vērā tā laika mirstības līmeni Āfrikā, turpmāka HTMV lietošana varēja izraisīt līdz pat 500,{22}} sieviešu nāves gadījumu skaitu gadā gadā. Āfrika. Ja neatkarīgi pētnieki nebūtu novērtējuši HTMV ietekmi uz vispārējo veselību, negatīvā nespecifiskā un letālā HTMV ieviešana sievietēm, visticamāk, būtu palikusi nepamanīta. Pat ja būtu novērota pārmērīga mirstība, ņemot vērā pašreizējo izpratni par vakcīnas mehānismiem, būtu maz domāts par iespēju, ka HTMV ieviešana varētu būt saistīta ar letālu nespecifisku ietekmi, jo vakcīna tiek uzskatīta par efektīvu un drošu. Tāpat pašreizējā prakse neļauj atklāt vakcīnu labvēlīgo nespecifisko iedarbību.
2.2. Konteksta neatkarība pret konteksta atkarību
Daudzi pētījumi liecina, ka sievietes reaģē ar spēcīgāku antivielu reakciju, bet arī vairāk blakusparādību nekā vīrieši [54–57]. Lai gan imūnās atbildes stiprums var atšķirties atkarībā no dzimuma un citiem faktoriem, piemēram, vecuma [55–57] un ģeogrāfiskā platuma, pašreizējā klīniskā prakse lielā mērā pieņem, ka vakcīnas iedarbība ir atkarīga no konteksta, tas ir, ka pareizi lietota vakcīna izraisīs specifiskus aizsardzība lielākajai daļai cilvēku. III fāzes izmēģinājumu mērķis bieži ir abu dzimumu iekļaušana, bet bieži tiek izmantoti diezgan šauri iekļaušanas un izslēgšanas kritēriji. Reti tiek ņemti vērā citi veselības aizsardzības pasākumi, kas var ietekmēt imūnsistēmu, piemēram, citas vakcīnas, kas saņemtas pirms novērošanas vai tās laikā; vienlaikus ievadītās vakcīnas var izmeklēt, bet tikai, lai noteiktu, vai ir traucējumi imūnās atbildes veidošanā vai nepieņemama reaktogenitāte. Turpretim, kā norādīts ievadā, vakcīnu nespecifiskā iedarbība ievērojami atšķiras atkarībā no konteksta [8, 20]. Imūnās atbildes reakcija uz vakcīnu neaprobežojas tikai ar specifiskām B un T šūnām, bet to ietekmē imūnsistēmas stāvoklis vakcinācijas laikā, tostarp citi iejaukšanās pasākumi un ārējie faktori, kas ietekmē imūnsistēmu. Vaksinologi šādas mijiedarbības var neņemt vērā, taču tās ir labi zināmas farmakoloģijā, kur standarta prakse ir meklēt mijiedarbību, piemēram, starp zālēm, kas ietekmē citohromu P450 [58]. Nespecifiskā iedarbība var būt ļoti atkarīga no pagaidu vakcinācijas kārtības [8]. Piemēram, nedzīva DTP vakcīna, kas ievadīta pēc dzīvas masalu saturošas vakcīnas, ir saistīta ar paaugstinātu visu cēloņu mirstību sievietēm, savukārt masalu saturoša vakcīna, kas ievadīta pēc DTP vakcīnas, ir saistīta ar samazinātu visu cēloņu mirstību [27] ]. Citi identificētie efekta modifikatori ir iejaukšanās, kas ietekmē imūnsistēmu, piemēram, A vitamīna piedevas, un blakusslimības, kas ietekmē imūno stāvokli. Ir pierādīts, ka A vitamīna piedevas ietekme vairāk ir atkarīga no vakcīnām, ar kurām tas tiek ievadīts, nevis no A vitamīna deficīta pakāpes, jo tas ir ļoti labvēlīgs, ja to ievada dzīvu masalu saturošas vakcīnas laikā, bet ne laikā. nedzīvu DTP vakcīnu sievietēm [59]. Mijiedarbība var notikt arī starp paaudzēm. Mātes ievadīšana ar vakcīnu var ietekmēt viņas bērna nespecifisko reakciju uz vakcīnu, piemēram, BCG vakcinācija ir ievērojami izdevīgāka to sieviešu bērniem, kuras pašas bija vakcinētas ar BCG, nekā ar BCG nevakcinētu sieviešu bērniem [60, 61]. Tāpēc pašreizējai praksei ir divi svarīgi trūkumi: tā neuzsver sistemātisku nespecifiskās ietekmes uz nesaistītām infekcijām un vispārējo ietekmi uz veselību novērtēšanu, un tajā reti tiek ņemti vērā ietekmes modifikatori.
