Diētisko fenola savienojumu bioaktivitāte, bioloģiskā pieejamība un zarnu mikrobiotas transformācijas: ietekme uz Covid{0}}

E-pasts saziņaitina.xiang@wecistanche.comlai iegūtu vairāk informācijas

Kopš 2020. gada janvāra Elsevier ir izveidojis COVID-19 resursu centru ar bezmaksas informāciju angļu un mandarīnu valodā par romānu.koronavīruss COVID-19. Covid{0}} resursu centrs atrodas Elsevier Connect — uzņēmuma publiskajā ziņu un informācijas vietnē.

Ar šo Elsevier piešķir atļauju visus ar COVID{0}}saistītos pētījumus, kas ir pieejami COVID-19 resursu centrā, tostarp šo pētījumu saturu, nekavējoties padarīt pieejamus PubMed Central un citos publiski finansētos krātuvēs, piemēram, PVO. COVID datu bāze ar tiesībām neierobežoti atkārtoti izmantot pētījumus un veikt analīzi jebkurā formā vai ar jebkādiem līdzekļiem, apstiprinot sākotnējo avotu. Elsevier šīs atļaujas piešķir bez maksas, kamēr COVID-19 resursu centrs ir aktīvs.

Abstrakts

Noslēpumainās pneimonijas uzliesmojums 2019. gada beigās ir saistīts ar plašu pētniecības interesi visā pasaulē. Thekoronavīrussslimība-19(COVID-19) ir vērsta pret vairākiem orgāniem, izmantojot iekaisuma, imūnsistēmas un redoksmehānismus, un līdz šim nav atrastas efektīvas zāles tās profilaksei vai ārstēšanai. Bioaktīvo savienojumu, piemēram, fenola savienojumu (PC) izmantošana uzturā ir kļuvusi par iespējamu uztura vai terapeitisko papildinājumu COVID ārstēšanai-19. Šajā pētījumā ir apskatīti zinātniskie dati par mehānismiem, kas ir PC bioaktivitātes pamatā, un to lietderību COVID-19 mazināšanā. Papildus,antioksidants, tiek pētīta uztura PC pretvīrusu, pretiekaisuma un imūnmodulējošā iedarbība. Turklāt gremošanas ietekme uz iespējamām uztura PC priekšrocībām pret COVID-19 ir parādīta, aplūkojot PC biopieejamību un biotransformāciju, ko veic zarnu mikrobiota. Visbeidzot, drošības jautājumi un iespējamā datora mijiedarbība ar zālēm un to ietekme uzCOVID-19tiek apspriesti ārstniecības līdzekļi.© 2021 Elsevier Inc. Visas tiesības aizsargātas.Keywords: Coronavirus; SARS-CoV-2}}; Kurkumīns; Resveratrols; kvercetīns; Oksidatīvais stress; Iekaisums; Imūnsistēma.

1. Ievads

Smaga akūta respiratorā sindroma uzliesmojums 2019. gada beigās ir radījis milzīgas bažas par veselību visā pasaulē. Slimība, ko izraisakoronavīruss (COVID{0}})tika uzsākta Uhaņā (Ķīna) un ir izplatījusies visā pasaulē. Tāpēc Pasaules Veselības organizācija (PVO) pasludināja šo slimību par pandēmiju. Līdz 2021. gada 28. aprīlim PVO reģistrēja vairāk nekā 145 miljonus inficēto gadījumu, un nāves gadījumu skaits pārsniedza 3 miljonus [172]. Patogēns, jauns smaga akūta respiratorā sindroma koronavīruss 2 (SARS CoV-2), pieder lielai vīrusu saimei, kas var inficēt dzīvniekus un cilvēkus, izraisot elpceļu, kuņģa-zarnu trakta, aknu un neiroloģiskas slimības [168]. Salīdzinot ar citiem koronavīrusiem (CoV), piemēram, tiem, kas izraisa smagu akūtu respiratoro sindromu (SARS-CoV) un Tuvo Austrumu respiratoro sindromu (MERS), ir augstāka pārnēsājamība un infekciozitāte, bet zemāks mirstības līmenis. -CoV) [93].

Lielākā daļa SARS-CoV{1}}inficēto personu ir asimptomātiskas vai tiem ir viegli simptomi, visticamāk, imūnsistēmas aktivizēšanās dēļ. Tomēr slimība pārvēršas par akūtu respiratorā distresa sindromu (ARDS), akūtām sirds komplikācijām, vairāku orgānu disfunkcijas sindromiem, septisko šoku un nāvi aptuveni 20 procentiem inficēto (parasti cilvēki ar dažām blakusslimībām) [52]. Tiek uzskatīts, ka šīs komplikācijas ir saistītas ar smagāmiekaisumaunoksidatīvais stressvīrusa replikācijas izraisītas atbildes reakcijas [175].

Neskatoties uz slimības smagumu, nav pieejama efektīva terapija, lai uzlabotu rezultātus pacientiem, kuriem ir aizdomas vai apstiprināts.COVID-19. Šajā kontekstā lielu uzmanību ir izpelnījušās uztura stratēģijas, kas samazina COVID{0}} risku vai simptomus. Kā nefarmakoloģiska papildinoša pieeja uztura bagātinātājiem ar uztura bagātinātājiem un probiotikām ir viegli pieejama, un tiem nav blakusparādību vai ir nelielas blakusparādības [66, 67]. Šajā sakarā fenola savienojumi (PC) ir kļuvuši par iespējamiem uztura vai papildu terapijas līdzekļiem COVID ārstēšanai- 19, jo šie savienojumi ir saistīti ar ieguvumiem veselībai pret vairākām patoloģijām [47]. Turklāt PC uzrāda prebiotisku iedarbību, ietekmējot zarnu mikrobiotu un mazinot kuņģa-zarnu trakta komplikācijas, par kurām ziņots saistībā ar COVID-19. PC metabolizē resnās zarnas mikrobiota, un iegūtie produkti var uzsūkties zarnās un labvēlīgi ietekmēt vairākus orgānus [149].

Neskatoties uz esošo literatūru par PC ietekmi pret vairākiem vīrusiem, tikai daži pētījumi ir pierādījuši to iedarbību pret CoV [8,98]. Nesenā pētījumā tika pārskatītas PC potenciālās spējas COVID profilaksē un terapijā-19, pievēršoties PC modulētajiem molekulārajiem ceļiem [89]. Tomēr šajā pārskatā netika apspriesta gremošanas un metabolisma ietekme uz PC biopieejamību vai zarnu mikrobiotas iegūto PC metabolītu ietekme uz PC iespējamo lomu.COVID-19. Turklāt netika risināti drošības jautājumi un iespējamā zāļu mijiedarbība.

Šajā pārskatā ir apkopoti pašreizējie pierādījumi par uztura PC bioaktīvajiem mehānismiem pret COVID-19 izpausmēm, kā arī biopieejamības un zarnu mikrobiotas transformāciju ietekmi uz PC iespējamo ietekmi. Turklāt ir risināti drošības jautājumi un uztura PC mijiedarbība ar zālēm, ko lieto, lai mazinātu noteiktas Covid-19 izpausmes.

2. Metodes

PubMed (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) un ScienceDirect (HTTPS://www.sciencedirect.com) datu bāzes tika izmantotas, lai meklētu rakstus pēc terminu kombinācijas:koronavīruss, COVID-19, SARS, MERS, gripa, NF-kB, citokīnu vētra, imūnmodulācija, UN fenola savienojumi, antocianīni, flavonoīdi, izoflavoni, uzturs, fitoķīmiskās vielas, bioaktīvie savienojumi unoksidatīvais stress. Tā kā šī nebija sistemātiska pārskatīšana, izslēgšanas un iekļaušanas kritēriji netika definēti. Tika izskatīti visi raksti līdz 2020. gada 20. augustam (ieskaitot), un tie, kas sniedz būtiskus datus diskusijai, tika iekļauti pārskatā.

3. Pārskats par SARS-CoV-2 infekciju

CoV ir apvalkoti un vienpavedienu RNS vīrusi, kas inficē dažādas saimnieksugas. Strukturāli CoV ir četri strukturālie proteīni: smaile (S), membrāna, apvalks un nukleokapsīds [181]. S proteīns veicina SARS-CoV-2 iekļūšanu saimniekšūnā, saistoties ar angiotenzīnu konvertējošā enzīma 2 (ACE2) receptoru saimniekšūnās [145]. CoV ievade aktivizē transmembrānas proteāzes serīnu 2 (TMPRSS2); tas kopā ar ACE2 ir galvenais šī vīrusa iekļūšanas faktors [145].

CoV replikāciju veic RNS polimerāze, lai iegūtu poliproteīnus. Šos poliproteīnus apstrādā vīrusu proteāzes, papaīnam līdzīgā proteāze (PLPro) un serīna galvenā proteāze (himotripsīnam līdzīgā proteāze-3CLPro). Pēc tam vīrusa ziņojuma RNS (mRNS) tiek izmantota, lai izveidotu vīrusu proteīnus (nobriešanu), kas pēc tam tiek atbrīvoti [185]. Helikāze (Nsp13) ir ļoti konservēts enzīms visos CoV, un tam ir izšķiroša nozīme vīrusu replikācijā, padarot to par daudzsološu pretvīrusu terapijas mērķi [137].

Pēc SARS-CoV-2 infekcijas vīrusu slodzes palielināšanās izraisaiekaisumacitokīnu vētra, nekontrolējama citokīnu izdalīšanās, kas saimniekam izraisa hiperiekaisuma stāvokli [96]. Kodolfaktoram kappa B (NF-κB) ir nozīmīga loma daudzu imūnās un iekaisuma reakcijās iesaistīto gēnu ekspresijas regulēšanā [176]. Kad NF-κB ceļš ir aktivizēts, tas arī veicina T un B šūnu diferenciāciju [92, 117].

Viens no galvenajiem NF-ĸ aktivācijas ceļiem pēc CoV infekcijas ir mieloīdo diferenciācijas primārās atbildes reakcijas 88 (MyD88) ceļš caur modeļa atpazīšanas receptoriem (PRR). Šis ceļš inducē dažādus pro-iekaisuma citokīnus, tostarp interleikīnu (IL)-6 un TNF- [60,153]. ACE2 tiek endocitēts kopā ar SARS-CoV-2, kā rezultātā samazinās ACE2 uz šūnām, kam seko angiotenzīna II (Ang II) līmeņa paaugstināšanās serumā [61]. Ang II darbojas gan kā vazokonstriktors, gan pro-iekaisumacitokīnu caur 1. tipa Ang II receptoru (AT1R). Ang II-AT1R ass aktivizē NF-ĸ un inducē audzēja nekrozes faktoru (TNF-), epidermas augšanas faktora receptoru (EGFR) un šķīstošo IL-6 receptoru (SIL-6R) formu, izmantojot dezintegrīns un metaloproteāze 17 (ADAM17) [60,61,153]. Tādējādi, jo lielāka ir vīrusa slodze, jo zemāka ir AKE-2 koncentrācija vīrusa saistīšanās dēļ, kas izraisa paaugstinātu Ang II līmeni serumā, tādējādi aktivizējot NF-ĸ ceļu. Ir ziņots, ka daži glikokortikoīdi, piemēram, metilprednizolons, prednizons un deksametazons, inhibē NF-κ aktivāciju un tiek izmantotiCOVID-19vairākās valstīs [150]. Tādējādi vielas ar tādu pašu darbības mehānismu varētu būt svarīgas šīs slimības ierobežošanas vielas.

Reaktīvo skābekļa sugu (ROS) pārprodukcija un atņemšanaantioksidantsmehānismi ir izšķiroši notikumi vīrusa replikācijai un tai sekojošai ar vīrusu saistītai slimībai [21,33]. Turklāt svarīgi notikumi ir šūnu pH izmaiņas, samazināta glutationa (GSH) līmeņa pazemināšanās un NADPH oksidāzes (NOX) saimes aktivitāte. NOX4-atvasināto ROS ražošanu modulē ACE2 [21,33]. Turklāt brīvie radikāļi, piemēram, superoksīda anjonu radikāļi (O2•–), hlora oksīds (ClO–), slāpekļa oksīds (NO) un peroksinitrīts (ONOO–), var būt vīrusa izraisītas pneimonijas nāves cēlonis [173]. Turklāt oksidatīvais stress rodas ne tikai atbrīvoto ROS, bet arī prooksidantu citokīnu, piemēram, TNF- un IL-1 dēļ, kas izdalās fagocītu aktivācijas rezultātā [141].

Oksidatīvais stressir izšķiroša loma patoģenēzēCOVID-19. Tas iemūžina citokīnu vētru, kā arī saasina hipoksiju, tostarp mitohondriju disfunkciju [18]. ROS un citokīnu vētras mijiedarbība rada pašpietiekamu ciklu starp citokīnu vētru un oksidatīvo stresu, izraisot daudzu orgānu mazspēju smagiem COVID-19 pacientiem, kuru stāvoklis progresē līdz sepsi un šoku [18,173].

