Eksogēno ketogēno uztura bagātinātāju labvēlīgā ietekme uz novecošanas procesiem un ar vecumu saistītām neirodeģeneratīvām slimībām 2. daļa

SIRT un AMPK ir arī nozīme dzīves ilguma modulācijā. AMPK mediēto ceļu aktivizēšanai ar zemu enerģijas līmeni ir nozīme glikozes ražošanas kavēšanā, beta oksidācijas (tauku dedzināšanas) aktivitātes palielināšanā un mitohondriju funkciju un mitohondriju bioģenēzes veicināšanā [79,80] (1. attēls).

Kā galvenajiem enerģijas ražotājiem šūnā mitohondrijiem ir ietekme, kas pārsniedz to. Pēdējos gados arvien vairāk pētījumu ir parādījuši, ka mitohondriju funkcija ir cieši saistīta ar mūsu izziņas spējām un atmiņu. Šis savienojums piedāvā jaunu veidu, kā labāk izprast un novērst kognitīvos traucējumus un atmiņas zudumu.

Mitohondriju loma pārsniedz reprodukciju un šūnu funkcijas uzturēšanu. Jauni pētījumi liecina, ka mitohondrijiem ir izšķiroša nozīme šūnu metabolisma regulēšanā, šūnu bojājumu mazināšanā un veselības saglabāšanā. To saistība ar atmiņu, izziņas spējām un daudz ko citu izriet no to kritiskās lomas enerģijas piegādes procesā šūnās. Smadzeņu šūnās ir liels enerģijas patēriņš, un tām ir nepieciešams liels enerģijas daudzums, lai uzturētu normālas vielmaiņas aktivitātes. Nepietiekama enerģijas piegāde ietekmēs neironu izdzīvošanu un darbību, izraisot tādas problēmas kā atmiņas zudums un kognitīvie traucējumi.

Mitohondriju darbību ietekmē dažādas vielas un dzīvības aktivitātes. Piemēram, vingrinājumi un svara zudums veicina mitohondriju proliferāciju un efektīvu darbību. Pareizs uzturs un palielināta antioksidantiem bagātas pārtikas uzņemšana var arī uzlabot mitohondriju darba efektivitāti un samazināt šūnu bojājumus.

Lai gan mitohondriju funkcija ir saistīta ar mūsu atmiņu un kognitīvajām spējām, ne visi apstākļi nelabvēlīgi ietekmē mitohondrijus. Izvairīšanās no pārmērīga stresa, gaisa piesārņojuma samazināšana un mācīšanās regulēt pozitīvas emocijas arī ir cieši saistīta ar mitohondriju veselību.

Rezumējot, mitohondriji ir cieši saistīti ar mūsu atmiņu un kognitīvajām spējām. Labu dzīves paradumu saglabāšana un rūpes par savu ķermeni un veselību palīdzēs saglabāt mitohondriju veselību un virzīties uz garīgo veselību. Var redzēt, ka mums ir jāuzlabo atmiņa, un Cistanche deserticola var ievērojami uzlabot atmiņu, jo Cistanche deserticola piemīt antioksidanta, pretiekaisuma un pretnovecošanās iedarbība, kas var palīdzēt samazināt oksidācijas un iekaisuma reakcijas smadzenēs, tādējādi aizsargājot nervu sistēmas veselība. Turklāt Cistanche deserticola var arī veicināt nervu šūnu augšanu un atjaunošanos, tādējādi uzlabojot neironu tīklu savienojamību un darbību. Šie efekti var palīdzēt uzlabot atmiņu, mācīšanos un domāšanas ātrumu, kā arī var novērst kognitīvo disfunkciju un neirodeģeneratīvo slimību attīstību.

Noklikšķiniet uz Zināt, lai uzlabotu īstermiņa atmiņu

AMPK iedarbojas uz enerģijas metabolismu, fosforilējot, piemēram, (i) ACC (acetil-CoA karboksilāzes), piemēram, ACC1, kuras ACC1 inhibīcija izraisa taukskābju oksidācijas/mitohondriju oksidācijas pastiprināšanos un lipoģenēzes nomākšanu; un (ii) transkripcijas faktors SREBP1 (sterīnu regulējošo elementu saistošais proteīns 1).

AMPK inhibējošā iedarbība samazina taukskābju sintēzi [80]. Tika ierosināts, ka AMPK aktivācija var būt daudzsološs pretnovecošanās terapeitiskais mērķis, piemēram, uzlabojot mitohondriju disfunkciju. AMPK aktivācija ne tikai samazina anabolisko ceļu aktivitāti un palielina katabolisko ceļu aktivitāti, izraisot enerģijas (ATP) ģenerēšanas ceļu aktivitātes palielināšanos un enerģijas (ATP) patērējošo procesu samazināšanos, bet arī palielina diabēta pacientu dzīves ilgumu [79] ,80].

