Biomonitoringa iedarbība un agrīna diagnostika silikozes gadījumā: visaptverošs pašreizējās literatūras pārskats

Abstrakts: Silikoze ir īpaša plaušu fibrozes forma, kas saistīta ar kristāliskā silīcija dioksīda iedarbību darbā. Kristāliskā silīcija dioksīda iedarbība darbā palielina arī hroniskas obstruktīvas plaušu slimības (HOPS), vēža un plaušu infekciju, īpaši plaušu tuberkulozes, risku. Silikoze pašlaik tiek diagnosticēta iepriekš pakļautajiem darbiniekiem ar standarta krūškurvja rentgenu, kad bojājumi ir redzami un neatgriezeniski. Tāpēc būtu nepieciešams atrast specifiskus un neinvazīvus marķierus, kas varētu noteikt silikozi agrākos posmos, pirms rentgenstaru necaurredzamības rašanās. Šajā stāstījuma pārskatā mēs piedāvājam vairākus diagnostikas, uzraudzības un prognozēšanas biomarķierus ar lielu potenciālu silikozes ārstēšanā, piemēram, pro- un pretiekaisuma citokīnus (TNF (audzēja nekrozes faktors), IL-1 (interleikīnu{). {7}}), IL-6, IL-10), CC16 (Clara šūna 16, netiešs epitēlija šūnu iznīcināšanas marķieris), KL-6 (Krebs von den Lungen 6, an netiešais alveolārā epitēlija bojājuma marķieris), neopterīns (šūnu imunitātes indikators) un MUC5B gēns (Mucin 5B, želeju veidojošs mucīns gļotās). Pētījumi ir parādījuši, ka visiem iepriekšminētajiem marķieriem ir augsts potenciāls agrīnai diagnosticēšanai vai silikozes progresēšanas novērtēšanai, un tie ir daudzsološas radioloģijas alternatīvas. Mēs uzskatām, ka ir nepieciešams daudzcentrisks pētījums, lai novērtētu šos biomarķierus saistībā ar darba vēsturi, histopatoloģisko izmeklēšanu, attēlveidošanas pazīmēm un plaušu funkciju testiem lielām subjektu grupām, lai labāk novērtētu uzrādīto biomarķieru precizitāti.

cistanche tubulosa-uzlabo imūnsistēmu

Atslēgvārdi: silikoze; biomarķieri; agrīna diagnostika; uzraudzība; darba vēsture

1. Ievads

Silicosis is a collagenous pneumoconiosis caused by long-term exposure to crystalline silica-rich dust. More precisely, silicosis is a type of pulmonary fibrosis caused by inhaled silica particles [1]. For crystalline silica particles to be biologically active, they must be small enough ("respirable") to reach the distal airways and alveoli; [2] therefore, their diameter should be less than 5 µm [3]. In addition, the concentration of crystalline silica in inhaled particles must reach a certain threshold (usually >10%), un iedarbības laikam jābūt vismaz 5 gadiem [1]. Silikozes attīstība ir hronisks un progresējošs process; tāpēc, kad tas notiek, tas ir neatgriezenisks. Pastāv vairākas individuālas īpašības un uzvedības veidi, kas palielina rašanās risku, piemēram, jau esoša elpceļu patoloģija (plaušu tuberkuloze, hronisks rinīts, bronhīts u.c.), ģenētiski polimorfismi, alkohola lietošana, smēķēšana un fiziskās aktivitātes [1 ,4].