Nrf{0}}starpnieksantioksidantssistēma ir būtisks mehānisms šūnu aizsardzībai no oksidatīviem bojājumiem. Oksidatīvā stresa apstākļos transkripcijas faktors Nrf2 (ar kodolfaktoru eritroīdo 2-saistītais faktors 2) tiek pārvietots uz kodolu un koordinēti aktivizē citoprotektīvos gēnus pret oksidatīvo stresu (OS), saistoties arantioksidantsreaģējošais elements (ARE) DNS promotora reģionā. Turklāt Nrf2 regulē gēnus, kas iesaistīti imunitātē un iekaisumos, kā arī mehānismos, kas ietekmē vīrusu jutību un elpceļu un neelpceļu infekciju replikāciju [73,79,121,152,39, 86].

VienreizCOVID-19Ir pierādīts, ka, izmantojot iekaisuma, imūnsistēmas un redoksmehānismus, tie ir vērsti uz vairākiem orgāniem, uztura bioaktīvie savienojumi, kas modulē šos mehānismus, varētu būt uztura alternatīva, lai kontrolētu slimības smagumu.

4. Personālā datora iespējamā loma SARS-CoV-2 izpausmēs

PC ir vismaz viens aromātisks gredzens ar vienu vai vairākām pievienotām hidroksilgrupām. Pēc ķīmiskās struktūras tos var iedalīt vairākās klasēs: fenolskābes, tanīni, lignāni, flavonoīdi, stilbēni, kumarīni un kurkuminoīdi (papildu materiāls, S1 att.). Tie ir augu sekundārās vielmaiņas produkti, kas nodrošina būtiskas funkcijas, tostarp augu aizsardzību pret zālēdājiem un mikrobu infekciju, apputeksnētāju un sēklu izkliedētāju piesaisti, alelopātisku iedarbību, UV aizsardzību un signālmolekulas slāpekli fiksējošu sakņu mezgliņu veidošanās laikā. [56,32]. Cilvēka uzturā PC ir atbildīgs par veselību veicinošo iedarbību, pateicoties tāantioksidants, pretiekaisuma, imūnās un prebiotiskās īpašības [151]. Arvien vairāk pierādījumu liecina, ka nelielai ilgstošai PC uzņemšanai var būt labvēlīga ietekme uz hronisku slimību sastopamību ([114]; Paquette, 2017; [130]). Neskatoties uz dažiem cilvēka iejaukšanās pētījumiem par datora ietekmi uz profilaksi un, iespējams, ārstēšanuCOVID-19, jau ziņots, ka šiem savienojumiem ir pretvīrusu aktivitāte pret CoV infekciju, kā arī spēcīgaantioksidantsun pretiekaisuma īpašības, kas liecina par to iespējamo lomu šīs infekcijas slimības mazināšanā.

4.1. PC pretvīrusu iedarbība pret COV infekcijām

Labam pretvīrusu līdzeklim jānovērš vīrusu augšana inficētajās šūnās, kavējot to piesaisti, iespiešanos, pārklājuma atdalīšanu, genoma replikāciju un gēnu ekspresiju. 1. tabulā ir apkopoti pētījumi par PC pretvīrusu iedarbību pret CoV.

4.1.1. Tējas dators

PC ir Camellia sinensis L. galvenā bioaktīvā sastāvdaļa, kuras lapas izmanto zaļās un melnās tējas pagatavošanai [36]. Nesen tika pārskatīta zaļās tējas un melnās tējas PC pretvīrusu aktivitāte COVID{1}} profilaksē un ārstēšanā [112].

Molekulārās dokstacijas pētījumi (skaitļošanas procedūras, lai meklētu ligandus, kas iekļaujas proteīna saistīšanās vietā) ir atklājuši {{0}}izoteaflavīnu-3-galātu, teaflavīnu-3, 3-galātu, un miecskābe kā efektīvi 3CLPro inhibitori (IC50 < 10="" µm)="" [22],="" kas="" varētu="" ietekmēt="" cov="" replikāciju.="" pētnieki="" ziņoja,="" ka="" gallāta="" grupa,="" kas="" pievienota="" 3'="" pozīcijai,="" ir="" svarīga="" mijiedarbībai="" ar="" 3clpro.="" cits="" nesen="" veikts="" in="" silico="" pētījums="" atklāja="" epigallokatehīna="" gallāta="" (egcg),="" epikatehīna="" gallāta="" (ekg)="" un="" gallokatehīna="" gallāta="" (gcg)="" spēcīgu="" mijiedarbību="" ar="" vienu="" vai="" abām="" 3clpro="" katalītiskajām="" atliekām="" [54].="" turklāt="" tika="" prognozēts,="" ka="" kompleksi="" starp="" proteāzi="" un="" šiem="" pc="" būs="" ļoti="" stabili.="" teaflflavīns,="" savienojums,="" kas="" ir="" atbildīgs="" par="" melnās="" tējas="" oranžo/melno="" krāsu,="" ir="" spēcīgs="" sars-cov-2="" [94]="" rns="" polimerāzes="" inhibitors.="" katehīna="" gallātam="" (cg)="" un="" gallocatechin="" gallātam="" (gcg)="" bija="" augsta="" inhibējošā="" aktivitāte="" pret="" sars-cov-2="" n="" proteīnu="" no="" koncentrācijas="" atkarīgā="" veidā="" un="" ietekmēja="" vīrusa="" replikāciju.="" šie="" pc="" koncentrācijā="" 0,05="" µg/ml="" uzrādīja="" vairāk="" nekā="" 40="" procentu="" inhibējošu="" aktivitāti="" uz="" kvantu="" punktiem="" konjugētu="" rns="" oligonukleotīdu="" izstrādātu="" mikroshēmu="">

4.1.2. Kurkumīns

Kurkumīns ir ierosināts kā iespējama ārstēšanas iespēja pacientiem ar COVID{0}} [187], jo tas inhibē ACE2 un nomāc SARS-CoV-2 iekļūšanu šūnās [158]. Citā molekulārās dokstacijas pētījumā kurkumīns uzrādīja inhibējošu iedarbību uz SARS-CoV-2 S proteīnu un tā šūnu receptoru ACE2, ar lielāku afinitāti nekā tādām zālēm kā nafamostats un hidroksihlorokvīns [105]. Pie EC50, kas pārsniedz 10 µM, kurkumīns inhibēja vīrusa replikāciju, samazinot ar SARS-CoV inficēto Vero E6 šūnu kultūrā esošo S proteīnu skaitu [169].

4.1.3. Resveratrols

Nesen tika pārskatīta resveratrola aizsargājošā iedarbība pret vairākiem vīrusiem [1]. Resveratrols stabili saistās ar SARS-CoV-2 vīrusa proteīna/ACE2 receptoru kompleksu, norādot, ka tas ir daudzsološs līdzeklis pret COVID-19, izjaucot vīrusa S proteīnu [162]. Turklāt stilbēns samazināja N proteīna ekspresiju SARS-CoV-2 un samazināja Vero E6 šūnu apoptozi. Turklāt resveratrols mazināja MERS-CoV izraisīto Vero E6 šūnu nāvi, visticamāk, pretvīrusu efekta dēļ, jo MERS CoV RNS un vīrusa titra līmenis ar resveratrolu apstrādātajās šūnās bija zemāks (150–250 µM) [91].

4.1.4. Kvercetīnsun saistītais PCA

nesenajā pārskatā tika sniegti pierādījumi par lietošanukvercetīnskopā ar C vitamīnu terapijā un profilaksē

COVID-19 (Colunga [15]).Kvercetīnstika identificēts ar superdatora SUMMIT narkotiku dokstacijas ekrānu un ekspresijas profilēšanas eksperimentu gēnu kopu bagātināšanas analīzi kā labu terapeitisku kandidātu pret SARS-CoV-2 infekciju [55]. Saskaņā ar šo sistēmu,kvercetīnsinhibēja vairāku potenciālu COV infekciju veicinošu gēnu ekspresiju [55]. Turklāt dokstacijas pētījumi parādīja, ka miricetīns un miricetīnu saturošā fitomedicīna Equivir saistās ar ACE2 receptoriem un novērš SARS-CoV-2-inducēto COVID-19 [119].Kvercetīnsinhibēja 3CLPro no MERS-CoV (IC50=34.8 µM), savukārt MERS-CoV PLPro inhibējoša aktivitāte netika atklāta [124]. Citi ar kvercetīnu saistītie PC, piemēram, miricetīns un skutelarīns, uzrādīja inhibējošu iedarbību pret SARS-CoV helikāzi [183]. Luteolīns, PC, kas strukturāli ir saistīts ar kvercetīnu, efektīvi kavēja savvaļas tipa SARS-CoV iekļūšanu Vero E6 šūnās [182]. Nesenā pētījumā ķīniešu medicīna Lianhuaqingwen, kas satur kvercetīnu, luteolīnu un kaempferolu, kavēja SARS-CoV-2 replikāciju ar IC50 vērtību 411,2 µg.mL–1 Vero E6 šūnās [138].

4.1.5. Dators no dažādiem avotiem

Sambucus nigra ekstrakts ir vairāku antocianīnu (cianidīna {{0}}sambubiosīds, kas veido gandrīz pusi no tiem) un kvercetīna 3-rutinosīda [161] avots. S. nigra ekstrakts (0.004 g/mL) samazināja infekciozā bronhīta vīrusa (IBV) titrus. Šis vīruss ir patogēns vistas koronavīruss, un vīrusa membrānas bojājums ir visticamākais mehānisms, par ko ziņo darbinieki, kas apdraud apvalka struktūru un pūslīšu veidošanos [23]. Forsītijas suspensa Vahl. tiek plaši izmantots tradicionālajā ķīniešu medicīnā un ir bagāts ar Forsythoside A. Šis PC inhibēja CEK infekciju ar IBV atkarībā no devas (0,16–0,64 mM). Ievadot PC, tika novērota tieša virucīda iedarbība

pirms IBV, bet ne tad, kad šūnas bija iepriekš inficētas [90]. Papiriflavonols A, kas atrodas Broussonetia papyrifera, ir visspēcīgākais PLPro inhibitors ar IC50 vērtību 3,7 µM [124]. Cits PC no tā paša auga (brousohalkons B, brousohalkons A, 4-hidroksiizolonhokarpīns, papirflflavonols A, 3-(3-metil-but-2- enil)-3,4,{{ 12}}trihydroxyflflavane, kazinol A, kazinol B, broussoflflavan A, kazinol F, and kazinol J) were more potent against PLPro than against 3CLPro. Molekulārā dokstacijas pētījums atklāja, ka hesperidīns, mandarīns un naringenīns no Citrus sp. uzrādīja augstu afinitāti pret receptorus saistošo domēnu no S proteīna un proteāzes domēnu no saimniekšūnas ACE2 [158].

4.2. Antioksidanta īpašības

PC antioksidantu spēja pēdējos gados ir plaši pētīta. Tas bieži vien veido pamatu vairākām to aizsargājošajām iedarbībām uz dzīvām šūnām. PC antioksidantu spējas pamatā esošie mehānismi ietver metālu jonu helātu veidošanās spēju, ROS izvadīšanu un antioksidantu aizsardzības aizsardzību [103].

4.2.1. Tiešas antioksidanta īpašības

PC tiešās attīrīšanas spējas tiek īstenotas, vai nu piedaloties reakcijās, kas saistītas ar viena elektrona ziedošanu (ti, kā H) vai reducējot hidroperoksīdu līdz spirtam. Tas novērš hidroksilgrupu vai alkoksilgrupu radikāļu veidošanos [45]. PC antioksidanta aktivitāte ir tieši saistīta ar to ķīmiskajām struktūrām [5]. -CH2COOH un -CH=CHCOOH grupu klātbūtne uz benzola gredzena fenolskābēs uzlabo to antioksidantu aktivitāti, salīdzinot ar grupu -COOH (papildu materiāls, S1 att.). Turklāt metoksilgrupas (-OCH3) un fenola hidroksilgrupas (-OH) veicina šīs PC klases antioksidantu aktivitātes [25]. Flavonoīdiem vissvarīgākā struktūras īpašība, kas veicina augstu attīrīšanas spēju, ir B gredzena hidroksilgrupa [139] (papildu materiāls, S1 att.). Hidroksilgrupas šajā gredzenā ziedo ūdeņradi un elektronus, lai stabilizētu ROS, tostarp hidroksilgrupas un peroksila radikāļus, radot antioksidanta radikālu formu ar lielāku ķīmisko stabilitāti nekā sākotnējam radikālim. Šo relatīvi ilgmūžīgo radikāļu veidošanās var mainīt radikāļu izraisītas oksidācijas [127], kas saistītas ar vairākām slimībām, tostarp SARS-CoV-2 infekciju. Turklāt metāla helātu veidošanās spēja varētu veicināt PC antioksidanta īpašības. Flavonoīdi satur spēcīgus nukleofīlos centrus ar augstu afinitāti pret metālu joniem; tie ir primārie katalizatori, kas atbild par ROS ražošanu šūnās [48].