3 Ierosinātais jaunais regulējums
Lai noteiktu, vai vakcīnai ir nozīmīga nespecifiska ietekme, kas ietekmē vispārējo veselību, mēs piedāvājam jaunu sistēmu, lai pārbaudītu, apstiprinātu un regulētu vakcīnu pret slimību, pret kuru vēl nav izveidotas vakcīnas (1. tabula) [Ja pastāv jau ir apstiprināta vakcīna pret šo slimību, būs arī citi apsvērumi: piemēram, vai jaunā vakcīna un apstiprinātā vakcīna ir tieši jāsalīdzina randomizētā pētījumā; tas būtu loģiski, ja apstiprinātā vakcīna jau būtu novērtēta attiecībā uz tās nespecifisko iedarbību].
3.1. III fāzes izmēģinājumi
• Izmēģinājumos jāiekļauj paredzamā mērķa populācija, kā jau ieteikts, bet ne vienmēr ievērots [62]. • Kontroles grupai drīkst būt tikai fizioloģiskais šķīdums, cita neitrāla apstrāde vai bez iejaukšanās — nevis cita vakcīna vai adjuvants, kam varētu būt nespecifiska iedarbība, tādējādi tā nav īsta kontrole [63]. • Ideālā gadījumā, ja iespējams, izmēģinājumi būtu jāveic ar pietiekami lielu pētījuma populāciju, lai ar iepriekš noteiktu noteiktības pakāpi izslēgtu jebkādu nopietnu vakcīnas iznākumu risku, piemēram, palielinātu visu iemeslu mirstību vai hospitalizāciju.
1. tabula Pašreizējais un ierosinātais vakcīnas drošības novērtējums
• Sistemātiska visu simptomu novērošana ir jāveic vismaz 12 mēnešus, lai reģistrētu visu cēloņu sekas veselībai, nespecifisku ietekmi (pozitīvu un negatīvu) un iespējamās nevēlamās blakusparādības. Visiem simptomiem, kas rodas visa perioda laikā, jābūt kodētiem pēc simptomu/slimības kategorijas un pēc dzimuma un vecuma. Tie būtu pietiekami detalizēti jāziņo izmēģinājuma publikācijās un regulatīvajām iestādēm, lai neatkarīgi pētnieki tos varētu rūpīgi pārbaudīt. • Bioloģiskās ticamības novērtējumā jāiekļauj iespēja, ka nesaistīta infekcija vai paaugstināts infekcijas smagums varētu būt saistīts ar nespecifiskām sekām, piemēram, infekcija ar Streptococcus pneumoniae, kas rodas mēnešus pēc DTP vakcinācijas, varētu būt vakcīnas ietekme. • Specifiskā, kā arī nespecifiskā vakcīnas iedarbība jāanalizē un jāziņo, piemērojot ārstēšanas nodoma principu no randomizācijas dienas. • Vakcīnas izmēģinājumos ir sistēmiski jāreģistrē un jāziņo par citām novērošanas laikā veiktām iejaukšanās darbībām, kas var ietekmēt imūnsistēmu, piemēram, ja dalībnieki ir saņēmuši citas vakcīnas. Par iedarbīgumu un drošumu jāziņo pirms un pēc šādas papildu iejaukšanās. • Paralēli ir ieteicams meklēt atbilstošus biomarķierus gan pozitīvai, gan negatīvai nespecifiskai iedarbībai. Nākotnē šādi biomarķieri varētu kalpot kā "stop-go" signāli jau I/II fāzes izmēģinājumos.