Turklāt AMPK aktivitātes palielināšanās samazina proinflammatorisko citokīnu ekspresiju, tādējādi modulējot starpšūnu komunikāciju (1. attēls), inhibējot progresīvus glikācijas galaproduktus (AGE) - izraisīja transkripcijas faktora NF-κB (kodolfaktora kappa-gaismas) līmeņa paaugstināšanos. aktivēto B šūnu ķēdes pastiprinātājs) mRNS un proteīns [81].

Tomēr AMPK aktivācija var nomākt iekaisumu, izmantojot iekaisuma reakcijas inducētāju NF-κB, izmantojot citus ceļus, piemēram, izraisot SIRT1, PGC-1 (peroksisomu proliferatora aktivētais receptors/PPAR koaktivators 1), FOXO un p53( transkripcijas faktora audzēja supresora proteīns 53) uz NF-κB-signalizāciju vai inhibējot NF-κB aktivatora ER (endoplazmas retikuluma) stresu un oksidatīvo stresu [82]. Turklāt AMPK var palielināt PGC-1 aktivitāti ne tikai tieši (fosforilējot, pirms sekojošas PGC1- deacetilēšanas ar SIRT1) [83], bet arī apturot mTORC1 PGC-1 inhibējošo efektu [66]. ] (1. attēls).

Ir arī pierādīts, ka kaloriju ierobežojums var ietekmēt mūža ilgumu SIRT [84], tāpēc SIRT tiek uzskatīti par iespējamiem pretnovecošanās faktoriem. SIRT, piemēram, SIRT1 un SIRT3, var sajust zemu enerģijas līmeni, nosakot augstus NAD+ līmeņus. SIRT ir III klases HDAC histona dezacetilāzes, kuru fermenti izmanto koenzīmu NAD+, lai noņemtu proteīnu acilgrupas, piemēram, acetillizīna atlikumus no histoniem un ne. -histoni, piemēram, PGC-1, FOXOs, p53 un NF-κB [69,85].

Barības vielu trūkuma (kaloriju ierobežojuma) apstākļos ir paaugstināts barības vielu uztverošās dezacetilāzes SIRT1 līmenis (kas, piemēram, palielina glikozes veidošanos hepatītē, izmantojot PGC-1), bet tā līmenis tiek samazināts pārmērīgas barošanas dēļ [86, 87]. Ir pierādīts, ka SIRT1 aktivizēšana (pārmērīga ekspresija) var palielināt dzīves ilgumu, un tai ir atvieglojoša loma visos ar vecumu saistītajos procesos (pazīmes) (1. attēls) un vairākās slimībās, piemēram, neirodeģeneratīvās slimībās [88–90]. Patiešām, tika konstatēts, ka SIRT1 ekspresija samazinās līdz ar vecumu, piemēram, smadzenēs [91].

Turklāt tika arī pierādīts, ka pazemināts SIRT1 līmenis mikroglijā var izraisīt kognitīvās funkcijas samazināšanos (Tau-mediētu atmiņas deficītu) novecošanā un neirodeģenerāciju, palielinot IL-1 (interleikīna-1) regulēšanu [91]. Tika arī pierādīts, ka kaloriju ierobežojums var mazināt Alcheimera slimības progresēšanu, piemēram, samazinot A plāksnes uzkrāšanos [92] un veicinot ilgmūžību un veselīgu novecošanu [93], iespējams, aktivizējot SIRT1 [93–95], savukārt lielāks kaloriju patēriņš var palielināt risku. par Alcheimera slimības attīstību [96].

SIRT1 līmeņa pazemināšanās tika pierādīta arī parietālajā garozā pacientiem ar Alcheimera slimību, kas bija saistīta ar A un Tau uzkrāšanos [97], savukārt SIRT1 aktivizēšana var nomākt -sinukleīna agregāciju [98]. Ir pierādīts, ka SIRT{5}}izraisīta neiroaizsardzība var izraisīt ne tikai eksitotoksicitātes un neirodeģenerācijas samazināšanos [99 100], bet arī uzlabot veselību un pagarināt dzīves ilgumu, iespējams, aktivizējot PGC-1 (mitohondriju bioģenēzes regulēšanu). (1. attēls) un FOXO (uzlabo stresa reakciju ar autofagiju, izturību pret oksidatīvo stresu un DNS bojājumiem un FOXO30 spēju izraisīt šūnu cikla apstāšanos), kā arī p53 (apoptozes un šūnu cikla regulēšana) un SREBP1 (lipīdu metabolisma regulēšana) inhibīciju. ) aktivizēšana [6,88,101,102].