2. Darba ekspozīcija

Kristāliskais silīcija dioksīds ir etioloģisks līdzeklis, kas iesaistīts silikozes attīstībā. Tas ir minerāls, kas atrodams zemes garozā [5], kur tas sastopams divās atšķirīgās formās: kristāliskā (kvarca) un amorfā (diatoma) [1]. Gan kristāliskās, gan amorfās formas augstā temperatūrā (800–1000 ◦C) pārvēršas par tridimītu, kas, savukārt, pakļaujoties vēl augstākai temperatūrai (1100–1400 ◦C), pārvēršas kristobalītā. . Šīs trīs formas (kvarcs, tridimīts, kristobalīts) ir galvenie silikozes etioloģiskie ierosinātāji, kuru fibrogēnais potenciāls palielinās minētajā secībā. Rumānijā ekspozīcijas robežvērtības kvarcam ir 1 mg/m3, savukārt tridimītam un kristobalītam – 0,5 mg/m3 [1,2,4]. Nacionālais darba drošības un veselības institūts (NIOSH) iesaka ekspozīcijas robežvērtību būt mazākam par 0,5 mg/m3 jebkurai alomorfai formai [6]. Saskaņā ar Nacionālā sabiedrības veselības institūta datiem Rumānijā ar silikozi 2019. gadā reģistrēts ievērojams jaunu gadījumu skaita samazinājums: 87 salīdzinājumā ar 149 gadījumiem 2018. gadā un ierindojās otrajā vietā kopējā saslimstības struktūrā. Vēlāk, 2021. gadā, tika novērots neliels kopējais gadījumu skaita pieaugums: 55, salīdzinot ar 30 gadījumiem 2020. gadā. No 1998. līdz 2021. gadam jauno silīcija dioksīda gadījumu vidējā vērtība bija 294,3 gadā [7]. Epidemioloģiskie pētījumi liecina, ka kristāliskā silīcija dioksīda iedarbība ir saistīta ar paaugstinātu mirstības un saslimstības līmeni [8] silikozes, hroniskas obstruktīvas plaušu slimības (HOPS) un plaušu vēža dēļ [9]. Visā pasaulē 2019. gadā 655,7 tūkstoši invaliditātes koriģēto dzīves gadu tika attiecināti uz silikozi [10]. 2017. gadā visā pasaulē tika ziņots par 23 695 silikozes gadījumiem. No 1990. līdz 2017. gadam daži ģeogrāfiskie reģioni ziņoja par silikozes gadījumu skaita samazināšanos (galvenokārt Eiropā), bet daži reģioni, piemēram, Ziemeļāfrika un Dienvidāfrika, Ķīna un Subsahāras Āfrika, ziņoja par pieaugošu tendenci [11]. NIOSH kā riskam pakļautas profesijas identificē šādas darbības: (1) stikla, keramikas, keramikas, ķieģeļu, betona un mākslīgā akmens ražošana, (2) abrazīvā strūklu apstrāde, (3) liešanas darbi, (4) hidrauliskā sašķelšana, (5) akmens griešana. un akmens darba virsmas, (6) akmeņu urbšana, (7) karjeru darbi, (8) tuneļu veidošana, (9) būvniecība, (10) kalnrūpniecība, (11) naftas un gāzes ieguve un (12) zobārstniecība [6]. Ņemot vērā sabiedrības attīstību un tehnoloģiskos procesus, ārstiem īpaša uzmanība jāpievērš silikozes diagnosticēšanai gan tiem, kas iepriekš bijuši pakļauti iedarbībai bijušajās nozarēs, pat ja daži no tiem atsevišķās valstīs ir pazuduši (piemēram, ieguves rūpniecībā, lietuvēs), gan tiem, kas no jauna ievietoti. jaunās profesijas (piemēram, džinsi ar smilšu strūklu, mākslīgā akmens galda virsma) [9,12].