3.2. Testēšana pēc licencēšanas
Kad vakcīna ir apstiprināta, tā ir nejauši jāizdala, lai nodrošinātu, ka var izsekot un laika gaitā salīdzināt lielas sākotnēji salīdzināmu vakcinēto un nevakcinēto iedzīvotāju grupu grupas. Tas ļautu atklāt atšķirības citu slimību sastopamības biežumā vai smaguma pakāpē un sniegtu novērtējumu par vakcīnas ietekmi uz vispārējo veselību un tās izmaksu efektivitāti. Ir vairāki veidi, kā to izdarīt. Viens veids ir ieviest jauno vakcīnu klastera randomizēta pētījuma veidā; randomizācijas vienība varētu būt vispārējās prakses klīnikas, pašvaldības vai reģioni. Šādi uz populāciju balstīti randomizēti pētījumi ir veikti Somijā [64]. Alternatīvi, vakcīnu var ievadīt pakāpeniski, pakāpeniski. Piemēram, uzsākot vakcināciju vienā reģionā un pakāpeniski, mēnešu vai gadu laikā, ieviešot to citos reģionos. Pēclicences novērtējuma galīgais plāns (neatkarīgi no tā, vai tas tiek veikts kā randomizēts izmēģinājums vai ar pakāpenisku ieviešanu vai kaut kas cits) ir jāizveido triangulācija, pamatojoties uz iepriekšējām zināšanām no III fāzes izmēģinājuma un informāciju par vakcīnas veidu. . Pamatojoties uz pašreizējiem pierādījumiem, ja tā ir jauna veida vakcīna vai ja vakcīna nav dzīva, tai ir jāveic randomizēts pētījums. Turklāt, ja III fāzes pētījums neuzrāda ietekmi uz visu cēloņu izraisīto mirstību vai saslimstību, kas atbilst tam, kas bija paredzēts, pamatojoties uz vakcīnas iedarbību pret mērķa slimību, un/vai ja savāktie biomarķieri un/vai imunoloģiskie pētījumi atklāj signāli par paaugstinātu iedzimtu imūno toleranci, tam vajadzētu rosināt rūpīgāku IV fāzes novērtējumu. Svarīgi, ka šajos pēclicences novērtējumos jāiekļauj informācija par kontekstu, jo, kā minēts, vakcīnas ietekme uz vispārējo veselību ir atkarīga no tādiem faktoriem kā dzimums, un to var mainīt saņēmēja vakcinācijas statuss, citas vakcīnas un iejaukšanās. saņēmējs saņem novērošanas laikā, un citi faktori, kas var ietekmēt imūnsistēmu. Programmai būtu jānovērtē vismaz jauno vakcīnu vispārējā ietekme uz veselību atsevišķi sievietēm un vīriešiem. Šo ieteikumu rezultātā pakāpeniski tiktu izveidota globāla zināšanu datubāze par vakcīnu mijiedarbību ar klīniskām sekām un veidiem, kā to pārbaudīt.
3.3. Ekonomiskie apsvērumi
Par III fāzes vakcīnas izmēģinājuma veikšanas izmaksām pašlaik atbild izstrādātājs. Izredzes paplašināt III fāzes izmēģinājumus, iekļaujot vairāk dalībnieku, rada ievērojamas saistītās izmaksas. Tomēr, ja rezultāti ir pārliecinošāki, tas var samazināt vajadzību pēc dažiem pētījumiem pēc licencēšanas, un papildu ieguvumi veselībai, kas pārsniedz konkrētu slimību aizsardzību, var izraisīt plašāku vakcīnu uzņemšanu, ko neizbēgami atbalsta valdības un veselības aizsardzības iestādes. Tāpēc ir potenciāls valdības un privātā sektora līdzfinansēšanai III fāzes vakcīnu izmēģinājumos. Novērtēšana pēc licencēšanas var notikt kā IV fāzes izmēģinājums, ko sponsorē izstrādātājs sadarbībā ar valdību. Patiešām, lai nodrošinātu autentiskumu, varētu būt vēlams, lai pēclicenču novērtēšanas uzraudzība būtu tikai veselības iestāžu jurisdikcijā.