4.2.1.1. Šūnu pētījumi.

Pārmērīgs ROS līmenis kopā ar antioksidantu aizsardzības samazināšanos, ko rada SARS-CoV-2 infekcija, izraisa kaitīgu ietekmi uz plaušu šūnu (plaušu epitēlija un endotēlija šūnu) un sarkano asins šūnu (RBC) funkcijām (ietekmē šūnu membrānu). un hēmu grupas funkcionalitāte), izraisot hipoksisku elpošanas mazspēju, kas novērota vairumā gadījumu COVID-19 ([83]; [115]). Tāpēc brīvo radikāļu iznīcinātāji, piemēram, PC, varētu būt labvēlīgi palīglīdzekļi visneaizsargātākajiem pacientiem.

S1 tabulā (papildu materiāls) ir parādīti daži datori ar antioksidantu īpašībām, kas novēroti vairākās šūnu līnijās, tostarp plaušu epitēlija un endotēlija šūnās, kā arī RBC. Jo īpaši stilbēna resveratrolam ir potenciāla terapeitiska loma plaušu epitēlija šūnās, mazinot oksidatīvo stresu, kas rodas pēc inficēšanās ar Pseudomonas aeruginosa [19] un Streptococcus pneumoniae [188]. Resveratrola antioksidanta iedarbība ir pierādīta arī i) plaušu asinsvadu endotēlija šūnās, kur 0,1 līdz 10 µM savienojuma vājināja HMGB1-izraisīja mitohondriju oksidatīvos bojājumus un aizsargāja plaušu endotēlija barjeru [35]. ] un ii) RBC, kur 100 µM savienojuma novērsa H2O2 radīto šūnu oksidāciju [135]. Resveratrola antioksidanta potenciāls pret H2O2-inducēto oksidatīvo stresu eritrocītos pastiprina citu sarkanvīna ekstraktā esošo PC mijiedarbība [154].

Kā parādīts S1 tabulā (papildu materiāls), PC no olīveļļas, zaļās tējas un citrusaugļiem uzrādīja aizsargājošu antioksidantu iedarbību plaušu epitēlija šūnās un RBC. No dažām olīveļļas PC 3,4-dihidroksifeniletanola-elenolīnskābei un hidroksitirozolam bija visaugstākā aizsargājošā aktivitāte pie 3 µM AAPH izraisītā oksidatīvā stresa gadījumā eritrocītos [123]. Oleuropeīns (462,5 µM) samazināja plaušu epitēlija šūnu A549 oksidatīvā stresa stāvokli, turpretim šis efekts bija izteiktāks, kad savienojums tika iekapsulēts nanostrukturētos lipīdu nesējos [63]. No zaļās tējas PC EGCG (30 µM) visefektīvāk nomāca AAPH izraisīto hemolīzi eritrocītos [85] un apelsīnu un bergamotes sulu flflavonoīdu frakciju (kas saturēja vicenīnu-2, neohesperidīnu, narirutīnu, hesperidīnu, tangerīna naritinīnu). , un nobiletīns) samazināja ROS veidošanos plaušu epitēlija šūnās [43].

4.2.1.2. Cilvēku pētījumi.

PC antioksidanta aktivitāte galvenokārt ir pētīta vai nu in vitro, vai in vivo, izmantojot dzīvnieku modeļus [41,103], savukārt pētījumi ar cilvēkiem, ti, klīniskie pētījumi joprojām ir ierobežoti. S2 tabulā (papildu materiāls) ir apkopoti pētījumi par dažu atlasīto datoru antioksidantu iedarbību uz cilvēkiem. Tiešas antioksidanta iedarbības iespēja in vivo vienmēr ir tikusi apšaubīta, jo tas prasa PC klātbūtni precīzā ROS veidošanās vietā. Šo klātbūtni var ierobežot PC zemā biopieejamība, kas lielā mērā ir saistīta ar to slikto uzsūkšanos zarnās, ātru metabolizāciju un ātru elimināciju [24]. PC vielmaiņa un biopieejamība [30,103] ir būtiski aspekti, kas būtu jāņem vērā, lai plašāk novērtētu šo savienojumu veselību veicinošo iedarbību, kā sīkāk apspriests 6. sadaļā. Tomēr daži pētījumi ir veikti, izmantojot pārtiku, kas bagāta ar antioksidantiem un pārtiku. dzērieni, kas parādīja, ka PC no tējas (melnās un zaļās), vīna, vīnogām, olīveļļas, ogām un augļiem un dārzeņiem uzlaboja antioksidantu stāvokli (plazmas antioksidantu aktivitāti) veseliem cilvēkiem (papildu materiāls, S2 tabula).

4.2.2. Enzīmu antioksidantu aizsardzības ģenētiskā modulācija

Nesen tika ziņots, ka PC darbības mehānismi ietver procesus, kas vairāk nekā tieša ROS noņemšana. Piemēram, šie savienojumi i) aktivizē Nrf{0}}ARE ceļā iesaistītos transkripcijas faktorus un inducē antioksidantu enzīmus, ii) uzrāda ksenohormētisku efektu un iii) uzlabo šūnu homeostāzi, pateicoties to saistīšanās aktivitātei ar peptīdiem un proteīniem [155] .

Lai gan jaunākajos pētījumos ir ziņots par iespējamu noteiktu personālo datoru izmantošanu COVID{0}} ārstēšanā, tie galvenokārt bija vērsti uz pretvīrusu aktivitātes mehānismiem [101]. Pēc tam gandrīz nav apskatīta PC ietekme uz endogēno antioksidantu sistēmu, modulējot Nrf2 ceļu [77], un tā ietekme uz COVID-19 terapiju. PB125, fitoķīmisks uztura bagātinātājs, kas satur ekstraktu maisījumu ar karnozolu (6 procenti) un karnozskābi (15 procenti) no Rosmarinus Officinalis, withaferin A (2 procenti) no Withania somnifera un luteolīnu (98 procenti) no Sophora japonica. 15:5:2 (m/m/m) un ekstrahēts ar 50 mg jaukta pulvera uz ml etanolā, bija spēcīgs Nrf2 aktivators koncentrācijās no 4 līdz 22 µg/ml HepG2 šūnu līnijā [65] . Turklāt PB125 pazemināja ACE2 un TMPRSS2 mRNS ekspresiju 16 µg/ml koncentrācijā cilvēka aknās iegūtās HepG2 šūnās [107]. Turklāt PB125 ievērojami samazināja 36 gēnus, kas kodē citokīnus endotoksīnu stimulētās primārajās cilvēka plaušu artērijas endotēlija šūnās. Ņemot vērā, ka vairāki no šiem citokīniem tika identificēti "citokīnu vētrā", kas novērota letālos COVID gadījumos-19, pētījuma grupa ierosināja, ka Nrf2 aktivācija būtiski samazināja vētras intensitāti pacientiem, kurus skārusi COVID-19 [107].

PC modulē endogēno antioksidantu sistēmu noteiktu vīrusu infekciju laikā [80]. Perorāla papildināšana ar kvercetīnu (1 mg/dienā 5 dienas pēc kārtas) paralēli gripas vīrusa instilācijai palielināja katalāzes (CAT) un superoksīda dismutāzes (SOD) aktivitāti un GSH koncentrāciju. Tāpēc kvercetīns varētu aizsargāt plaušas no ROS, kas rodas gripas vīrusa infekcijas laikā, atjaunojot endogēnos antioksidantus. Kvercetīns (20 µg/L) vienlaikus izraisīja Nrf2 pārvietošanos no citozola uz kodolu un hēma oksigenāzes (HO-1) un NAD(P)H hinona dehidrogenāzes 1 (NQO1) ekspresiju (citi enzīmi, ko regulē Nrf2 ceļš) alveolārajos makrofāgos, kas liecina, ka kvercetīna papildināšana bija labvēlīga elpceļu vīrusu infekciju ārstēšanā [179]. Attiecīgi ir apspriesta palielināta antioksidantu aizsardzība, aktivizējot Nrf2 ar flavonoīdiem [143], un tas, iespējams, veicina to pretiekaisuma īpašību. Turklāt vairāki citi pētījumi norādīja, ka flavonoīdi modulē iekaisuma reakciju, aktivizējot ceļus, kas inducē antioksidantu un detoksikācijas aizsardzības sistēmu transkripciju [131]. Šī PC antioksidanta un pretiekaisuma iedarbības mijiedarbība pastiprina to iespējamo labvēlīgo lomu pret SARS-CoV-2 infekcijas izpausmēm.

4.3. Imūnmodulējoša un pretiekaisuma iedarbība

PC imūnmodulējošās spējas apliecina tā spēja modulēt NF-k ceļu, nomācot IKK aktivāciju vai novēršot NF-κB saistīšanos ar DNS. Turklāt PC modulē pro-iekaisuma gēnu ekspresiju un citokīnu veidošanos, turklāt ietekmē vairākas imūnšūnu populācijas [165, 174].

Dabiskās slepkavas (NK), T un B šūnas ir īpaši svarīgas cīņā pret COVID{0}} infekciju, jo tām ir izšķiroša nozīme imūnās atbildes reakcijā pret baktērijām un vīrusiem. Limfopēnija (ti, zems T, B un NK šūnu skaits) ir viena no COVID{1}} infekcijas pazīmēm. Tādējādi ir svarīgi terapeitiski vai uztura līdzekļi, kas palielina imūno šūnu skaitu [95].

No Cassia auriculata iegūta PC (25–100 mg/kg ķermeņa masas) ievadīšana palielināja T un B šūnu skaitu, kā arī T šūnu proliferāciju un jutību vecām žurkām [71]. Resveratrols (2,5 µg/ml) ne tikai palielināja CD4 plus un CD8 plus T šūnu procentuālo daudzumu, bet arī stimulēja CD8 plus T limfocītu un NK šūnu aktivitāti [42]. Honokiols, PC, kas ekstrahēts no magnolijas koka mizas, ar 120 mg/kg ķermeņa masas palielināja dendritisko šūnu biežumu un CD4 plus T šūnu skaitu un aktivāciju in vivo sepses modelī [74]. In vitro un in vivo pētījumi liecina, ka EGCG kavē monocītu migrāciju un palielināja regulējošo T-šūnu populāciju [110, 166].

Vairāki PC, piemēram, narirutīns [58], buteīns [69], trans-kanēļamaldehīds un 2-metoksicinnamaldehīds [134], hidroksitirozols [9], kamebacetāls A [64], kamebakaurīns [64], ekcisanīns A [64], Ir aprakstīts, ka kamebanīns [64], piceatannols [12], naringīns [2] (Ahmad et al., 2014), sinapīnskābe [186] un malvidīns [31] kavē NF-k ceļa aktivāciju. Papildus izolētam PC, augu ekstrakti, kas satur vairākus PC, proti, fenolskābes, flavonoīdus un pat PC prekursorus, piemēram, hinīna un šikimīnskābes, inhibē NF-k ceļu in vitro koncentrācijās no 10 līdz 300 µg/ml [126,189] .

Citokīnu vētra, pro-iekaisuma citokīnu masveida sekrēcija, ir viena no sliktākajām COVID{1}} patoloģijas pazīmēm, kas bieži izraisa nopietnas komplikācijas [27,96,111]. Attiecīgi pētījumi ir parādījuši, ka PC var inhibēt pro-iekaisuma citokīnu sekrēciju vairākos apstākļos. Piemēram, kaempferols (28,62 µg/mL) ievērojami samazināja IFN koncentrāciju cilvēka pilnās asins kultūrās, savukārt oleuropeīns (54,05 µg/mL) samazināja IL-1 [113]. Resveratrols samazināja TNF- un IL-6 līmeni in vivo (100 mg/kg ķermeņa masas dienā) [146] un HTLV- 1-inficētos CD4 un T limfocītos (20–40 µg/ml) [ 49]. Turklāt TNF- un IL-6 sekrēciju cilvēka primārajos monocītos samazināja oligonols (25 µg/mL), no ličī augļiem iegūts zemas molekulmasas PC maisījums [88]. Koncentrācijā no 10,8 līdz 61 µg/ml kvercetīns, fisetīns, apigenīns, resveratrols un rutīns kavēja IL-6 veidošanos, bet kurkumīns un daļēji fisetīns (attiecīgi 7,4 un 11,4 µg/mL) nomāca ražošanu. TNF- makrofāgos, kas inficēti ar tropu drudža vīrusu (DENV-2) [70]. Turklāt fisetīns, apigenīns un resveratrols samazināja IL-10 veidošanos, bet rutīns un fisetīns inhibēja IFN veidošanos [70]. Kopumā šie dati parādīja, ka uztura PC imūnmodulējošās un pretiekaisuma īpašības atbalsta uz PC balstītu adjuvantu uztura stratēģiju iespējamo lomu COVID -19 raksturīgās iekaisuma vētras apkarošanā, ne tikai mazinot ar šo iekaisumu saistītās komplikācijas. .