cistanche augu paaugstinošā imūnsistēma

3. Materiāli un metodes

Šis raksts ir stāstījuma pārskats, kas izstrādāts, lai novērtētu un prezentētu vairākus diagnostikas, uzraudzības un prognozēšanas biomarķierus, ko izmanto pacientiem ar kristāliskā silīcija dioksīda iedarbību. Šim pārskatam esošā literatūra tika atlasīta no dažādām datu bāzēm, piemēram, Pubmed, Scopus, ScienceDirect un Google Scholar. Pēc rūpīgas analīzes, kā parādīts 1. attēlā (n=138 274 raksti), mēs atlasījām 33 pētījumus, kas parādīti 1. tabulā, lai izpētītu marķierus, lai novērtētu silikozes agrīnu diagnostiku un progresēšanu. Citokīni (TNF- (audzēja nekrozes faktors), IL-1 (interleikīns-1), IL-10, IL-6), CC16 (Clara cell 16), KL -6 (Krebs von den Lungen 6), MUC5B (Mucin 5B) gēns un neopterīns tika atlasīti kā interešu punkti turpmākai meklēšanai. Mēs izmantojām iepriekš minēto marķieru nosaukumus, kam sekoja termini "silikoze", "iekaisums", "pretiekaisuma", "imūnsistēmas disregulācija", "fiziopatoloģija", "evolūcija", "agrīna diagnostika", "ģenētiskie polimorfismi" un "ārstēšana" dažādās permutācijās. Katram vienumam esam apkopojuši bioloģiskos mehānismus, izmantojot iepriekš aprakstītās meklētājprogrammas un nacionālo literatūru. Pēc tam mēs iepazīstinājām ar klīnisko un eksperimentālo pētījumu izlasi, kuros tika novērtēti vairāki biomarķieri pēc to iespējamās vērtības silikozes agrīnā diagnostikā un evolūcijā. Mēs neierobežojām laika diapazonu, lai gan priekšroka tika dota jaunākiem pētījumiem.

1. attēls. Literatūras meklēšanas blokshēma. Literatūras meklēšanas blokshēma.

1. tabula. Stāstījuma pārskatā iekļauto 33 rakstu ekstrahēšanas tabula (TNF — audzēja nekrozes faktors, OR izredzes attiecība, CI — uzticības intervāls, IL — interleikīns, CC16 — Clara šūna 16, BALF — bronhu-alveolārais skalošanas šķidrums, FEV1 — Piespiedu izelpas tilpums 1 s, VC — vitālā kapacitāte, ELISA — ar enzīmu saistīts imūnsorbcijas tests, KL-6 — Krebs fon den Lungen 6, SP-D — seruma virsmaktīvās vielas proteīns D, MMP — matricas metaloproteināze, MUC5B — mucīns 5B, CWP — ogļu strādnieku pneimokonioze, NF-κB — kodolfaktors kappa B, iNOS — inducējamā slāpekļa oksīda sintāze, IHC — imūnhistoķīmija, TEM — transmisijas elektronu mikroskopija).

1. tabula. Turp.

1. tabula. Turp.

4. Ietekme uz veselību

Silikoze ir visizplatītākā pneimokonioze, un, pamatojoties uz radioloģiskām atradēm, to iedala divās kategorijās: vienkārša (<10 mm diameter opacities) and complicated (>10 mm diametra necaurredzamības). Silikozes patoģenēze balstās uz trim teorijām: makrofāgu iznīcināšanu, iekaisumu, kas izraisa fibrozi, un imunoloģiskiem mehānismiem [4].

Makrofāgu iznīcināšana nodrošina pamatu iekaisuma, fibrozes un imunoloģisko procesu sākumam. Kristāliskā silīcija dioksīda daļiņas fagocitizē makrofāgi, izraisot virkni notikumu, kas hronoloģiskā secībā izpaužas šādi: (1) fagosomas sienas plīsums lizosomu ietekmē, (2) satura izdalīšanās makrofāgu citoplazmā, (3) ) makrofāga sairšana, (4) daļiņu un enzīmu izdalīšanās ārpusšūnu šķidrumā, (5) procesa atsākšana. Kad makrofāgi ir aktivizēti ar ieelpojamā izmēra silīcija dioksīdu, tie sāks iekaisuma procesu, kolagēna hipersintēzi un imunoloģiskos procesus (2. attēls) [1,4].

2. attēls. Prezentēto biomarķieru loma silikozes patoģenēzē

Ņemot vērā, ka slimības histopatoloģiskajam sākumam nav radioloģisko pazīmju (starp histopatoloģisko sākumu un radioloģiski redzamiem bojājumiem ir aizkave) [1,3], ir ierosināti iespējamie biomarķieri, kas ir noderīgi agrīnai diagnostikai. Mēs esam apkopojuši visatbilstošākos iepriekš minētos biomarķierus, kā tas ir uzsvērts speciālajā literatūrā.