3.4. Ētiskie apsvērumi
Ierosinātais regulējums rada dažus svarīgus ētiskus apsvērumus. Pat situācijās, kad nav nevienas esošās vakcīnas, daži iebilst, ka kontroles grupai ir jāveic kāda veida iejaukšanās. Tomēr, kā apstiprinājusi Pasaules Veselības organizācijas ekspertu grupa, placebo lietošana vakcīnu pētījumos ir ētiski pieņemama, ja nepastāv efektīva un droša vakcīna [65]. Lielāki III fāzes pētījumi ar ilgāku laiku var aizkavēt jaunas vakcīnas izlaišanu. Jaunas vakcīnas nejauša vai pakāpeniska ieviešana nozīmētu, ka vakcīna nebūs pieejama visiem no apstiprināšanas datuma. Tomēr, ņemot vērā ražošanas jaudas ierobežojumu realitāti kopā ar jaunas vakcīnas bieži lēno izlaišanu, ierosinātā sistēma ir ne tikai reāla, bet arī, iespējams, izdevīgāka iedzīvotāju vispārējai veselībai. Vairs nav iespējams ignorēt uzkrājošos pierādījumus, ka vakcīnām ir plaša ietekme uz imūnsistēmu un līdz ar to arī citu infekciju risku un galu galā visu iemeslu izraisītas mirstības un saslimstības risku. Vakcīnu nespecifiskās iedarbības ignorēšana varētu radīt risku, ka jaunas vakcīnas palielinās visu iemeslu izraisītu saslimstību un pat mirstību, tādējādi nopietni iedragājot vakcīnu programmu uzticamību. Piemēram, HTMV ieviešana būtu ievērojami palielinājusi bērnu mirstību, ja neatkarīgi pētnieki nebūtu atklājuši nespecifisko ietekmi. Pastāv bažas, ka šīs ierosinātās izmaiņas pašreizējā vakcīnu testēšanas, apstiprināšanas un regulēšanas sistēmā var pavērt durvis nepamatotai diskusijai par vakcīnu drošību, tādējādi stiprinot pretvakcinācijas kustību. Tomēr, mūsuprāt, būtu postoši, ja pretvakcinācijas kustībai tiktu dotas šāda veida pilnvaras definēt un, iespējams, ierobežot saprātīgas zinātniskas metodes izmantošanu. Mēs uzskatām, ka sabiedrība sapratīs šīs pamatotās pieejas loģiku veselības, zinātniskā un ekonomiskā ziņā. Visticamāk, šīs iniciatīvas risinās drošības problēmas un palielinās uzticēšanos veselības iestādēm, lai mazinātu vilcināšanos ar vakcīnām un cīnītos pret pretvakcinācijas kustības retoriku.
Cistanche pulveris
4. Secinājumi
Pašlaik ir labi izstrādāta sistēma vakcīnu testēšanai, apstiprināšanai un regulēšanai. Tomēr, ņemot vērā to, ko mēs zinām šodien, mēs neveicam optimālu vakcīnu testēšanu pirms to ieviešanas. Arvien vairāk pierādījumu liecina, ka vakcīnām ir plaša ietekme uz imūnsistēmu un nesaistītu infekciju risku. Lai optimizētu vakcīnas ieguvumus, samazinātu iespējamo kaitējumu un saglabātu sabiedrības uzticību, ir svarīgi dokumentēt, ka konkrētajai vakcīnai ir tīra labvēlīga ietekme uz vispārējo veselību. Ar šo rakstu mēs ceram sākt diskusiju par to, kā to vislabāk paveikt.
Atsauces
1. KAS. Vakcīnu klīniskās novērtēšanas vadlīnijas: regulējuma prasības; 2017. PVO Tehnisko ziņojumu sērija 1004, 9. pielikums, 2017. Pieejams vietnē https://www.who.int/publications/m/item/ WHO-TRS-1004-web-annex-9
2. Onakpoya IJ. Retas blakusparādības klīniskajos pētījumos: trīs noteikumu izpratne. BMJ Evid Based Med. 2018;23(1):6.
3. Pīters G. Smits, Ričards H. Morovs, Deivids A. Ross (Eds) Veselības iejaukšanās lauka izmēģinājumi: instrumentu kopums. Oksforda: Oxford University Press; 2015. gads
4. Mayr A. Vakcinācijas pret bakām pozitīvo blakusparādību izmantošana. J Vet Med B Infect Dis Vet Sabiedrības veselība. 2004;51(5):199–201.
5. Calmette A. Profilaktiskā vakcinācija pret tuberkulozi ar BCG. Proc R Soc Med. 1931;24(11):1481–90.
6. Vorošilova MK. Iespējama nepatogēnu enterovīrusu izmantošana cilvēku slimību kontrolei. Prog Med Virol. 1989;36:191–202.
7. Ābijs P, Bens CS. Dzīvu vakcīnu labvēlīgās nespecifiskās iedarbības koncepcijas izstrāde ar epidemioloģiskiem pētījumiem. Clin Microbiol Infect. 2019;25(12):1459–67.
8. Benn CS, Fisker AB, Rieckmann A, Sorup S, Aaby P. Vac tehnoloģija: laiks mainīt paradigmu? Lancet Infect Dis. 2020;20(10):e274–83.
9. Biering-Sorensen S, Aaby P, Lund N, Monteiro I, Jensen KJ, Erik sen HB u.c. Agrīna BCG-Dānija un jaundzimušo mirstība starp zīdaiņiem, kuri sver<2500 g: a randomized controlled trial. Clin Infect Dis. 2017;65(7):1183–90.