5. Cilvēku pētījumi par datoru lietošanu COVID gadījumā-19

Lai gan to ir maz, dažos notiekošos pētījumos tiek pētīts PC terapeitiskais potenciāls Covid{0}} pacientiem. Randomizētā, dubultmaskētā, placebo kontrolētā pētījumā COVID-19 pacienti, kuri 14 dienas saņēma 160 mg kurkumīna nanomicelārās formas dienas devu, ziņoja par samazinātu IL-6 un IL{{ 8}} ekspresija un sekrēcija serumā, salīdzinot ar placebo grupu [159]. Pašlaik vietnē ClinicalTri als.gov ir reģistrēti trīs klīniskie pētījumi, kuros izmanto datoru, lai cīnītos pret COVID izraisītu iekaisumu{10}}. Vienā no šiem izmēģinājumiem tiks novērtēta uztura bagātinātāja lietošana, kas satur quebracho, kastaņu tanīna ekstrakta un vitamīna B12 molekulāro kompleksu [128]. Otrā pētījuma mērķis ir novērtēt ar PC bagātā Caesalpinia Spinosa ekstrakta izmantošanu ar augstu antioksidantu un pretiekaisuma aktivitāti, lai samazinātu pro-iekaisuma citokīnu (piemēram, IL-6) veidošanos [99]. Trešā klīniskā pētījuma mērķis ir novērtēt kolhicīna un augu fenola monoterpēna frakciju drošību un efektivitāti, pievienojot to standarta ārstēšanai pacientiem ar COVID-19 [109]. Rezultāti par šiem izmēģinājumiem vēl nav publicēti.

6. Uztura PC biopieejamība

Lai visaptverošāk novērtētu PC veselību veicinošo efektu, jāņem vērā uztura PC bioloģiskā pieejamība [30, 103]. Neskatoties uz to, ka tā ir visizplatītākā bioaktīvā fitoķīmiskā viela cilvēka uzturā, uztura PC bioloģiskā pieejamība parasti ir ārkārtīgi zema, svārstās no 1 līdz 10 procentiem no sākotnējā daudzuma. PC biopieejamība ir atkarīga no vairākiem faktoriem, piemēram, pārtikas pārstrādes (gatavošanas), ar pārtiku saistītiem faktoriem (pārtikas matrica) un mijiedarbības ar citiem savienojumiem (taukiem un alkoholu), un ar saimniekorganismu saistītiem faktoriem, tostarp zarnu faktoriem [30].

Uztura PC uzsūcas tievajās zarnās (1. att.), kā rezultātā koncentrācija plazmā reti pārsniedz 1–10 µM [155]. No visām datoru klasēm flavoniem, piemēram, kvercetīnam un rutīnam, ir zems uzsūkšanās ātrums (0,3–1,5 procenti), savukārt flavonoliem (katehīniem), flavanoniem (naringenīns), genisteīnam un antocianīniem ir augsta biopieejamība (3–30 procenti). [155]. Augstas molekulmasas tanīni ir slikti uzsūcas to salīdzinoši lielā molekulārā izmēra dēļ. Ar cukuru saistītais PC uzrāda ierobežotu biopieejamību tā dabiskajā formā. Daži no tiem tiek hidrolizēti zarnās, veicinot PC biopieejamības lielo mainīgumu [72].

Papildus zemajai absorbcijai, uztura PC plaši metabolizē zarnu un aknu šūnas. Tāpēc tie ir sastopami cilvēka plazmā un audos ne tikai savā dabiskajā formā, bet arī kā fenola metabolīti. Šie metabolīti ir kļuvuši par vairāku pētījumu priekšmetu, kas parāda to dažādo formu (glikuronizēto, sulfēto vai metilēto) labvēlīgo ietekmi (spēcīgi antioksidanti) [144].

Pēc iekšķīgas lietošanas resveratrols uzsūcas pasīvās difūzijas ceļā vai veidojot kompleksus ar membrānas transportieriem, kam seko izdalīšanās asinsritē. Asinsritē tie galvenokārt atrodas kā glikuronīds, sulfāts vai brīvā veidā [50]. Resveratrola koncentrācija cilvēka plazmā ir atkarīga no uzņemtās devas; tas ir lielāks, ja to ievada no rīta [4]. Turklāt tā ievadīšana kopā ar ribozi vai piperīnu uzlabo tā biopieejamību, bet netika ziņots par izmaiņām, ja to lieto kopā ar alkoholu vai bez tā, vai kombinācijā ar citiem PC, piemēram, kvercetīnu [132]. Turpretim tā lietošana kopā ar maltīti ar augstu tauku saturu apdraud tā biopieejamību [132]. Cilvēka zarnu mikrobiotai ir svarīga loma starpindividuālajās variācijās attiecībā uz resveratrola biopieejamību un tādiem celmiem kā Slackia equolifaciens sp. un Adlercreutzia equolifaciens sp. ir identificēti kā dihidroresveratrola ražotāji [14].

Kurkumīna biopieejamība ir ievērojami zema — cilvēka plazmā pēc iekšķīgas lietošanas tiek konstatēti aptuveni 50 ng/ml (10–12 g kurkumīna) [6]. Galvenie iemesli, kas veicina zemo kurkumīna līmeni plazmā un audos, ir tā zemā šķīdība ūdenī, slikta uzsūkšanās, ātrs metabolisms un ātra sistēmiskā eliminācija [6]. Lai uzlabotu tā biopieejamību, ir izmantotas dažādas pieejas, piemēram, adjuvanta, piemēram, piperīna, kas traucē glikuronidāciju, lietošana, liposomu kurkumīna lietošana, kurkumīna nanodaļiņu izmantošana, kurkumīna fosfolipīdu kompleksu izmantošana un kurkumīna strukturālo analogu izmantošana. 6].

Kvercetīna bioloģiskā pieejamība ir ļoti atkarīga no pārtikas matricas veida. Jo īpaši kvercetīna aglikons, kas iegūts no sīpolu mizas ekstrakta pulvera, ir ievērojami vairāk biopieejams nekā tas, kas iegūts no ābolu mizas ekstrakta [87] vai pat ar kvercetīna dihidrāta pulveri pildītām cietajām kapsulām [16]. Kvercetīna perorālā bioloģiskā pieejamība ir labi saprotama. Neskatoties uz lielas perorālas kvercetīna devas ievadīšanu, maksimālā brīvā aglikona koncentrācija plazmā ir tikai zemā nM diapazonā, jo tas notiek biotransformācijā gremošanas, absorbcijas un metabolisma laikā [3]. Tāpēc ir ierosināts, ka kvercetīnu var ievadīt tieši, izmantojot alternatīvus ceļus, piemēram, deguna vai rīkles aerosolu, lai ārstētu COVID-19 pacientus klīniskajos pētījumos [171].

Tiek lēsts, ka tikai aptuveni 1,68 procenti no uzņemto tējas katehīnu ir cilvēka plazmā (0,16 procenti), urīnā (1,1 procenti) un izkārnījumos (0,42 procenti) 6 stundas pēc tējas uzņemšana [167]. Jo īpaši Yang et al. ziņoja, ka maksimālā EGCG, EGC un EC koncentrācija plazmā bija attiecīgi {{10}},57, 1,60 un 0,6 µM pēc 3 g bezkofeīna zaļās tējas lietošanas [177]. Lai uzlabotu tējas katehīnu bioloģisko pieejamību, ir izpētītas vairākas pieejas. Piemēram, tējas katehīnu iekapsulēšana proteīnu, ogļhidrātu un lipīdu bāzes nanodaļiņās uzlaboja to stabilitāti, ilgtspējīgu izdalīšanos un šūnu membrānas caurlaidību, kā rezultātā palielinājās biopieejamība [17]. Turklāt savienojumu molekulārā modifikācija, piemēram, hiperacetilēta EGCG sintezēšana, palielināja šī savienojuma biopieejamību, jo tas aizsargāja EGCG hidroksilgrupas no oksidatīvās noārdīšanās, līdz tas tiek deacetilēts par sākotnējo EGCG ar esterāžu palīdzību šūnās, samazinot biotransformāciju un EGCG izplūdi. 84]. Katehīnu vienlaicīga lietošana ar citiem bioaktīviem savienojumiem radīja sinerģisku efektu, kā rezultātā uzlabojās uzsūkšanās un izplūdes transportētāju inhibīcija [17].

Lielākā daļa uztura PC pretvīrusu un tiešo antioksidantu iedarbības in vitro ir novērotas koncentrācijās no 0,1 līdz 640 µM (1. tabula un papildu materiāls, S1 tabula). Kā minēts iepriekš, PC sistēmiskais līmenis parasti ir nM vai zemā µM diapazonā, jo tiem ir zema biopieejamība un notiek plaša biotransformācija gremošanas laikā un pēc absorbcijas zarnās [41]. Tādējādi koncentrācijas problēmas varētu ierobežot PC tiešās sistēmiskās pretvīrusu un antioksidantu iedarbības in vivo nozīmi. Tomēr PC savienojumi sasniedz koncentrāciju mM un augstu µM diapazonā kuņģa-zarnu traktā [41], kur tiem var būt pretvīrusu un antioksidantu iedarbība.

7. Datora un zarnu mikrobiotas mijiedarbība: ietekme uz aizsardzību pret COVID-19

Aptuveni 90 procenti no uztura PC netiek absorbēti tievajās zarnās un tāpēc sasniedz resnās zarnas [72], kur zarnu mikrobiota to plaši metabolizē mazas molekulmasas savienojumos, kuriem parasti ir augstāks uzsūkšanās ātrums nekā to pamatsavienojumiem (att. 1). Daudziem no šiem PC metabolītiem ir bioaktīva iedarbība, un tie galvenokārt ir atbildīgi par uztura PC sistēmisko bioloģisko ietekmi [28]. Tāpēc tie atbilst prasībām, lai tos uzskatītu par postbiotikām, ti, no mikrobiem iegūtiem metabolītiem, kam ir labvēlīga ietekme uz saimniekorganismu [28]. Turklāt datora un zarnu mikrobiotas mijiedarbība modulē mikrobioma sastāvu un funkciju [28,72] (1. att.). Šajā sadaļā tiks apskatīts, kā šī mijiedarbība varētu mainīt personālo datoru bioaktīvās īpašības, kas ir saistītas ar to potenciālajiem ieguvumiem pret SARS-CoV{10}} infekciju.

Resnās zarnas mikrobiota dekonjugē glikozīdu, glikuronīdu un organisko skābju daļas, izdalot no fenola atvasinātos aglikonus, kas pēc tam tiek šķelti, sadaloties heterocikliskiem un aromātiskiem gredzeniem, un tiek pakļauti dihidroksilēšanai, dekarboksilēšanai, demetilēšanai, reducēšanai un alkēna daļu izomerizācijai [28]. Ir noskaidroti daži kataboliskie ceļi (2. attēls), kas atklāj, ka protokatehīnskābes un citas hidroksibenzoskābes ir galvenie antocianīnu un citu flavonoīdu metabolīti [28], savukārt urolitīni ir galvenie ar ellagīnskābi saistītā PC metabolīti [72,129]. Proantocianidīni tiek pārveidoti par katehīniem, kas pēc tam tiek katabolizēti par hidroksifenil- -valerolaktoniem un pēc tam secīgi pārvēršas šādās fenola skābēs: hidroksifenilvalerīns, hidroksifenilpropionskābe, hidroksifeniletiķskābe, hidroksibenzoskābe [10].

Vairāki uztura PC sistēmiskie ieguvumi veselībai ir atkarīgi no fenola metabolītiem, ko rada zarnu mikrobiota. Noteikta šo fenola metabolītu iedarbība, piemēram, antioksidatīvās, pretiekaisuma un imūnmodulējošās īpašības, ir svarīga aizsardzībai pret COVID-19 (2. att.). Izoflavoni, piemēram, genisteīns un daidzeīns, tiek metabolizēti ekvolā, kam ir antioksidanta, pretiekaisuma, kardioprotektīva, neiroprotektīva un estrogēna aktivitāte. Faktiski šķiet, ka equol ir atbildīgs par tā izoflavonu sākotnējo savienojumu iedarbību [28, 106]. Turklāt urolitīniem ir augstāka antioksidanta, pretiekaisuma un antiproliferatīva iedarbība nekā to pamatsavienojumiem ellagitanīniem un ellagīnskābei [144], savukārt 3- (3-hidroksifenil)propānskābe ir saistīta ar vīnogu sēklu polifenola ekstrakts pret neirodeģeneratīvām slimībām [164]. Turpretim flavonoīdu metabolītu, proti, fenilpropionskābes, feniletiķskābes un hidroksibenzoskābes atvasinājumu, antioksidanta un antiproliferatīvās spējas bija zemākas, salīdzinot ar to pamatsavienojumiem [37,51].