cistanche tubulosa-uzlabo imūnsistēmu

Noklikšķiniet šeit, lai skatītu Cistanche Enhance Immunity produktus

【Jautājiet vairāk】 E-pasts:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

5. Biomarķieri

5.1. TNF

Alveolārie makrofāgi, pirmā aizsardzības līnija pret svešām vielām, uzņem ieelpoto silīcija dioksīdu, izraisot šūnu nāvi un ekstracelulārā silīcija dioksīda izdalīšanos. Pēc tam silīcija dioksīdu uztver citi makrofāgi, izraisot atkārtotu ciklu, kas uztur iekaisuma procesu. Makrofāgi atbrīvo vairākus mediatorus, piemēram, citotoksiskus oksidētājus, arahidonskābes metabolītus un iekaisuma citokīnus, tostarp TNF- un IL-1. Šie mediatori ierosina iekaisuma šūnu pieplūdumu un inducē to infiltrāciju alveolu sieniņā, atbrīvojot proteolītiskos enzīmus un toksiskos skābekļa atvasinājumus, izraisot šūnu bojājumus un ekstracelulārās matricas iznīcināšanu [45]. TNF ir glikoproteīns, ko galvenokārt ražo aktivēti makrofāgi, bet arī citas šūnas: tuklās šūnas, limfocīti, fibroblasti, granulocīti un NK (dabiskās killer) šūnas [46]. TNF iedarbība ietver neitrofilu, makrofāgu, B un T limfocītu aktivāciju un imūnglobulīnu sintēzes stimulāciju. Tas arī izraisa audzēja šūnu nāvi ar nekrozi vai apoptozi un stimulē citu citokīnu sintēzi: IL-1, IL-6 un IFN (interferonu). TNF- stimulē ekstracelulārās matricas sintēzi un nogulsnēšanos un kolagēna sintēzi, tādējādi veicinot fibrozes attīstību [13]. Tāpēc TNF- ir svarīga loma iekaisuma procesa uzturēšanā, aktivizējot makrofāgus, stimulējot iekaisuma proteīnu (citokīnu) veidošanos un stimulējot T limfocītus [4]. TNF ir vairākas svarīgas lomas silikozē, tostarp izraisa iekaisuma šūnu pieplūdumu un citu citokīnu izdalīšanos [13]. Pētījumi parādīja, ka TNF līmenis ir paaugstināts pirms klīnisko pazīmju parādīšanās, kas saistītas ar silikozi, padarot TNF par vērtīgu iespēju agrīnai diagnostikai [14,47]. Dati, kas iegūti no viena pētījuma, kurā bija iekļautas 30 kontroles grupas (veselas personas), 28 personas, kas pakļautas silīcija dioksīda iedarbībai (bez klīniskām slimībām) un 30 silīcija dioksīda subjekti, parādīja, ka TNF līmenis plazmā bija paaugstināts pakļautajiem darbiniekiem. (p < 0,05) un ievērojami augstāks silikozes pacientiem nekā veselu cilvēku grupā (p < 0,01), pierādot, ka TNF- ir veicinātājs silikozes patoģenēzē [13]. Pierādījumi no pelēm ar TNF deficītu, kuras ir izturīgas pret silīcija dioksīda izraisītas fibrozes attīstību, apstiprina domu, ka TNF- ir nozīmīga loma plaušu fibrozes attīstībā [16]. Ir pierādīts, ka lokāla IL-1 un TNF- izdalīšanās uz monocītu un makrofāgu kultūrām cilvēkiem atbilst slimības patoģenēzei [39]. Izmantojot specifiskus TNF inhibitorus, kas maina NF-kolagēna (nefibrilāra), F-kolagēna (fibrilāra) un P4H (prolil4-hidroksilāzes) gēna reakciju (fibrogēno gēnu ekspresijas līmeņus), tika parādīts, ka kvarca- apstrādātās