10. Schaltz-Buchholzer F, Aaby P, Monteiro I, Camala L, Faurholt Simonsen S, Nortoft Frankel H u.c. Tūlītēja Bacille Calmette Guérin vakcinācija jaundzimušajiem, kuriem nepieciešama perinatālā ārstēšana dzemdību nodaļā Gvinejā-Bisā: randomizēts kontrolēts pētījums. J Infect Dis. 2021;224(11):1935–44.
11. Prentice S, Nassanga B, Webb EL, Akello F, Kiwudhu F, Aku rut H u.c. BCG izraisīta nespecifiska ietekme uz heterologām infekcijas slimībām Ugandas jaundzimušajiem: pētnieku akls randomizēts kontrolēts pētījums. Lancet Infect Dis. 2021;21(7):993–1003.
12. Aaby P, Martins CL, Garly ML, Bale C, Andersen A, Rodrigues A u.c. Standarta masalu vakcīnas nespecifiskā ietekme uz bērnu mirstību 4,5 un 9 mēnešu vecumā: randomizēts kontrolēts pētījums. BMJ. 2010;341:c6495.
13. Berendsen MLT, Silva I, Balé C, Nielsen S, Hvidt S, Martins CL u.c. Otrās masalu vakcīnas devas 18 mēnešu vecumā ietekme uz nejaušiem nāves gadījumiem un hospitalizāciju Gvinejā-Bisavā: randomizēta kontrolēta pētījuma starpposma analīze. Clin Infect Dis. 2022;75(8):1370–8.
14. Lund N, Andersen A, Hansen AS, Jepsen FS, Barbosa A, Biering-Sorensen S u.c. Perorālās poliomielīta vakcīnas ietekme uz zīdaiņu mirstību dzimšanas brīdī: randomizēts pētījums. Clin Infect Dis. 2015;61(10):1504–11.
15. Jayaraman K, Adhisivam B, Nallasivan S, Krishnan RG, Kamalar athnam C, Bharathi M u.c. Divi randomizēti pētījumi par Krievijas Bacillus Calmette-Guérin celma ietekmi atsevišķi vai ar perorālu poliomielīta vakcīnu uz jaundzimušo mirstību zīdaiņiem ar ķermeņa masu<2000 g in India. Pediatr Infect Dis J. 2019;38(2):198–202.
16. Nielsen S, Fisker AB, da Silva I, Byberg S, Biering-Sørensen S, Balé C u.c. Agrīnas divu devu masalu vakcinācijas ietekme uz bērnu mirstību un mātes masalu antivielu modifikāciju Gvinejā-Bisavā, Rietumāfrikā: viena centra atklāts randomizēts kontrolēts pētījums. EClinicalMedicine. 2022;49: 101467.
17. Fisker AB, Nebie E, Schoeps A, Martins C, Rodrigues A, Zakane A u.c. Divu centru randomizēts pētījums par papildu agrīnu masalu vakcīnas devu: ietekme uz mirstību un masalu antivielu līmeni. Clin Infect Dis. 2018;66(10):1573–80.
18. Curtis N. BCG Vakcinācija un visu cēloņu jaundzimušo mirstība. Pedi atr Infect Dis J. 2019;38(2):195–7.
19. Aaby P, Andersen A, Martins CL, Fisker AB, Rodrigues A, Whittle HC u.c. Vai perorālajai poliomielīta vakcīnai ir nespecifiska ietekme uz visu cēloņu mirstību? Dabiski eksperimenti randomizētā kontrolētā agrīnās masalu vakcīnas izmēģinājumā. BMJ Open. 2016;6(12): e013335.
20. Aaby P, Netea MG, Benn CS. Dzīvu vakcīnu labvēlīga nespecifiskā iedarbība pret COVID-19 un citām nesaistītām infekcijām. Lancet Infect Dis. 2023;23(1):e34-42.
21. Aaby P, Ravn H, Fisker AB, Rodrigues A, Benn CS. Vai difterija-stingumkrampji-garais klepus (DTP) ir saistīts ar paaugstinātu sieviešu mirstību? Metaanalīze, kas pārbauda hipotēzes par DTP vakcīnas dzimuma atšķirīgo nespecifisko ietekmi. Trans R Soc Trop Med Hyg. 2016;110(10):570–81.