No mikrobiem iegūto PC metabolītu iespējamā loma pret SARS-CoV-2 infekciju izriet no pētījumiem par protokatehskābi. Pēc dzērveņu sulas uzņemšanas cilvēkiem protokatehīnskābes līmenis plazmā palielinājās un bija ciešāk korelēts ar plazmas antioksidantu spēju nekā tā mātes PC [108]. Turklāt makrofāgu funkcijas modulācija ar protokatehīnskābi galvenokārt ir atbildīga par uztura cianidīna -3-glikozīda antiaterogēno iedarbību aterosklerozes peļu modelī [163]. Turklāt ir pierādīts, ka protokatehīnskābe mazina iekaisuma reakciju un palielina vīrusu klīrensu un izdzīvošanas līmeni pelēm, kas inficētas ar gripas vīrusu H9N2 [122].

Otra PC un zarnu mikrobiotas mijiedarbības seja ir pirmās formas pārveidošana, ko izraisa uztura fenoli, radot prebiotiku līdzīgu efektu [28]. Šāda ietekme ir saistīta ar vairākiem fenola izraisītiem ieguvumiem, tostarp uzlabotu zarnu homeostāzi [104] un imūnreakciju, kā arī citus nozīmīgus bioloģiskos efektus [72] (2. att.). Šie prebiotikām līdzīgie efekti varētu būt īpaši svarīgi SARS-CoV-2 terapijai, jo par kuņģa-zarnu trakta problēmām ziņots aptuveni 50 procentiem pacientu daudzcentru pētījumā Hubei, par caureju ziņots 17 procentiem pacientu [57]. Papildu uzturs ar šķīstošām diētiskām šķiedrām, kas ir klasiskās prebiotikas, un pat ar probiotikām, ir ieteikts uztura terapijā kritiski slimu COVID{12}} pacientu atveseļošanās laikā [102,118]. Turklāt COVID-19 pacientiem bija zarnu disbioze, ko raksturo zarnu mikrobiotas daudzveidības un pārpilnības samazināšanās [57 190], kas varētu būt potenciāls PC izmantošanas mērķis (2. attēls). Pamatojot šo hipotēzi, ir pierādīts, ka resveratrols [29] un daži resveratrola oligomēri [184] mazina rotavīrusa izraisītu caureju dzīvnieku modeļos. Epitēlija Ca2 plus aktivēto Cl– kanālu inhibīcija veicina šo PC antisekretāro un pretmotilitāti aizsargājošo iedarbību [184] (2. att.).

ACE2 receptori, par kuriem zināms, ka tie veicina SARS-CoV-2 iekļūšanu dzīvnieku šūnās [145], ir ļoti izteikti kuņģa-zarnu trakta epitēlija šūnās (Harmer, Gilbert, Borman & Clark, 2002). Tika pierādīts, ka zarnu mikrobiotas atjaunošana gnotobiotiskām žurkām samazina ACE2 ekspresiju resnās zarnās, salīdzinot ar žurkām bez dīgļiem [178], sniedzot pierādījumus tam, ka ACE2 resnās zarnas ekspresiju modulē zarnu mikrobiota. Tā kā PC palielināja zarnu mikrobiotas pārpilnību un daudzveidību par labu probiotisko baktēriju augšanai [149], zarnu mikrobiotas pārveidošana, izmantojot datoru, varētu modulēt SARS-CoV-2 iekļūšanu saimniekorganismā (2. attēls).

Turklāt COVID{0}} smagums parādīja saistību ar 23 baktēriju taksoniem no fekāliju paraugiem, galvenokārt no Firmicutes patversmes [190]. Clostridium ramosum un Clostridium hathewayi bija pozitīvi saistīti ar COVID-19 smagumu, savukārt baktērija Erysipelotrichaceae uzrādīja spēcīgu pozitīvu saistību ar fekāliju SARS-CoV-2 slodzi [190]. Tiek ziņots, ka šīs Clostridium sugas ir saistītas ar cilvēka bakterēmiju [40, 46]. Turklāt COVID-19 pacientu fekāliju SARS-CoV-2 slodze uzrāda apgrieztu saistību ar noteiktām Bacteroides sugām [190], par kurām ziņots, ka tās samazina ACE2 ekspresiju peles zarnās [53] ]. Šie dati liecina, ka Bacteroides sugas, iespējams, veicina SARS-CoV{16}} infekcijas apkarošanu, kavējot vīrusa iekļūšanu caur ACE2 [190]. Saskaņā ar neseno pārskatu vairāki ar PC un PC bagāti pārtikas produkti, piemēram, kurkumīns, resveratrols, polimēru proantocianidīni, atspirts sarkanvīns un zaļā tēja, samazina Firmicutes/Bacteroides fekāliju attiecību [72]. Ņemot vērā cēloņsakarību starp zarnu baktēriju profilu un COVID{23}} prognozi, sagaidāms, ka dators samazinās vīrusu slodzi un COVID{24}} smagumu (2. att.).

In vitro pētījumi, modeļi ar dzīvniekiem un klīniskie izmēģinājumi sniedz arvien vairāk pierādījumu tam, ka PC, īpaši hidrolizējamie un kondensētie tanīni, var radīt prebiotikām līdzīgu iedarbību, veicinot laktobaktēriju un bifidobaktēriju augšanu [28,38], kurām ir galvenā loma regulēšanā. lokālas un sistēmiskas imūnās atbildes [147]. Tāpēc ir sagaidāms, ka PC uzņemšana modulēs zarnu mikrobiotas ekoloģiju COVID-19 pacientiem, lai nodrošinātu līdzsvarotu imūnreakciju pret SARS-CoV-2. Mehānismi, kas ir PC prebiotiskās iedarbības pamatā, līdz šim nav pilnībā noskaidroti, lai gan ir ierosināts iekļaut cukura daļas kā enerģijas avotu vai selektīvu pretmikrobu iedarbību pret patogēnām baktērijām, pamatojoties uz dzelzs helātu veidošanu, anti-adhēziju un membrānas proteīnu inaktivāciju. veicinātu probiotisko baktēriju augšanu un pārveidotu zarnu mikrobiotu [28].

Zarnu mikrobiotas pārveidošana palielina īso ķēžu taukskābju (SCFA), piemēram, acetāta, propionāta un butirāta veidošanos, kas, kā pierādīts, samazina pro-iekaisuma citokīnus, vienlaikus uzlabojot sistēmisko imūnreakciju pēc absorbcijas zarnās [78] (att. . 2). Šis mehānisms varētu būt īpaši nozīmīgs, lai novērstu ar SARS-CoV{5}} saistīto iekaisuma vētru, kas parasti ir saistīta ar ARDS [147]. Jāatzīmē, ka šķīstošais PC un galvenokārt ar matricu saistītais PC no augļiem palielināja fekālo SCFA veidošanos in vitro [116, 129], kā arī in vivo [28, 104]. Nesen veikts fekāliju pārnešanas eksperiments ar pelēm parādīja, ka izmaiņas zarnu mikrobiotā izraisīja plaušu pneimokoku infekciju, kas bija sekundāra pēc A gripas vīrusa infekcijas [142]. Perorāla papildināšana ar acetātu, kas ir dominējošais SCFA, ko ražo zarnu mikrobiota, samazināja šīs bakteriālās infekcijas ietekmi, modulējot alveolāro makrofāgu aktivitāti [142]. Šie dati norāda uz SCFA kā būtisku terapeitisku līdzekli pret vīrusu elpceļu infekciju komplikācijām un pastiprina zarnu plaušu ass iesaistīšanos šajās patoloģijās (2. attēls). Zarnu-plaušu ass ietver divvirzienu mijiedarbību, kur plaušu funkciju un imūno homeostāzi var ietekmēt zarnu mikrobiotas metabolīti un otrādi [26].

Ar COVID{0}}saistītai disbiozei [57] ir potenciāla ietekme uz mikrobu izcelsmes PC metabolītu profilu, un tāpēc tā rūpīgi jāizvērtē, apsverot PC kā SARS-CoV-2 ārstēšanas palīglīdzekļus (att. . 2). Fekālo Clostridium sugas, kas ir pozitīvi saistītas ar ļoti smagiem COVID-19 gadījumiem [190], arī ir iesaistītas PC metabolismā zarnās [28]. Turklāt jaunie pierādījumi atklāj, ka starpindividuālās atšķirības zarnu mikrobiotas ekoloģijā rada dažādus fenola izcelsmes postbiotiku profilus, kam varētu būt galvenā loma PC bioloģiskajā iedarbībā. Ellagitanīniem / ellagīnskābei [28] un izoflavona daidzeīnam [106] tika identificēti dažādi vielmaiņas profili, nosaukti par metabotipiem, norādot uz personalizētas uztura un farmakoloģiskās terapijas nozīmi.

Neskatoties uz kopējo samazināto zarnu mikrobiotas daudzumu SARS-CoV{1}} pacientiem, ir arī palielināts oportūnistisko baktēriju, piemēram, Rothia un Streptococcus [57] sugu, relatīvais daudzums izkārnījumos, kas parasti ir saistīti ar paaugstinātu jutību pret sekundāra bakteriāla plaušu infekcija pacientiem ar imūndeficītu [100] un pacientiem, kas cieš no citām elpceļu vīrusu infekcijām [148]. Un otrādi, ir pierādīts, ka gripas infekcija modificē zarnu mikrobiomu, mobilizējot no plaušām iegūtās imūnās šūnas (T-šūnas) tievajās zarnās, kur šīs šūnas stimulē IFN veidošanos [34]. Šie atklājumi apstiprina zarnu-plaušu ass saistību ar kuņģa-zarnu trakta un plaušu disfunkciju sasaisti elpceļu infekcijās, tostarp COVID-19. Turklāt resnās zarnas ACE2 modulācija, ko veic zarnu mikrobiota, pastiprina, ka zarnu-plaušu ass, iespējams, ir iesaistīta COVID{11}} infekcijā [178]. Tāpēc zarnu mikrobiotas uztura modulēšana varētu būt daudzsološa pieeja COVID-19 infekcijas ārstēšanai, kā nesen tika ieteikts pētījumā, kurā ieteiktas diētiskās šķiedras un probiotikas [26].

Kā apkopots 2. attēlā, šajā sadaļā aplūkotie pierādījumi liecina, ka zarnu mikrobiotai, iespējams, ir galvenā loma iespējamā PC iedarbībā pret SARS-CoV-2 infekciju. Tāpēc zarnu mikrobiota var nodrošināt vielmaiņas ceļus vai nu specifisku bioaktīvu PC atvasinātu postbiotiku ražošanai, vai mērķtiecīgi, lai ļautu modulēt imūnās atbildes reakciju, kā rezultātā samazinās vīrusu infekcija un saslimstība. Dažādām no PC iegūtām postbiotikām piemīt augstas antioksidanta un pretiekaisuma īpašības, kas varētu būt noderīgas pret SARS-CoV-2 infekciju. Turklāt ir pierādīts, ka zarnu mikrobiotas pārveidošana, izmantojot datoru, iedarbina dažādus mehānismus, kas var veicināt SARS-CoV-2 infekcijas samazināšanos, piemēram, zarnu ACE2 ekspresijas pazemināšanos, SCFA ražošanas regulēšanu un oportūnistisko baktēriju kontroli. . Zarnu mikrobiotas pārveidošana, izmantojot datoru, varētu pat modulēt SARS-CoV-2 infekcijas elpceļu komplikācijas caur zarnu-plaušu asi.