eksplantācijas kultūrās, salīdzinot ar kontrolēm, tika konstatēta TNF pārmērīga ekspresija un silīcija dioksīda izraisīta sūkļa kolagēna ražošana [36]. Anti-TNF var samazināt silīcija dioksīda izraisītu plaušu iekaisumu, pazeminot NF-κB (kodolfaktors kappa B), signālu pārraidi, oksidatīvo stresu un TNF-, kas liecina, ka anti-TNF var izmantot silīcija dioksīda izraisītu plaušu bojājumu ārstēšanai [37]. Iepriekšējos pētījumos TNF-promotoru polimorfismus ievietojuši iekaisuma un infekcijas apstākļos [4]. Pašlaik nav dokumentētas saiknes starp TNF polimorfismu saistītu uzņēmību pret infekcijām un silikozi [23,48], taču joprojām nav atklāts, vai ir iespējama tieša saistība, ņemot vērā pacientu ar silikozi uzņēmību pret plaušu tuberkulozi [4]. Metaanalīze norāda, ka TNF -308 (11 pētījumi) un -238 (8 pētījumi) polimorfismi ir saistīti ar jutību pret silikozi [17]. Mūsu atklājumi liecina, ka arī citi TNF polimorfismi ir saistīti ar silikozi. Korbets et al. identificēja spēcīgu saikni starp TNF-polimorfismiem -238 un -376 un smagu silikozi [18]. Pētījumā, kas tika veikts ar cilvēkiem, kas strādāja cementa rūpnīcā, atklājās, ka indivīdi, kuriem bija ģenētiska variācija TNF -308 gēna lokos, bija jutīgāki pret silikozes attīstību. Šos atklājumus apstiprināja lielāks TNF daudzums, ko ražoja TNF -308 gēnu variācijas subjekti (p=0.004) [19]. Kopumā pētījumi parādīja, ka paaugstināts TNF līmenis strādniekiem, kas pakļauti silīcija dioksīda iedarbībai, bez slimības klīniskām pazīmēm, varētu būt potenciāls biomarķieris agrīnas silikozes diagnosticēšanai. Šo rezultātu interpretācijā joprojām ir jāturpina izvērtēt divas problēmas. Pirmkārt, visos pētījumos, kuros minēts TNF kā silikozes biomarķieris, jāņem vērā TNF polimorfismu genotipēšana, jo tika pierādīts, ka TNF nosaka jutību pret silikozi un sarežģītas formas (progresējošas masīvas fibrozes) attīstību. Otrkārt, jāizmanto atjauninātā TNF/TNF- klasifikācija. Sākotnēji TNF tika attiecināts uz divām molekulām, TNF-, monocītu izcelsmes audzēja nekrozes faktoru un TNF--, limfocītu izcelsmes audzēja nekrozes faktoru [46]. Pēc tam septītajā starptautiskajā TNF kongresā (1998. gada 17.–21. maijs; Hyannis, Masačūsetsa) nosaukums "TNF-" tika mainīts uz "limfotoksīns-". Vienlaikus "TNF-" kļuva par nevajadzīgu terminu ar tādu pašu nozīmi kā sākotnējam terminam "TNF", kas tika atjaunots kā oficiālais citokīna nosaukums [49]. Lai gan tas tika pārdēvēts pirms vairāk nekā 20 gadiem, TNF joprojām tiek izmantots kā TNF- daudzos pašreizējos zinātniskos pētījumos, radot zināmu pārpratumu par to, uz kuru molekulu autori atsaucas. Vienā eksperimentālā pētījumā anti-TNF terapija parādīja daudzsološu potenciālu samazināt ar silīcija dioksīdu saistītu iekaisumu. Tomēr trūkst klīnisko pētījumu, un šobrīd mēs nevaram izdarīt secinājumus par silikozes efektivitāti.