22. Fisker AB, Ravn H, Rodrigues A, Ostergaard MD, Bale C, Benn CS u.c. Vienlaicīga dzīvu masalu un dzeltenā drudža vakcīnu un inaktivētu piecvērtīgu vakcīnu ievadīšana ir saistīta ar paaugstinātu mirstību, salīdzinot tikai ar masalu un dzeltenā drudža vakcīnām. Novērošanas pētījums no Gvinejas-Bisavas. Vakcīna. 2014;32(5):598–605.
23. Garly ML, Jensen H, Martins CL, Bale C, Balde MA, Lisse IM u.c. Vakcinācija pret B hepatītu, kas saistīta ar augstāku sieviešu nekā vīriešu mirstību Gvinejā-Bisavā: novērojumu pētījums. Pediatr Inf Dis J. 2004;23(12):1086–92.
24. Aaby P, Garly ML, Nielsen J, Ravn H, Martins C, Bale C u.c. Paaugstināta sieviešu un vīriešu mirstības attiecība, kas saistīta ar inaktivētām poliomielīta un difterijas-stingumkrampju-garā klepus vakcīnām: novērojumi no vakcinācijas izmēģinājumiem Gvinejā-Bisavā. Pediatr Infect Dis J. 2007;26(3):247–52.
25. Andersens A, Fisker AB, Rodrigues A, Martins C, Ravn H, Lund N u.c. Nacionālās imunizācijas kampaņas ar perorālo poliomielīta vakcīnu samazina visu cēloņu mirstību: dabisks eksperiments septiņos randomizētos pētījumos. Front Sabiedrības veselība. 2018; 6:13.
26. Klein SL, Shann F, Moss WJ, Benn CS, Aaby P. RTS, S malārijas vakcīna un palielināta meiteņu mirstība. MBio. 2016;7(2):e00514-e516.
27. Higinss JP, Soares-Weiser K, Lopez-Lopez JA, Kakuru A, Chaplin K, Christensen H u.c. BCG, DTP un masalu saturošu vakcīnu saistība ar bērnu mirstību: sistemātisks pārskats. BMJ. 2016;13(355): i5170.
28. Aaby P, Ravn H, Benn CS. PVO pārskats par difterijas-stingumkrampju-garā klepus vakcīnas iespējamo nespecifisko ietekmi. Pedi atr Infect Dis J. 2016;35(11):1247–57.
29. Fine PE, Smith PG. "Vakcīnu nespecifiskā iedarbība": svarīgs analītisks ieskats un aicinājums uz semināru. Trop Med Int Health. 2007;12(1):1–4.
30. Rieckmann A, Villumsen M, Sorup S, Haugaard LK, Ravn H, Roth A u.c. Vakcinācijas pret bakām un tuberkulozi ir saistītas ar labāku ilgtermiņa izdzīvošanu: Dānijas gadījumu kohortas pētījums 1971.–2010. Int J Epidemiol. 2017;46(2):695–705.
31. Usher NT, Chang S, Howard RS, Martinez A, Harrison LH, Santosham M u.c. BCG vakcinācijas saistība bērnībā ar sekojošām vēža diagnozēm: 60-gadu ilga klīniskā pētījuma novērošana. JAMA Netw Open. 2019;2(9): e1912014.
32. Sorup S, Benn CS, Poulsen A, Krause TG, Aaby P, Ravn H. Dzīva vakcīna pret masalām, cūciņām un masaliņām un hospitalizācijas risks nontargeted infekciju dēļ. JAMA. 2014;311(8):826–35.
33. Bardenheier BH, McNeil MM, Wodi AP, McNicholl JM, DeSte fano F. Nemērķtiecīgas infekcijas slimību hospitalizācijas risks ASV bērnu vidū pēc inaktivētām un dzīvām vakcīnām, 2005–2014. Clin Infect Dis. 2017; 65(5): 729–37.
34. Netea MG, Kvintins Dž, van der Mērs, Dž. Trenēta imunitāte: atmiņa iedzimtai saimnieka aizsardzībai. Šūnu saimnieka mikrobs. 2011;9(5):355–61.
35. Kleinnijenhuis J, Quintin J, Preijers F, Joosten LA, Ifrim DC, Saeed S u.c. Bacille Calmette-Guerin izraisa NOD2-atkarīgu nespecifisku aizsardzību pret atkārtotu inficēšanos, izmantojot monocītu epiģenētisku pārprogrammēšanu. Proc Natl Acad Sci USA. 2012;109(43):17537–42.
36. Arts RJW, Moorlag S, Novakovic B, Li Y, Wang SY, Oosting M u.c. BCG vakcinācija aizsargā pret eksperimentālu vīrusu infekciju cilvēkiem, inducējot citokīnus, kas saistīti ar apmācītu imunitāti. Šūnu saimnieka mikrobs. 2018;23(1):89-100.e5.