8. Drošības jautājumi

Papildus dabiskajai sastopamībai augļos un dārzeņos PC ir arī pārtikas piedevās krāsvielu un veselības uzlabošanas nolūkos. PC ir pieejams arī kā tabletes, kapsulas vai pulverveida uztura bagātinātāji. Lielākajai daļai PC nav pietiekami daudz toksikoloģisko pētījumu ar dzīvniekiem, lai noteiktu konkrētu pieļaujamo dienas devu (PDD) drošai lietošanai pārtikā. Tomēr ar PC un PC bagāti pārtikas produkti parasti tiek uzskatīti par drošiem, pamatojoties uz empīriskiem pierādījumiem, kas iegūti no to regulārā patēriņa kā dabiskas pārtikas sastāvdaļas, un daudziem pētījumiem ar dzīvniekiem, kas atklāj to labvēlīgo ietekmi uz veselību. Toksikoloģiskie novērtējumi, kas pieejami dažiem atlasītajiem datoriem, ir aplūkoti turpmāk. Kopumā šķiet, ka kvercetīns cilvēkiem ir labi panesams, ja to lieto iekšķīgi, ar ievērojami zemu blakusparādību biežumu, kas novērots, lietojot devas līdz 1500 mg dienā [7]. Rietumu diētās aptuvenā kvercetīna dienas deva svārstās no 3 līdz 40 mg (aglikona ekvivalenti), savukārt ieteicamās kvercetīna aglikona dienas devas, izmantojot uztura bagātinātājus, parasti ir aptuveni 500 mg. 2010. gadā Pārtikas un zāļu pārvalde (FDA) paredzētajos lietošanas apstākļos augstas tīrības pakāpes kvercetīna pārtikas sastāvdaļu uzskatīja par GRAS ("Vispārēji atzīta par drošu"). Šajā novērtējumā par drošu tika uzskatīta arī liela uzņemšana PDD robežās 19–22 mg/kg ķermeņa masas, kas ir līdzvērtīga 1330–1540 mg kvercetīna dienā 70-kg pieaugušam cilvēkam [44]. Hroniskas toksicitātes pētījums atklāja, ka žurkām, kuras divus gadus saņēma 40, 400 vai 1900 mg kvercetīna dienā, novēroja no devas atkarīgu hroniskas nefropātijas pieaugumu un nedaudz palielinātu nieru kanāliņu epitēlija fokālās hiperplāzijas biežumu. Turklāt lielāks nieru adenomu sastopamības biežums tika novērots žurku tēviņiem, lietojot devas 400 un 1900 mg kvercetīna dienā [157].

Resveratrols, kas ar uzturu tiek uzņemts ar zemu daudzumu 6–8 mg dienā [20], komerciālos uztura bagātinātājos ir 50–500 mg trans-resveratrola [140]. Pētījumā resveratrolam un uztura preparātam, kas satur resveratrolu (Longevinex), Sprague-Dawley žurkām, kuras 28 dienas saņēma 50 un 100 mg dienas devas, netika konstatētas nekādas toksicitātes pazīmes. Citam preparātam, kas satur augstas tīrības pakāpes trans-resveratrolu (resVida), bija zema orālā toksicitāte, lai gan lielas devas (2–3 g/kg ķermeņa masas dienā) negatīvi ietekmēja dzīvnieku nieres un urīnpūsli. Bieža kuņģa-zarnu trakta diskomforta sajūta/caureja tika novērota cilvēkiem, kuri 29 dienas saņēma lielas devas (2,5 g vai 5 g dienā) resveratrola [160]. Pamatojoties uz NOAEL pētījumiem, 450 mg resveratrola dienas deva tika uzskatīta par drošu indivīdam 60-kg, izmantojot 10-kārtīgu drošības koeficientu [170].

Tiek ziņots, ka pētījumos ar cilvēkiem kurkumīns ir efektīvs, drošs un panesams pret dažādām hroniskām slimībām [81]. Klīniskie pētījumi, kuros piedalījās veseli cilvēki, atklāja, ka kurkumīns izraisīja 50% žultspūšļa kontrakciju, lietojot devu 40 mg dienā [133]. Neskatoties uz to, JECFA (Apvienotā FAO/PVO ekspertu komiteja pārtikas piedevu jautājumos) un EFSA (Eiropas Pārtikas nekaitīguma iestāde) noteica kurkumīna PDD līdz 3 mg/kg ķermeņa masas, kas atbilst 210 mg/dienā {{6 }}kg pieaugušais [76].

EGCG ir galvenais PC zaļajā tējā. Toksikoloģiskie pētījumi ir parādījuši hepatotoksicitātes modeli, kas saistīts ar EGCG uzņemšanu no 140 līdz 1000 mg dienā [120]. 13-nedēļas pētījumā ar žurkām un suņiem tika ziņots, ka EGCG NOAEL bija 500 mg/kg ķermeņa masas dienā [68]. Ņemot vērā tīrības un drošības faktoru aprēķinus, šis pētījums radīja PDD 4,6 mg/kg ķermeņa masas/dienā EGCG, kas ir līdzvērtīgs 322 mg EGCG/dienā 70-kg pieaugušam cilvēkam. Nesen tika pārskatīti citi pētījumi par EGCG toksicitāti gan ar dzīvniekiem, gan cilvēkiem, un tika ziņots, ka 338 mg EGCG dienā uzņemšana ir droša [62]. Turklāt Eiropas regulatīvās aģentūras ir ierosinājušas uztura bagātinātāju ikdienas EGCG ierobežojumus, kas svārstās no 300 līdz 1600 mg dienā [180].

Lai gan esošie pētījumi liecina, ka lielas devas ir drošas lielākajai daļai uztura PC, ir sagaidāmas būtiskas bažas, lietojot uztura datoru kā adjuvantu terapiju COVID{0}} grūtniecēm. Grūtniecības trešajā trimestrī ir ieteicams ierobežot ar PC bagātu pārtikas produktu un uztura bagātinātāju patēriņu, jo tie ir saistīti ar augļa sirds kanālu sašaurināšanos [59]. Šo efektu, iespējams, veicina pretiekaisuma mehānismi, un to dala nesteroīdie pretiekaisuma līdzekļi [59]. Tāpēc, pirms tiek sniegts galīgais paziņojums par PC klīnisko lietošanu, ir jāapsver iespējamā toksicitātes rašanās PC uztura pieejā COVID-19 terapijai.

9. Zāļu mijiedarbība

Sarežģītā mijiedarbība starp pārtikas barības vielām / uztura vielām un terapeitiskajām zālēm vēl nav noskaidrota. Tomēr PC var mainīt farmakoloģisko terapiju efektivitāti, ietekmējot zāļu uzsūkšanos un biopieejamību, jo PC konkurē ar zāļu transportētājiem un metabolizējošiem enzīmiem. Zāļu transportētājus galvenokārt pārstāv ATP saistošās kasetes (ABC) un izšķīdušās vielas nesēja (SLC) transportieri, kuriem ir galvenā loma zāļu uzsūkšanās un izvietošanā, tādējādi nosakot zāļu drošību un efektivitāti (Li et al., 2016). Zāles metabolizējošos enzīmos ietilpst zarnu un aknu citohroma P (CYP) enzīmi, glikuronoziltransferāzes (UGT) un sulfotransferāzes. PC var mainīt noteiktu zāļu farmakokinētiku, inhibējot transportētājus vai modulējot transportētāju un zāļu metabolizējošo enzīmu ekspresiju. Flavonoīdi, kas ir UGT substrāti, ja tos lieto kombinācijā ar noteiktām zālēm, konkurences inhibīcijas rezultātā var kavēt zāļu glikuronizāciju [82].

Formulējot uz datoru balstītu uztura stratēģiju COVID- 19 terapijai, ir jāņem vērā datora mijiedarbība ar daudzām terapeitiskām zālēm, piemēram, tām, ko izmanto COVID-19 izpausmju kontrolei (pretvīrusu līdzekļiem, antibiotikām un glikokortikoīdiem). apsvērts. Ir pierādīts, ka zaļās tējas ekstrakts (satur 100 µM EGCG) inhibē zāļu transportētājus OATP1A1 un OATP1A2 in vitro [75]. Tā kā šie transportētāji ir iesaistīti fluorhinolonu un pretretrovīrusu līdzekļu transportēšanā, šo zāļu lietošanas laikā jāizvairās no zaļās tējas ekstrakta [11]. No otras puses, sīpolu un ķiploku ekstrakti, kas ir bagāti ar PC, pastiprināja streptomicīna un hloramfenikola efektivitāti in vitro [97]. Pētījumā trušiem, kas saņēma antibiotiku norfloksacīnu (100 mg/kg ķermeņa masas) pēc pirmapstrādes ar kurkumīnu (60 mg/kg ķermeņa masas dienā, 3 dienas, po), novēroja paaugstinātu norfloksacīna līmeni plazmā [125]. Praktiski, turpinot ārstēšanu ar kurkumīnu, norfloksacīna uzturošā deva un piesātinošā deva samazinājās attiecīgi par 24 procentiem un 26 procentiem [125]. Tādēļ, ilgstoši lietojot kurkumīnu un norfloksacīnu, ieteicams ievērot piesardzību, lai izvairītos no norfloksacīna negatīvās ietekmes palielināšanās.

Attiecībā uz pretvīrusu līdzekļiem ķiploku flavonoīdi dažādi ietekmēja sakvinavīra un darunavīra farmakokinētiku aknās [13]. Turklāt ilgstoša asinszāles, flavonoīdu avota, lietošana var ievērojami samazināt indinavīra uzsūkšanos un biopieejamību cilvēkiem. Pierādīts, ka ar fenolu bagātie augi, proti, asinszāle un Glycyrrhiza uralensis, samazina attiecīgi medikamenta midazolāma un lidokaīna biopieejamību, ko lieto COVID-19 pacientu orotraheālajai intubācijai (Barnes et al. , 2001; Tang et al., 2009). Cik mums zināms, pašlaik nav pieejami pētījumi par mijiedarbību starp glikokortikoīdiem un PC.

Papildus zālēm, ko izmanto, lai novērstu COVID{{0}} izpausmes, ilgstošas ​​​​lietošanas medikamentiem pacientiem ar blakusslimībām (hroniskām slimībām, piemēram, diabētu, sirds un asinsvadu slimībām un elpceļu slimībām) jānovērtē arī mijiedarbība ar datoru. Tika ziņots, ka vienreizējas vai atkārtotas kvercetīna dienas devas no 0,6 līdz 300 mg kvercetīna/kg ķermeņa masas palielina tādu zāļu biopieejamību, ko lieto sirds un asinsvadu slimību pacienti, piemēram, digoksīns, ranolazīns, valsartāns, verapamils ​​un diltiazems. No otras puses, simvastatīna biopieejamība tika samazināta pēc perorālas kvercetīna lietošanas [7]. Attiecībā uz diabēta ārstēšanu kvercetīns (10 mg/kg) palielināja intravenozi un perorāli ievadīta pioglitazona biopieejamību par 25–75 procentiem žurku mātītēm [156]. Tomēr pašreizējie pierādījumi par PC mijiedarbību ar šīm zālēm ir maz, un tāpēc personām, kuras saņem šo terapiju, ieteicams ievērot piesardzību, lietojot PC.

10. Secinājumi

Kā parādīts 3. attēlā, ir pierādīts, ka daudziem datoriem ir vairākas iedarbības, kas var mazināt COVID{1}} izpausmes, tostarp pretvīrusu, antioksidantu, imūnmodulējošu un pretiekaisuma iedarbību. Tā kā lielākās daļas uztura PC biopieejamība ir ierobežota, gēnu mediētā antioksidanta, pretiekaisuma un imūnmodulējošā iedarbība, visticamāk, ir atbildīga par PC sistēmisko iedarbību pret SARS-CoV-2 infekciju. Tomēr tieša pretvīrusu un antioksidanta iedarbība var rasties kuņģa-zarnu traktā, kur PC sastopams augstā koncentrācijā. Turklāt mijiedarbība starp datoru un zarnu mikrobiotu, kas ietver no PC iegūto postbiotiku ražošanu un zarnu mikrobiotas pārveidošanu, izraisa dažādu vielmaiņas un signalizācijas ceļu aktivizēšanu, kas, iespējams, pastiprina saimniekorganisma antioksidantu un imūnreakciju pret SARS-CoV{{ 9}} infekcija. Jāatzīmē, ka vairāki šajā pārskatā apspriestie efekti un mehānismi attiecas arī uz iespējamo PC aizsargājošo iedarbību pret citām vīrusu slimībām, tostarp tām, ko izraisa elpceļu vīrusi un CoV, kas nav SARS-CoV{11}}.

Neskatoties uz daudzsološajiem mērķiem, kas noteikti PC izmantošanai, lai cīnītos pret SARS-CoV{1}} infekciju, drošības jautājumi, kas saistīti ar PC un to mijiedarbību ar citām terapeitiskām zālēm, ir jāņem vērā, izstrādājot uztura pieeju, kas saistīta ar PC. Turklāt droša un racionāla uztura PC lietošana ir atkarīga no tālākas izpratnes par to, kā Covid-19 slimība ietekmē zarnu mikrobiotu un tās iespējamo ietekmi uz PC labvēlīgo ietekmi. Turklāt dažādu cilvēka fenola metabotipu unikālais mikrobioma profils var dot dažādas atbildes, norādot uz nepieciešamību plānot personalizētas pieejas.