5.2. IL-1

Makrofāgi, ko aktivizē ieelpojamā izmēra kristāliskais silīcija dioksīds, ražo mediatorus un ierosina iekaisuma procesu. IL-1 rada sinerģisku efektu ar citiem pro-iekaisuma citokīniem, piemēram, TNF- un IL-6. Citokīni, ko izdala aktivētie makrofāgi (IL-1, IL-6, IL-12, IL-18), savukārt piesaistīs un aktivizēs T limfocītus, izraisot B limfocītu stimulāciju. pēdējo (izmantojot IL-11 un IL{{10}}) un imunoloģiskās atbildes ierosināšanu. Silīcija daļiņu noturība plaušu audos izraisa visu šo šūnu hronisku aktivāciju, nodrošinot nepārtrauktu iekaisuma procesu [4]. Eksperimentālie pētījumi ar dzīvniekiem un klīniskie pētījumi liecina, ka TNF- un IL-1 ir svarīgi fibrotisko mediatoru regulēšanā silikozes gadījumā. Individuālās atšķirības IL-1 un TNF veidošanā atbalsta domu, ka silikoze un progresēšana līdz tās sarežģītajai formai ir saistīta ar saimniekorganisma ģenētisko noslieci ražot šīs olbaltumvielas, jo iekaisuma slimību gadījumā tika atklāti daži alēļu varianti, būt pārmērīgi izteiktam. Piemēram, IL-1 gēna polimorfisms (IL-1RA +2018) uzrāda neatkarīgu un korelētu ietekmi ar silikozes jutību un smagumu pakļautiem indivīdiem, tādējādi silikozes rašanās ir atkarīga ne tikai no iedarbības intensitāte, ilgums un laiks, bet arī citokīnu polimorfisms [24,39]. Šie rezultāti atbilst Yucesoy B et al. atklājumiem, kur IL-1RA +2018 bija ievērojami palielināts pacientiem ar vidēji smagu un smagu silikozi, kas liecina, ka šis variants galvenokārt ietekmē uzņēmību pret slimībām [39] . Pētījums, kas tika veikts ar 99 subjektu grupu, kas tika pakļauts kristāliskajam silīcija dioksīdam Turcijas keramikas rūpnīcā, parādīja ievērojami paaugstinātu pētīto interleikīnu līmeni serumā, tostarp IL-1, salīdzinot ar kontroles grupu, kurā bija 81 subjekts. Turklāt gados vecākiem cilvēkiem bija vairāk paaugstinātas seruma IL-1 vērtības, salīdzinot ar jaunākiem cilvēkiem [20]. Pētījumi, kuros tika novērtēta sakarība starp IL-1 līmeni asinīs un kristāliskā silīcija dioksīda iedarbību, parādīja nozīmīgu korelāciju starp necaurredzamības pārpilnību silīcija dioksīda grupā salīdzinājumā ar veseliem cilvēkiem (p < 0,05) [21,38]. Lai gan homoloģija starp IL-1 un IL-1 ir 27%, [50] tie saistās ar vienu un to pašu receptoru, IL-1R1 (IL-1 1. tipa receptoru), un izraisīt tās pašas bioloģiskās funkcijas [50,51]. Tādējādi silikozes gadījumā IL-1 ir iesaistīts kolagēna nogulsnēšanā un PDGF (trombocītu izcelsmes augšanas faktora) aktivitātes modulācijā [40]. Turklāt pētījums, kas tika veikts ar šūnu kultūrām, kas ņemtas no grauzēju plaušu audiem, parādīja, ka pēc kristāliskā silīcija dioksīda iedarbības alveolu makrofāgi ātri izdala IL-1, stimulējot IL-1 veidošanos, tādējādi veicinot plaušu iekaisumu. [41]. Līdzās TNF rezultāti parādīja, ka IL-1 polimorfismu genotipēšana, īpaši IL-1RA +2018, var būt saistīta ar silikozes jutīgumu un smagumu. Korelācija starp IL-1 līmeni un radioloģiskās necaurredzamības blīvumu silīcija dioksīda pacientiem tika ziņots tikai vienā pētījumā, un tā ir jāapstiprina citās grupās. Tāpēc ir nepieciešami turpmāki pētījumi par lielākām subjektu grupām, lai galu galā ieviestu IL-1 slimības uzraudzībā un IL-1 pakļauto personu skrīninga protokolā un noteiktu konkrēto IL-1 polimorfismi, kas saistīti ar silikozes attīstību.