37. Walk J, de Bree LCJ, Graumans W, Stoter R, van Gemert GJ, van de Vegte-Bolmer M, et al. Kontrolētas cilvēka malārijas infekcijas rezultāti pēc BCG vakcinācijas. Nat Commun. 2019;10(1):874.
38. van Pufelens JH, Novakovičs B, van Emsts L, Kūpers D, Zuiver loon TCM, Oldenhof UTH u.c. Intravesikāls BCG pacientiem ar neinvazīvu urīnpūšļa vēzi izraisa apmācītu imunitāti un samazina elpceļu infekcijas. J Imūnvēzis. 2023;11(1): e005518.
39. Blok BA, Jensen KJ, Aaby P, Fomsgaard A, van Crevel R, Benn CS u.c. Vaccinia un modificētās Vaccinia Ankara pretēja ietekme uz apmācītu imunitāti. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2019;38(3):449–56.
40. Murphy DM, Cox DJ, Connolly SA, Breen EP, Brugman AA, Phelan JJ u.c. Trenēta imunitāte cilvēkiem tiek radīta pēc imunizācijas ar adenovīrusu vektora COVID-19 vakcīnu. J Clin Invest. 2023;133(2): e162581.
41. Blok BA, de Bree LCJ, Diavatopoulos DA, Langereis JD, Joos ten LAB, Aaby P u.c. Bacille Calmette-Guerin un stingumkrampju-difterijas-garā klepus inaktivētu poliomielīta vakcināciju mijiedarbīga, nespecifiska, imunoloģiskā iedarbība: pētniecisks, randomizēts pētījums. Clin Infect Dis. 2020;70(3):455–63.
42. Noho-Konteh F, Adetifa JU, Cox M, Hossin S, Reynolds J, Le MT u.c. Difterijas-stingumkrampju-garā klepus un masalu vakcinācijas dzimumdiferenciālā nespecifiskā imunoloģiskā ietekme. Clin Infect Dis. 2016; 63(9): 1213–26.
43. Blok BA, Arts RJW, van Crevel R, Aaby P, Joosten LAB, Benn CS u.c. BCG vakcīnas atšķirīgā ietekme uz imūnreakcijām, ko izraisa vi polisaharīdu vēdertīfa vakcinācija: pētniecisks, randomizēts pētījums. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2020;39(6):1177–84.
44. Wimmers F, Donato M, Kuo A, Ashuach T, Gupta S, Li C u.c. Vienšūnu epigenomiskā un transkripcijas ainava imunitātei pret gripas vakcināciju. Šūna. 2021;184(15):3915-35. e21.
45. Debisarun PA, Gössling KL, Bulut O, Kilic G, Zoodsma M, Liu Z u.c. Trenētas imunitātes radīšana ar vakcināciju pret gripu: ietekme uz Covid-19. PLoS Patogs. 2021;17(10): e1009928.
46. Brook B, Harbeson DJ, Shannon CP, Cai B, He D, Ben-Othman R u.c. BCG vakcinācijas izraisīta ārkārtas granulopoēze nodrošina ātru aizsardzību pret jaundzimušo sepse. Sci Transl Med. 2020;12(542):eaax4517.
47. Clute SC, Watkin LB, Cornberg M, Naumov YN, Sullivan JL, Luzuriaga K u.c. Krusteniski reaģējošas gripas vīrusam specifiskas CD8+ T šūnas veicina limfoproliferāciju ar Epšteina Bara vīrusu saistītās infekciozās mononukleozes gadījumā. J Clin Invest. 2005;115(12):3602–12.
48. Flanagan KL, Fink AL, Plebanski M, Klein SL. Dzimuma un dzimumu atšķirības vakcinācijas rezultātos dzīves laikā. Annu Rev Cell Dev Biol. 2017; 6(33):577–99.
49. Flanagan KL, Klein SL, Skakkebaek NE, Marriott I, Marchant A, Selin L u.c. Dzimuma atšķirības vakcīnu specifiskajā un nemērķtiecīgajā vakcīnu iedarbībā. Vakcīna. 2011;29(13):2349–54.
50. Markowitz LE, Sepulveda J, Diaz-Ortega JL, Valdespino JL, Albrecht P, Zell ER u.c. Sešus mēnešus vecu zīdaiņu imunizācija ar dažādām Edmonston-Zagreb un Schwarz masalu vakcīnu devām. N Engl J Med. 1990;322(9):580–7.