Šie ceļi var izraisīt neirodeģeneratīvu slimību, piemēram, Alcheimera slimības un amiotrofiskās laterālās sklerozes, mazinošu iedarbību, piemēram, izmantojot SIRT1-ģenerētu PGC-1 dezacetilāciju (un aktivizēšanu) [94].

Ir pierādīts, ka SIRT1 var kavēt šūnu novecošanos caur p53 (deacetilēšana, tādējādi inhibējot gan p53, gan tā proapoptotisko aktivitāti) [103] un var modulēt neironu cilmes šūnu attīstību (likteni) [104]. Tika arī pierādīts, ka šūnu NAD+ līmenis samazinājās līdz ar vecumu (ko izraisa, piemēram, uzkrātie DNS bojājumi novecošanas laikā), kā rezultātā samazinās SIRT aktivitāte, mitohondriju disfunkcija [88,105] un ar vecumu saistītas slimības, piemēram, neirodeģeneratīvas slimības [106]. Līdz ar to ārstniecības līdzekļi, piemēram, dažādu medikamentu un vielmaiņas terapiju ievadīšana, kas paaugstina NAD+ līmeni, var izraisīt mazinošu ietekmi uz novecošanas procesiem un slimībām, kā arī veicināt ilgmūžību [6,106] (1. attēls).

Tika arī pierādīts, ka insulīna/IGF{0}} receptoru mutācijas, trūkums, ģenētiski varianti vai inaktivācija, kā arī kaloriju ierobežojums (inhibē insulīna/IGF-1 signālu) (1. attēls) pagarina dzīves ilgumu, nevis tikai dažādiem dzīvniekiem, piemēram, pelēm, bet arī necilvēkiem [6,107,108], izmantojot PI3K (fosfatidilinozitola-3-kināzes)/Akt/FOXOs ceļu, kas veicina aizsardzību pret stresu.

Šādos apstākļos (piemēram, kaloriju ierobežojuma izraisīta insulīna līmeņa pazemināšanās) nefosforilētie FOXO var tikt transportēti uz kodolu, lai veicinātu vairāku gēnu transkripciju (proti, to fosforilēšanās kavē to pārvietošanos uz kodolu), izraisot paaugstinātu stresa pretestību, šūnu cikla apstāšanos, bojājumus. remonts un palielināts mūža ilgums (dzīves ilgums) [72,109].

2.2. Telomēru saīsināšana un genoma nestabilitāte

Zīdītāju fizioloģiskās ("dabiskās") novecošanas laikā tika pierādīts, ka atkārtotu ribonukleoproteīnu sekvences samazinās eikariotu hromosomu (telomēru) distālajos galos šūnu dalīšanās laikā [110].

Tomēr, ja telomēru garums ir pārāk īss, tas var izraisīt DNS molekulu bojājumus, šūnu novecošanos, mitohondriju disfunkcijas (samazināta mitohondriju bioģenēze un funkcijas, kā arī paaugstināts ROS/reaktīvo skābekļa sugu līmenis, ko izraisa p53-PGC represijas). -1 / ), un iekaisums, tādējādi novecojot [110–112]. Tika arī ierosināts, ka telomerāzes aktivitātes aktivizēšana ne tikai palielina izdzīvošanas laiku un palielina zīdītāju dzīves ilgumu [3113], bet arī var būt labvēlīga vēža šūnu attīstībai (samazināta novecošanās un iemūžināšana) [2,114].

Tādējādi īsāka telomēru un zemas (ja tāda ir) telomerāzes aktivitātes izraisīta novecošanās var novērst audzēju veidošanos vismaz dzīvniekiem ar ilgu mūžu [2]. Tika arī ierosināts, ka telomereattricijai var būt nozīme ar vecumu saistītu neirodeģeneratīvu slimību, piemēram, Alcheimera slimības, attīstībā [111]. AMPK un SIRT1 var mazināt ar vecumu saistītu telomēru saīsināšanos, izmantojot PGC-1 (1. attēls), kas liecina par AMPK/SIRT1 aktivācijas labvēlīgo lomu neirodeģeneratīvās slimībās [115].