cistanche tubulosa-uzlabo imūnsistēmu

5.3. IL-10

Pretiekaisuma citokīni ir imūnregulējošo molekulu grupa, kas regulē pro-iekaisuma citokīnu reakciju. Lai kontrolētu imūnreakciju, citokīni darbojas kopā ar noteiktiem specifiskiem citokīnu inhibitoriem un šķīstošiem citokīnu receptoriem. Viens no svarīgākajiem pretiekaisuma citokīniem ir IL-10. IL-10 ir svarīgs dažādu imūnšūnu diferenciācijas un proliferācijas kontrolieris, kā arī iekaisuma reakcijas regulējošs un pat nomācošs elements [52]. Silikozes gadījumā IL-10 ir paaugstināts, bet tam ir divējāda iedarbība: no vienas puses, IL-10 ierobežo iekaisuma reakcijas amplitūdu, nomācot IL-1, IL{{9. }}, un TNF- monocītos un makrofāgos [53]. No otras puses, ierosinot fibrotisko procesu, IL-10 veicina pneimokoniozes bojājumu paplašināšanos. Kurniawidjaja LM sāka no hipotēzes, ka iekaisuma process stimulē IL-10 veidošanos, kam ir pretiekaisuma loma. Tika novērtēta TNF un IL-10 attiecība, un rezultāti parādīja, ka attiecībai, kas ir mazāka par 1, ir aizsargājoša iedarbība uz silikozes attīstību. Visticamākais izskaidrojums bija tāds, ka IL-10 pretiekaisuma iedarbība pārsniedz TNF- iekaisuma iedarbību. Ja TNF-/IL-10 attiecība ir supraunitāra, IL-10 nespēj nomākt TNF- pro-iekaisuma efektu, kas liecina, ka silikozes riska faktors ir jāatvasina no šīs attiecības, nevis no neatkarīgajām TNF- un IL vērtībām-10. Būtiskā atšķirība starp TNF-/IL-10 attiecības vērtībām nebija atkarīga no TNF-ģenētiskās variācijas [49].