51. Aaby P, Samb B, Simondon F, Knudsen K, Seck AM, Bennett J u.c. Dzimuma specifiskās mirstības atšķirības pēc augsta titra masalu imunizācijas Senegālas laukos. Bull Pasaules veselības orgāns. 1994;72(5):761–70.
52. Paplašinātā imunizācijas programma (EPI). Augsta titra masalu vakcīnu drošība. Wkly Epidemiol Rec. 1992;67(48):357–61.
53. Knudsen KM, Aaby P, Whittle H, Rowe M, Samb B, Simondon F u.c. Bērnu mirstība pēc standarta, vidēja vai augsta titra masalu imunizācijas Rietumāfrikā. Int J Epidemiol. 1996;25(3):665–73.
54. Fink AL, Engle K, Ursin RL, Tang WY, Klein SL. Bioloģiskais dzimums ietekmē vakcīnas efektivitāti un aizsardzību pret gripu pelēm. Proc Natl Acad Sci USA. 2018;115(49):12477–82.
55. Kuo H, Shapiro JR, Dhakal S, Morgan R, Fink AL, Liu H u.c. Vecuma un ķermeņa masas indeksa dzimumspecifiskā ietekme uz antivielu reakciju uz sezonālās gripas vakcīnām veselības aprūpes darbiniekiem. Vakcīna. 2022;40(11):1634–42.
56. Shapiro JR, Sitaras I, Park HS, Aytenfsu TY, Caputo C, Li M u.c. Trausluma, vecuma un bioloģiskā dzimuma saistība ar smagu akūtu respiratorā sindroma koronavīrusa 2 messenger RNS vakcīnas izraisītu imunitāti gados vecākiem pieaugušajiem. Clin Infect Dis. 2022;75(Suppl_1):S61–71.
57. Potluri T, Fink AL, Sylvia KE, Dhakal S, Vermillion MS, Vom Steeg L u.c. Ar vecumu saistītas izmaiņas dzimumsteroīdu ietekmē uz gripas vakcīnas reakciju vīriešiem un sievietēm. NPJ vakcīnas. 2019; 4:29.
58. Ogu CC, Maxa JL. Citohroma P450 izraisīta zāļu mijiedarbība. Proc (Bayl Univ Med Cent). 2000;13(4):421–3.
59. Benn CS, Aaby P, Arts RJ, Jensen KJ, Netea MG, Fisker AB. Mīkla: kāpēc A vitamīna papildināšana ne vienmēr samazina mirstību, lai gan A vitamīna deficīts ir saistīts ar palielinātu mirstību. Int J Epidemiol. 2015;44(3):906–18.
60. Stensballe LG, Ravn H, Birk NM, Kjaergaard J, Nissen TN, Pihl GT u.c. BCG vakcinācija dzimšanas brīdī un hospitalizācijas biežums infekcijas dēļ līdz 15 mēnešu vecumam Dānijas bērniem: randomizēts klīnisks daudzcentru pētījums. J Pediatric Infect Dis Soc. 2019;8(3):213–20.
61. Berendsen MLT, Oland CB, Bles P, Jensen AKG, Kofoed PE, Whittle H u.c. Mātes sagatavošana: Bacillus Calmette-Guerin (BCG) vakcīnas rētas mātēm uzlabo bērna izdzīvošanu ar BCG vakcīnas rētu. J Pediatr Infect Dis Soc. 2020;9(2):166–72.
62. Doshi P. Vai COVID-19 vakcīnas glābs dzīvības? Pašreizējie izmēģinājumi nav paredzēti, lai mums pastāstītu. BMJ. 2020;371: m4037.
63. Byberg S, Benn CS. Placebo lietošana vakcīnu pētījumos: piesardzība, lietojot aktīvās vakcīnas kā placebo. Vakcīna. 2015;35(9):1211.
64. Palmu AA, Toropainen M, Kaijalainen T, Siira L, Lahden kari M, Nieminen H, et al. Tieša un netieša 10-valentās pneimokoku konjugētās vakcīnas efektivitāte pret pārnēsāšanu klastera randomizētā pētījumā. Pediatr Infect Dis J. 2017;36(12):1193–200.
65. Rid A, Saxena A, Baqui AH, Bhan A, Bines J, Bouesseau MC u.c. Placebo lietošana vakcīnu izmēģinājumos: PVO ekspertu grupas ieteikumi. Vakcīna. 2014;32(37):4708–12.