DNS bojājumiem var būt nozīme ne tikai telomēru saīsināšanai, bet arī hromosomu aneuploidijai, somatiskām mutācijām un kopiju mutācijām [116]. Turklāt DNS remonta mehānismu defekti (piemēram, bāzes izgriešanas remonts), mitohondriju DNS mutācija un kodola slāņa traucējumi var izraisīt arī genoma nestabilitāti (ģenētisko bojājumu uzkrāšanos), šūnu disfunkciju un novecošanos novecošanās rezultātā [63, 117–119], ko procesi var izraisīt. (vai ir nozīme) ar vecumu saistītām slimībām [78].

Patiešām, DNS bojājumi var izraisīt neirodeģeneratīvu slimību, piemēram, Parkinsona slimības un amiotrofiklaterālās sklerozes, rašanos [120]. Izmaiņas DNS integritātē un stabilitātē var izraisīt gan eksogēni (piemēram, ķīmiski, fizikāli un bioloģiski faktori), gan endogēnas ietekmes (piemēram, ROS līmeņa paaugstināšanās un DNS replikācijas kļūdas) [118].

SIRT1 pozitīvi ietekmē DNS atjaunošanos, tādējādi genoma nestabilitāte (1. attēls), kas liecina par SIRT1 aktivācijas ietekmes uz neirodeģeneratīvām slimībām mazināšanu [115].

2.3. Epiģenētiskās izmaiņas

Epigenomā ir molekulāri slēdži, ar kuriem gēnus var aktivizēt vai inhibēt visa dzīves laikā [121]. Tika pierādīts, ka epiģenētiskas izmaiņas, piemēram, izmaiņas DNS metilēšanas modeļos (kuras metilēšana ir apgriezti proporcionāla gēnu aktivācijai), hromatīna remodelācija, nekodējošu RNS ekspresija un posttranslācijas histona modifikācijas var arī veicināt novecošanās procesus [78,122].

Piemēram, ir pierādīts, ka gēnu (un vispār DNS) promotoru sekvenču (hiper)metilēšana var izraisīt tādu gēnu apklusināšanu, kas saistīti, piemēram, ar apoptozi [123], savukārt DNS hipometilācija veicina gēnu aktivāciju [124,125]. Tika arī pierādīts, ka izmaiņas DNS metilēšanas modelī (hipermetilēšana vai hipometilācija) vecuma ietekmē var būt svarīgas novecošanās mehānismā [126] un izmantotas kā novecošanas pulkstenis (piemēram, tika pierādīta saikne starp metilcitozīna/DNS metilēšanu un vecumu) [125,127] ].

Vecumā tika novērota gan DNS metilēšanas globālā samazināšanās (kuras hipometilācija var izraisīt ar vecumu saistītu genomu nestabilitāti un telomēra integritātes zudumu), gan vietnei specifiska promotora sekvenču hipermetilācija [122–124,128]. Iepriekšējais pētījums parādīja, ka vecuma izraisītā hipometilācija tika koriģēta ar kaloriju ierobežojumu [129].

Ir ierosināts, ka kaloriju ierobežojums var pārregulēt SIRT1 transkripciju, izraisot DNS histona dezacetilācijas un metilēšanas palielināšanos, kas var kompensēt gan SIRT1 aktivitātes, gan DNS metilēšanas samazināšanos, kā arī histona acetilācijas palielināšanos vecuma dēļ un dzīves ilguma palielināšanos. (piemēram, saglabājot atbilstošu DNS metilēšanas modeli un genoma stabilitāti) [90 130] (1. attēls).

Histona acetiltransferāzes (HAT) var pievienot acetilgrupas histoniem, kas palielina pozitīvo lādiņu un samazina mijiedarbību ar DNS, tādējādi uzlabojot DNS transkripciju. Un otrādi, HDAC var noņemt acetilgrupas no histoniem, kas uzlabo mijiedarbību starp histoniem un DNS, kā rezultātā samazinās transkripcija.

Līdz ar to HDAC antagonisti var atvieglot DNS transkripciju [131, 132]. Pamatojoties uz iepriekšminētajiem rezultātiem, gēnu ekspresiju var bloķēt (apklusināt), izmantojot ne tikai DNS metilēšanu (piem., gēnu promotoru sekvenču metilēšanu), bet arī histonu deacetilēšanu, kas nepārtraukta gēnu klusēšana var būt svarīgs faktors progresīvā novecošanā [123]. ].