11. Ierobežojumi un izredzes

Lai gan šis pētījums sniedz daudz noderīgas informācijas par PC iespējamo lomu COVID{0}} izpausmēs, ir jāatzīmē nozīmīgs šī pētījuma ierobežojums, ti, klīnisko pētījumu trūkums, kas novērtētu PC savienojumu izmantošanu COVID{0}} izpausmēs. {1}} pacienti. Pagaidām ir noslēgts tikai viens klīniskais pētījums, kas atklāj kurkumīna (nanomicelārā formā) pozitīvo ietekmi, samazinot iekaisuma izpausmes COVID-19 pacientiem [159]. Lai gan pašlaik tiek veikti citi klīniskie pētījumi, tie attiecas uz PC saturošu augu ekstraktu iedarbību, nevis uz izolētu PC ietekmi.

pie datora. Tāpēc ir nepieciešami turpmāki pētījumi par PC pretvīrusu iedarbību dzīvnieku modeļos vai klīniskajos pētījumos, lai vēl vairāk apstiprinātu daudzsološos in silico un in vitro atklājumus attiecībā uz noteiktu PC pretvīrusu iedarbību. Turklāt, tā kā PC var uzrādīt noteiktu toksicitātes līmeni un var mijiedarboties ar Covid{0}} pārvaldībā izmantotajām zālēm, ir jāveic in vivo pētījumi, kas nosaka drošus PC devu līmeņus terapeitiskai lietošanai. Kad šis novērtējums ir pabeigts, nākamais solis ir veikt klīniskos izmēģinājumus ar cilvēkiem, lai noteiktu PC Inhumans lietošanas drošību.

Vairāki potenciālie datora aizsardzības mehānismi pret COVID{0}} infekciju, iespējams, ir atkarīgi no datora un zarnu mikrobiotas divvirzienu mijiedarbības. Tāpēc sīkāka izpratne par to, kā COVID-19 ietekmē zarnu mikrobiotu, un šo izmaiņu ietekmi uz datora transformāciju gremošanas laikā, būtu noderīga arī, lai izstrādātu racionālu datora izmantošanu kā COVID-19terapijas palīglīdzekļus.

Tā kā PC kļūst par Covid{0}} uztura scenārija galvenajiem varoņiem, bez plašiem pētījumiem par cilvēkiem, šis pārskats varētu kalpot par pamatu klīnisko izmēģinājumu izstrādei šajā sakarā.

Pateicības

CIP individuālajai dotācijai CEECIND/04801/2017. iNOVA4Health – UIDB/04462/2020 un UIDP/04462/2020, programma, ko finansiāli atbalsta Fundação para a Ciência e Tecnologia/Ministério daCiência, Tecnologia e Ensino Superior, izmantojot nacionālos līdzekļus. Tāpat tiek pateicīgs finansējums no programmas INTERFACE, izmantojot Inovāciju, tehnoloģiju un aprites ekonomikas fondu (FITEC). Autori pateicas uztura speciālistei AllanaiV. Brazīlijai par viņas laipno palīdzību 3. attēla un grafiskā abstrakta zīmēšanā.

Konkurējošo interešu deklarācija

Autori nepaziņo par interešu konfliktiem.

Papildu materiāls

Ar šo rakstu saistīto papildu materiālu tiešsaistes versijā var atrast vietnē doi:10.1016/j.jnutbio.2021.108787.

Paula R. Augusti a,∗, Greicy MM Conterato b, Cristiane C. Denardinc, Inês D. Prazeres d, e, Ana Teresa Serra d, e, Maria R. Bronze d, e, f, Tatiana Emanuelli g

a Instituto de Ciência e Tecnologia de Alimentos, Universidade Federal do Rio Grande do Sul (UFRGS), Porto Alegre, RS, Brazīlija

b Laboratório de Fisiologia da Reprodução Animal, Departamento de Agricultura, Biodiversidade e Floresta, Centro de Ciências Rurais, Universidade Federal de Santa Catarina, Campus de Curitibanos, Curitibanos, SC, Brazīlija

c Universidade Federal Do Pampa, Campus Urugaiana, Urugaiana, RS, Brazīlija

d iBET, Instituto de Biologia Experimental

e Tecnológica, Oeiras, Portugāle e Instituto de Tecnologia Química e Biológica António Xavier, Universidade Nova de Lisboa, Oeiras, Portugāle

f iMED, Faculdade de Farmácia da Universidade de Lisaboa, Lisaboa, Portugāle

g Núcleo Integrado de Desenvolvimento em Análises Laboratoriais (NIDAL), Departamento de Tecnologia e Ciência dos Alimentos, Universidade Federal de Santa Maria, Santa Maria, RS, Brazīlija

Atsauces

[1] Abba Y, Hassim H, Hamzah H, Noordin MM. Resveratrola pretvīrusu aktivitāte pret cilvēku un dzīvnieku vīrusiem. Adv Virol 2015;2015:184241. doi:10.1155/ 2015/184241.

[2] Ahmad SF, Attia SM, Bakheet SA, Zoheir KMA, Ansari MA u.c. Naringīns mazina karagināna izraisīta akūta plaušu iekaisuma attīstību, inhibējot NF-κb, STAT3 un pro-iekaisuma mediatorus un uzlabojot IκB un pretiekaisuma citokīnus. Iekaisums 2015;38:846–57. doi: 10.1007/s 10753-014-9994-g.

[3] Almeida AF, Borge GIA, Piskula M, Tudose A, Tudoreanu L, Valentová K u.c. Kvercetīna bioloģiskā pieejamība cilvēkiem, koncentrējoties uz atšķirībām starp indivīdiem. Comprehensive Rev Food Sci Food Safety 2018;17(3):714–31. doi:10.1111/1541-4337.12342.

[4] Almeida L, Vaz-da-Silva M, Falcão A, Soares E, Costa R, Loureiro AI u.c. Trans-resveratrola farmakokinētiskais un drošības profils pieaugošā vairāku devu pētījumā veseliem brīvprātīgajiem. Mol Nutrition Food Res 2009;53(1):7–15. doi:10.1002/mnfr.200800177.

[5] Amic D, Davidovic-Amic D, Beslo D, Rastija V, Lucic B, Trinajtic N. SAR un QSAR par flavonoīdu antioksidantu aktivitāti. Curr Med Chem 2007; 14:827–45. doi: 10.2174/092986707780090954.

[6] Anand P, Kunnumakkara AB, Newman RA, Aggarwal BB. Kurkumīna bioloģiskā pieejamība: problēmas un solījumi. Curr Med Chem 2013;20(20):2572–82. doi: 10.2174/09298673113209990120.

[7] Andres S, Pevny S, Ziegenhagen R, Bakhiya N, Schäfer B, Hirsch-Ernst KI u.c. Kvercetīna kā uztura bagātinātāja lietošanas drošības aspekti. Mol Nutrition Food Res 2018;62(1):1–15. doi:10.1002/mnfr.201700447.

[8] Annunziata G, Sanduzzi Zamparelli M, Santoro C, Ciampaglia R, Stor naiuolo M u.c. Vai polifenoli var ietekmēt koronavīrusa infekciju? In vitro pierādījumu pārskats. Front Med 2020; 7:1–7. maijs. doi:10.3389/ fmed.2020.00240.

[9] Aparicio-Soto M, Redhu D, Sánchez-hidalgo M, Babina M. No olīveļļas iegūtie polifenoli efektīvi mazina cilvēka keratinocītu iekaisuma reakcijas, traucējot NF-κB ceļu. Mol Nutrit Food Res 2019;63(21):e1900019. doi:10.1002/mnfr.201900019.

[10] Appeldoorn MM, Vincken JP, Aura AM, Hollman PCH, Gruppen H. Procianidīna dimērus cilvēka mikrobiota metabolizē ar 2-(3,4- dihidroksifenil)etiķskābi un 5-( 3,4-dihidroksifenil)- - valerolaktons kā galvenie metabolīti. J Agricult Food Chem 2009;57(3):1084–92. doi:10.1021/jf803059z.

[11] Asher GN, Corbett AH, Hawke RL. Bieža augu izcelsmes uztura bagātinātāju un zāļu mijiedarbība. Am Family Phys 2017;96(2):101–7.

[12] Ashikawa K, Majumdar S, Banerjee S, Bharti AC, Shishodia S, Aggarwal BB. Piceatannols inhibē TNF izraisītu NF-κB aktivāciju un NF-κB mediētu gēnu ekspresiju, nomācot IκB kināzi un p65 fosforilāciju. J Im Immunol 2002;169(11):6490–7. doi:10.4049/jimmunol.169.11.6490.

[13] Berginc K, Milisav I, Kristl A. Ķiploku flavonoīdi un sēra organiskie savienojumi: ietekme uz sakvinavīra un darunavīra aknu farmakokinētiku. Drug Metab Pharmacokinetics 2010;25(6):521–30. doi:10.2133/dmpk.DMPK-10-RG-053.

[14] Bode LM, Bunzel D, Huch M, Cho GS, Ruhland D, Bunzel M u.c. Cilvēka zarnu mikrobiota trans-resveratrola metabolisms in vivo un in vitro. Am J Clin Nutrit 2013;97(2):295–309. doi:10.3945/ajcn.112.049379.

[15] Biancatelli RMLC, Berrill M, Catravas JD, Marik PE. Kvercetīns un C vitamīns: eksperimentāla, sinerģiska terapija ar SARS-CoV-2 saistītas slimības (COVID-19) profilaksei un ārstēšanai. Front Immunol 2020; 11:1–11 jūnijs. doi:10.3389/fifimmu.2020.01451.

[16] Buraks C, Brüll V, Langguth P, Zimmermann BF, Stoffel-Wagner B, Sausen U u.c. Augstāks kvercetīna līmenis plazmā pēc perorālas sīpolu mizas ekstrakta lietošanas, salīdzinot ar tīru kvercetīna dihidrātu cilvēkiem. Eur J Nutrit 2017;56(1):343–53. doi:10,1007/s00394-015-1084-x.

[17] Cai ZY, Li XM, Liang JP, Xiang LP, Wang KR, Shi YL u.c. Tējas katehīnu biopieejamība un tās uzlabošana. Molecules 2018;23(9):10–13. doi: 10.3390/ molekulas23092346.

[18] Cecchini R, Cecchini AL. SARS-CoV-2 infekcijas patoģenēze ir saistīta ar oksidatīvo stresu kā reakciju uz agresiju. Med Hypotheses 2020. doi:10.1016/ j.mehy.2020.110102.

[19] Cerqueira AM, Khaper N, Lees SJ, Ulanova M. Plaušu epitēlija šūnu Pseudomonas aeruginosa infekcijas modelis 1. Can J Physiol Pharmacol 2013;255:248–55 janvāris.

[20] Chachay VS, Kirkpatrick CMJ, Hickman IJ, Ferguson M, Prins JB, Martin JH. Resveratrols - tabletes, lai aizstātu veselīgu uzturu? Br J Clin Pharmacol 2011;72(1):27–38. doi:10.1111/j.{9}}.2011.03966.x.

[21] Checconi P, De Angelis M, Marcocci ME, Fraternale A, Magnani M, Pala mara AT u.c. Redoksmodulējoši līdzekļi vīrusu infekciju ārstēšanā. Int J Mol Sci 2020; 21(11): 1–21. doi:10.3390/ijms21114084.

[22] Chen CN, Lin CPC, Huang KK, Chen WC, Hsieh HP, Liang PH u.c. SARS-CoV 3C līdzīgās proteāzes aktivitātes inhibīcija ar teaflavīna-3,3-galātu (TF3). Uz pierādījumiem balstīta komplementāra alternatīva Med. 2005;2(2):209–15. doi: 10.1093/ecam/neh081.

[23] Chen C, Zuckerman DM, Brantley S, Sharpe M, Childress K, Hoiczyk E, Pendleton AR. Sambucus nigra ekstrakti inhibē infekciozo bronhīta vīrusu agrīnā replikācijas brīdī. BMC Vet Res 2014;10:24. doi:10.1186/ 1746-6148-10-24.

[24] Chen C, Jiang X, Lai Y, Liu Y, Zhang Z. Resveratrol aizsargā pret arsēna trioksīda izraisītiem oksidatīviem bojājumiem, uzturot glutationa homeostāzi un kavējot apoptozes progresēšanu. Physiol Behav 2016;176(12):139–48. doi:10.1016/j.physbeh.2017.03.040.

[25] Chen J, Yang J, Ma L, Li J, Shahzad N, Kim CK. Fenolskābju metoksigrupu, fenola hidroksilgrupu un karbonskābju grupu struktūras un antioksidantu aktivitātes attiecība. Scient Rep 2020;10:2611. doi:10.1038/s41598-020-59451-z.