Turklāt histona metilēšana un demetilēšana (ar histona metiltransferāzēm un demetilāzēm) un histona acetilēšana un deacetilēšana (ar HAT un HDAC) var modulēt dzīves ilgumu, novecošanos un ar vecumu saistītas slimības [124,133,134]. Piemēram, SIRT1-izraisītā Nk2 homeobox 1 deacetilēšana var pagarināt dzīves ilgumu un aizkavēt novecošanās procesus pelēm [133]. Ir pierādīts, ka HDAC (I, II un IV klases HDAC) inhibitori, piemēram, TrichostatinA, var būt efektīvi neirodeģeneratīvu slimību ārstēšanā un dzīves ilguma pagarināšanā [135,136].

Turklāt HDAC inhibitori samazināja motoro neironu nāvi, uzlaboja motorisko darbību, pagarināja izdzīvošanas laiku un izraisīja dzīves pagarināšanos peļu modelī ar amiotrofisko laterālo sklerozi [137], atjaunoja baiļu mācīšanos, samazināja A uzkrāšanos un uzlaboja kognitīvo veiktspēju peļu modeļos. Alcheimera slimību [138 139] un radīja neiroprotezēšanu Parkinsona slimības modelī [140].

Tika arī ierosināts, ka miRNS (mikroRNS; mazu nekodējošu klusējošu RNS klase, kam ir nozīme mRNS translācijas regulēšanā) var veicināt ilgmūžību un būt noderīgas gan neirodeģenerācijā, gan ar vecumu saistītās neirodeģeneratīvās slimībās [141,142]. Piemēram, Alcheimera slimības peles modelī tika demonstrēta miR-181 hipokampu augšupregulācija un ar to saistīta SIRT1 ekspresijas samazināšanās un rezultātā sinaptiskās plastiskuma samazināšanās [143].

Reaģējot uz smagiem, pastāvīgiem DNS bojājumiem (piemēram, oksidatīvā stresa dēļ), aktivētā poli(ADP-ribozes)-polimerāze-1 (PARP-1) pievieno ADP-ribozes vienības histoniem, tādējādi veicinot hromatīna relaksācija [144], uzlabo PARilāciju (ģenerējot PAR polimērus kā epiģenētisku efektu) DNS bojājumu (izmaiņu) vietās [63] un izraisa neironu šūnu nāvi, modulējot gēnu ekspresiju un mitohondriju disfunkciju [145].

Turklāt pārmērīga PARP1 aktivācija tika pierādīta novecošanās un neirodeģeneratīvās slimībās, kas izraisīja mitohondriju disfunkciju, neiroiekaisumus, jonu un autofagijas (un mitofagijas; piemēram, ar mTOR aktivāciju) disregulāciju [144, 146]. Piemēram, PARP1 pastiprina iekaisumu, izmantojot NF-κB, samazina NAD+ līmeni un SIRT1 aktivitāti, un tam ir nozīme telomēru saīsināšanā un līdz ar to uzlabo novecošanos, izraisot neirodeģenerāciju un saīsinot dzīves ilgumu [144,146,147]. Tā kā SIRT1 aktivitāte ar laiku samazinās [91], šādos apstākļos var palielināties gan PARP1 acetilēšana (aktivizēšana), gan PAPR{13}}izraisītā neiroiekaisuma pakāpe. Tomēr, lai saglabātu savas funkcijas, saglabājot NAD+ līmeņus, SIRT1 spēj deaktivizēt (dezacetilēt) Parp1 [148].

Turklāt paaugstināta PARP1 ekspresija un pārmērīga aktivācija tika pierādīta Parkinsona slimības, Alcheimera slimības un amiotrofiskās laterālās sklerozes gadījumā [145, 149, 150]. Kā tika pierādīts, A un -sinukleīna uzkrāšanās var izraisīt PAPR1 aktivāciju, piemēram, ar paaugstinātu ROS līmeni; tādējādi pastiprināta PARP1 aktivitāte pasliktina Alcheimera slimību un Parkinsona slimības simptomus, veicinot attiecīgi A un -sinukleīna agregāciju [145,149].

Līdz ar to PARP1 inhibīcija var mazināt neiroiekaisumus, autofagijas disregulāciju un mitohondriju disfunkciju, tādējādi kavējot ar iekaisumu (vecumu) saistītu neirodeģeneratīvu slimību attīstību (vai atvieglojot to simptomus), piemēram, aktivizējot SIRT1 [146,151].

Tika arī pierādīts, ka HB līmeņa paaugstināšanās var izraisīt epiģenētisku (pēctranslācijas) gēnu regulēšanu ar histonu hidroksibutirilēšanu, kā rezultātā tiek regulēta gēnu ekspresija, tādējādi pielāgojot šūnas izmainītam šūnu enerģijas avotam [152].

For more information:1950477648nn@gmail.com