[26] Conte L, Toraldo DM. Zarnu-plaušu mikrobiotas asij mērķēšana, izmantojot diētu ar augstu šķiedrvielu saturu un probiotikām, COVID-19 infekcijas gadījumā var būt pretiekaisuma iedarbība. Therapeut Adv Respir Dis 2020;14:1–5. doi: 10.1177/ 1753466620937170. [27] Coperchini F, Chiovato L, Croce L, Magri F, Rotondi M. Citokīnu vētra COVID-19: pārskats par chemokine/chemokine receptoru sistēmas iesaistīšanos. Citokīnu augšanas faktora rev. 2020; 53:25–32. maijs. doi:10. 1016/j.cytogfr.2020.05.003.

[28] Cortés-Martín A, Selma MV, Tomás-Barberán FA, González-Sarrías A, Espín JC. Kur ieskatīties polifenolu un veselības mīklā? Postbiotikas un zarnu mikrobiota ir saistītas ar cilvēka Metabo veidiem. Mol Nutrit Food Res 2020;64(9):1–17 Tsilingiri. doi:10.1002/mnfr.201900952.

[29] Cui Q, Fu Q, Zhao X, Song X, Yu J, Yang Y u.c. Aizsargājoša iedarbība un imūnmodulācija sivēniem, kas inficēti ar rotavīrusu pēc resveratrola papildināšanas. PLoS One 2018;13(2):1–11. doi:10.1371/journal.pone.0192692.

[30] D'Archivio M, Filesi C, Varì R, Scazzocchio B, Masella R. Polifenolu biopieejamība: statuss un strīdi. Int J Mol Sci 2010;11(4):1321–42. doi: 10.3390/ijms11041321.

[31] Dai T, Shi K, Chen G, Shen Y, Pan T. Malvidin mazina sāpes un iekaisumu žurkām ar osteoartrītu, nomācot NF-κB signālu ceļu. Inflflamm Res 2017;66(12):1075–84. doi:10.1007/s00011-017-1087-1096.

[32] Del Rio D, Rodriguez-Mateos A, Spencer JPE, Tognolini M, Borges G, Crozier A. Diētiskie (poli)fenoli cilvēka veselībā: struktūras, biopieejamība un pierādījumi par aizsargājošu iedarbību pret hroniskām slimībām. Antioxidants & Redox Signaling 2013;18(14):1818–92. doi:10.1089/ars.2012.4581.

[33] Delgado-Roche L, Mesta F. Oksidatīvais stress kā galvenais spēlētājs smagas akūtas respiratorā sindroma koronavīrusa (SARS-CoV) infekcijas gadījumā. Arch Med Res 2020;51(5):384–7. doi:10.1016/j.arcmed.2020.04.019.

[34] Deriu E, Boxx GM, He X, Pan C, Benavidez SD, Cen L u.c. Gripas vīruss ietekmē zarnu mikrobiotu un sekundāro salmonellas infekciju zarnās, izmantojot I tipa interferonus. PLoS Pathogens 2016;12(5):1–26. doi:10.1371/ journal.ppat.1005572.

[35] Dong WW, Liu YJ, Lv Z, Mao YF, Wang YW, Zhu XY u.c. Plaušu endotēlija barjeras aizsardzība ar resveratrolu ietver HMGB1 izdalīšanās kavēšanu un HMGB1-inducēto mitohondriju oksidatīvo bojājumu, izmantojot no Nrf2- atkarīgu mehānismu. Free Rad Biol Med 2015;88 (B daļa): 404–16. doi:10. 1016/j.freeradbiomed.2015.05.004.

[36] Du GJ, Zhang Z, Wen XD, Yu C, Calway T, Yuan CS u.c. Epigallokatehīna gallāts (EGCG) ir visefektīvākais vēža ķīmiski profilaktiskais polifenols zaļajā tējā. Uzturvielas 2012;4(11):1679–91. doi: 10.3390/nu4111679.

[37] Dueñas M, Surco-Laos F, González-Manzano S, González-Paramás AM, Santos Buelga C. Kvercetīna galveno metabolītu antioksidanta īpašības. Eur Food Res Technol 2011;232:103–11. doi:10.1007/s{10}}g.

[38] Dueñas M, Muñoz-González I, Cueva C, Jiménez-Girón A, Sánchez-Patán F, Santos-Buelga C u.c. Pētījums par zarnu mikrobiotas modulāciju ar uztura polifenoliem. BioMed Res Int 2015:850902 2015. doi:10.1155/2015/850902.

[39] El Kalamouni C, Frumence E, Bos S, Turpin J, Nativel B, Harrabi W u.c. Hēma oksigenāzes-1 pretvīrusu aktivitātes samazināšanās ar zikas vīrusu. Vīrusi 2019;11(1):1–13. doi:10.3390/v11010002.

[40] Elsayed S, Zhang K. Clostridium hatheawayi izraisīta cilvēka infekcija. Emerg Infect Dis 2004;10(11):1950–2. doi:10.3201/eid1011.040006.

[41] Espín JC, González-Sarrías A, Tomás-Barberán FA. Zarnu mikrobiota: galvenais faktors (poli)fenolu terapeitiskajā iedarbībā. Biochem Pharmacol 2017;139:82–93. sept. doi:10.1016/j.bcp.2017.04.033.

[42] Falchetti R, Fuggetta MP, Lanzilli G, Tricarico M, Ravagnan G. Resveratrola ietekme uz cilvēka imūno šūnu darbību. Life Sci 2001;70(1):81–96. doi:10.1016/ S0024-3205(01)01367-4.

[43] Ferlazzo N, Visalli G, Smeriglio A, Cirmi S, Lombardo GE, Campiglia P u.c. Apelsīnu un bergamotes sulas flavonoīdu frakcija aizsargā cilvēka plaušu epitēlija šūnas no ūdeņraža peroksīda izraisītā oksidatīvā stresa. Uz pierādījumiem balstīta papildu Alt Med 2015:957031 2015. doi: 10.1155/2015/957031.

[44] Pārtikas un zāļu administrēšana. GRAS paziņojums par augstas tīrības pakāpes kvercetīnu; 2010. lpp. 1–41.

[45] Forman HJ, Davies KJA, Ursini F. Kā uztura antioksidanti patiešām darbojas: nukleofīlais tonis un parahormēze pret brīvo radikāļu attapšanu in vivo. Free Rad Biol Med 2014;66:24–35. doi:10.1016/j.freeradbiomed.2013.05.045.

[46] Forrester JD, Spānija, DA. Clostridium ramosum bakterēmija: gadījuma ziņojums un literatūras apskats. Surg Infect 2014;15(3):343–6. doi:10.1089/sur.2012.240.

[47] Fraga CG, Croft KD, Kennedy DO, Tomás-Barberán FA. Polifenolu un citu bioaktīvo vielu ietekme uz cilvēka veselību. Pārtikas funkcija 2019;10(2):514–28. doi: 10.1039/c8fo01997e.

[48] ​​Fraga CG, Galleano M, Verstraeten SV, Oteiza PI. Galvenie bioķīmiskie mehānismi, kas nosaka polifenolu ieguvumus veselībai. Mol Aspects Med 2010;31(6):435–45. doi:10.1016/j.mam.2010.09.006.

[49] Fuggetta MP, Bordignon V, Cottarelli A, Macchi B, Frezza C, Cordiali-Fei P u.c. Resveratrola izraisīta proinflammatorisko citokīnu regulēšana HTLV-1-inficētās T šūnās. J Exp Clin Cancer Res 2016;35:118. doi:10.1186/s13046-016-0398-8.

[50] Gambini J, Inglés M, Olaso G, Lopez-Grueso R, Bonet-Costa V, Gimeno Mallench L u.c. Resveratrola īpašības: in vitro un in vivo pētījumi par metabolismu, biopieejamību un bioloģisko ietekmi dzīvnieku modeļos un cilvēkiem. Oksidatīvā Med Cellular Longevity 2015:837042 2015. doi:10.1155/2015/837042.

[51] Gao K, Xu A, Krul C, Venema K, Liu Y, Niu Y u.c. No galvenajām fenolskābēm, kas veidojas tējas, citrusaugļu un sojas flavonoīdu piedevu mikrobu fermentācijas laikā, tikai 3,4-dihidroksifeniletiķskābei ir antiproliferatīva iedarbība. J Nutrit 2006;136(1):52–7. doi:10.1093/jn/136.1.52.

[52] Gattinoni L, Coppola S, Cressoni M, Busana M, Rossi S, Chiumello D. COVID-19 neizraisa “tipisku” akūtu respiratorā distresa sindromu. Am J Respir Crit Care Med 2020;201(10):1299–300. doi: 10.1164/rccm.{9}}LE.

[53] Geva-Zatorsky N, Sefifik E, Kua L, Pasman L, Tan TG, Ortiz-Lopez A u.c. Cilvēka zarnu mikrobiotas ieguve imūnmodulējošiem organismiem. Cell 2017;168(5):928–43. doi:10.1016/j.cell.2017.01.022.

[54] Ghosh R, Chakraborty A, Biswas A, Chowdhuri S. Zaļās tējas polifenolu kā jaunu koronavīrusa (SARS CoV-2) galveno proteāzes (Mpro) inhibitoru novērtējums — in silico dokstacijas un molekulārās dinamikas simulācijas pētījums. J Biomol Struct Dyn 2020;0(0):1–13. doi: 10.1080/07391102.2020.1779818.

[55] Glinsky GV. Pandēmijas mazināšanas līdzekļu kandidātu trīspusēja kombinācija: D vitamīns, kvercetīns un estradiols, kas ir acīmredzamas ārstniecisko līdzekļu īpašības COVID{1}} pandēmijas mērķtiecīgai mazināšanai, ko nosaka genomikas vadīta SARS-CoV-2 mērķu izsekošana cilvēkiem. šūnas. Biomedicīnas 2020;8:129. doi:10.3390/biomedicines8050129.

[56] Gould KS, Lister C, Andersen OM, Markham KR. Flavonoīdu funkcijas augos. In: Flavonoīdi, ķīmija, bioķīmija un lietojumi. Boca Raton: CRC Press; 2006. lpp. 397–442.

[57] Gu S, Chen Y, Wu Z, Chen Y, Gao H, Lv L u.c. Zarnu mikrobiotas izmaiņas pacientiem ar COVID-19 vai H1N1 gripu. Clin Infect Dis 2020 ciaa709. doi: 10.1093/cid/ciaa709.

[58] Ha SK, Park HY, Eom H, Kim Y, Choi I. Citrusaugļu mizu narirutīna frakcija vājina LPS stimulētu iekaisuma reakciju, inhibējot NF-κB un MAPK aktivāciju. Food Chem Toxicol 2012;50(10):3498–504. doi:10. 1016/j.fct.2012.07.007.

[59] Hahn M, Baierle M, Charão MF, Bubols GB, Gravina FS, Zielinsky P u.c. Pārtika, kas bagāta ar polifenoliem, vispārīgi un par ietekmi uz grūtniecību: pārskats. Drug Chem Toxicol 2017;40(3):368–74. doi: 10.1080/01480545.2016.1212365.

[60] Hirano T, Murakami M. COVID-19: jauns vīruss, taču pazīstams receptoru un citokīnu atbrīvošanās sindroms. Imunitāte 2020. doi:10.1016/j.immuni.2020.04.003.

[61] Hoffmann M, Kleine-Weber H, Schroeder S, Krüger N, Herrler T, Erichsen S u.c. SARS-CoV-2 iekļūšana šūnās ir atkarīga no ACE2 un TMPRSS2, un to bloķē klīniski pierādīts proteāzes inhibitors. Cell 2020;181(2):271–280.e8. doi:10. 1016/j.cell.2020.02.052.

[62] Hu J, Webster D, Cao J, Shao A. Zaļās tējas un zaļās tējas ekstrakta patēriņa drošums pieaugušajiem — sistemātiska pārskata rezultāti. Regulatory Toxicol Pharmacol 2018;95:412–33. marts. doi:10.1016/j.yrtph.2018.03.019.

[63] Huguet-Casquero A, Moreno-Sastre M, López-Méndez TB, Gainza E, Pe draz JL. Oleuropeīna iekapsulēšana nanostrukturētos lipīdu nesējos: bioloģiskā saderība un antioksidantu efektivitāte plaušu epitēlija šūnās. Farmācija 2020;12(5):429. doi:10.3390/pharmaceutics12050429.

[64] Hwang BY, Lee JH, Koo TH, Kim HS, Hong YS, Ro JS u.c. Kaurāna diterpēni no Isodon japonicus inhibē slāpekļa oksīda un prostaglandīna E2 veidošanos un NF-κB aktivāciju LPS stimulētajās makrofāgu RAW264.7 šūnās. Planta Medica 2001;67(5):406–10.

[65] Hybertson BM, Gao B, Bose S, McCord JM. Fitoķīmiskā kombinācija PB125 aktivizē Nrf2 ceļu un izraisa šūnu aizsardzību pret oksidatīviem bojājumiem. Antioksidanti 2019;8(5):1–21. doi: 10.3390/antiox8050119.