5.4. IL-6

IL{{0}} ir daudzfunkcionāls citokīns, un tam ir būtiska loma iekaisumos un imunitātē. Plaušu slimību gadījumā paaugstināts IL-6 līmenis tiek konstatēts bronhoalveolārajā skalošanas šķidrumā, plaušu audos un asinīs. IL-6 atvieglo plaušu infiltrāciju ar iekaisuma šūnām, izraisot šūnu adhēzijas molekulu ekspresiju uz iekaisuma šūnām, un tam ir nozīme fibrozes regulēšanā, modulējot Th2 citokīnu ekspresiju [54]. IL-6 kontrolē IL-1 un TNF-produkciju un ir pazīstams kā primārais akūtās fāzes reakcijas starpnieks, un tam ir arī pretiekaisuma iedarbība. TGF- (transformējošā augšanas faktora) klātbūtnē IL-6 kavē regulējošo T šūnu attīstību un veicina Th17 diferenciāciju, kas ražo IL-17 [16]. Braz NFT et al. un Blanco-Pérez JJ et al. pētīja dažādus citokīnus; viens no galvenajiem abu pētījumu atklājumiem bija tāds, ka pacientiem ar silikozi un tiem, kas bija pakļauti kristāliskajam silīcija dioksīdam, tika konstatēts augstāks IL-6 līmenis serumā nekā veseliem cilvēkiem, kas nebija pakļauti iedarbībai [15,16]. Nesenā klīniskajā pētījumā silikozes pacientu grupa tika sadalīta divās kategorijās, lai novērtētu iespējamo silikozes ārstēšanu (acetilcisteīns + tetrandrīns) un tās ietekmi uz seruma IL-6 un TNF līmeni. Tetrandrīns kopā ar N-acetilcisteīnu tika lietots regulāri, lai ārstētu pacientus novērošanas grupā, bet kontroles grupa saņēma standarta, simptomātisku ārstēšanu. Pirms terapijas abās grupās netika novērota ievērojama atšķirība starp IL-6 un TNF- līmeni asinīs (p > 0.05). Pēc ārstēšanas iepriekšminēto citokīnu līmenis tika samazināts abās grupās, bet novērošanas grupā samazinājums bija ievērojami zemāks (p < 0,05). Tetrandrīns kopā ar acetilcisteīnu kopā var labi veicināt klīnisko terapeitisko ietekmi silikozes gadījumā un samazināt iekaisuma smagumu. Klīniskā terapeitiskā iedarbība tika novērtēta, nosakot FVC (piespiedu vitalitāti), FEV1 (piespiedu izelpas tilpumu 1 sekundē) un RR (elpošanas ātrumu). FVC, FEV1 un RR uzrādīja uzlabošanos pēc ārstēšanas, bet netika veikta korelācija ar krūškurvja rentgenu vai datortomogrāfiju. Pamatojoties uz šiem rezultātiem, autori secināja, ka perifēro asiņu IL-6 un TNF-līmeņi ir svarīgi silikozes ārstēšanā, un to noteikšana var samazināt rentgenstaru skaitu kā novērošanas procedūru [22]. Līdzās TNF- un IL-1, IL-6 jau sen tiek uzskatīts par pro-iekaisuma citokīnu, ko ražo lipopolisaharīds. IL-6 bieži lieto kā sistēmiskas proinflammatoriskas citokīnu aktivitātes pazīmi. IL-6, tāpat kā daudziem citiem citokīniem, piemīt pretiekaisuma un pretiekaisuma īpašības, un IL-6 spēcīgi izraisa akūtās fāzes proteīna reakciju. IL-6 samazina pretiekaisuma citokīnu, piemēram, IL-10 un TGF- veidošanos, un samazina pro-iekaisuma citokīnu sekrēciju. Papildus IL-1Ra (IL-1 receptoru antagonistu) ražošanas un šķīstošo TNF receptoru atbrīvošanās uzlabošanai IL-6 palielina glikokortikoīdu sintēzi. IL-6 arī novērš pro-iekaisuma citokīnu, piemēram, GM-CSF (granulocītu-makrofāgu koloniju stimulējošais faktors), IFN- un MIP-2 (makrofāgu iekaisuma proteīna-2) sintēzi. [55]. IL-6 uzrādīja daudzsološus rezultātus silikozes diagnosticēšanā, tostarp tās sākuma stadijā, kad necaurredzamības nav radioloģiski redzamas. Tomēr IL-6 ir citokīns, kas tiek izdalīts kā reakcija uz daudzām citām iekaisuma reakcijām (infekcijām, citu daļiņu iedarbībai utt.), un šie apstākļi ir jāizslēdz, individuāli spriežot par šī biomarķiera nozīmīgumu. Jau diagnosticētiem silikotiskiem pacientiem IL-6 dinamika varētu samazināt krūškurvja rentgenstaru skaitu un to varētu izmantot slimības pārvaldības uzraudzībā.

5.5. CC16

Klāras šūnu proteīns (CC16) ir Klāras šūnu izdalītais proteīns, kura nosaukums cēlies no tā molekulmasas 16 kD. Tas galvenokārt atrodams distālajā elpošanas traktā, konkrētāk, terminālajos bronhiolos [25,42,56]. Šim proteīnam ir pretiekaisuma, antioksidanta, antifibrotiska un imūnsupresīva loma [25,57]. Elpceļu iekaisums var izraisīt Clara šūnu skaita samazināšanos, un samazinājuma pakāpe var atspoguļot epitēlija šūnu bojājumus laika gaitā [58]. Vairāki pētījumi pat ir ierosinājuši CC16 kā plaušu epitēlija iznīcināšanas perifēro biomarķieri [25–28]. Dažādi Clara šūnu bojājumu līmeņi var izraisīt funkciju samazināšanos, īpaši to pretiekaisuma spēju. Iespējamais iemesls varētu būt silīcija dioksīda putekļu spēja izraisīt plaušu iekaisuma bojājumus; Tā kā šis iekaisums pakāpeniski palielinās ilgstošas ​​iedarbības laikā, tas izraisa Clara šūnu sekrēcijas samazināšanos šūnu bojājumu dēļ. Šo iznīcināšanu veicinās arī aktivēto fagocītu un brīvo radikāļu izdalītie toksīni [26]. Viens pētījums parādīja CC16 līmeņa pazemināšanos BALF (bronhoalveolārais skalošanas šķidrums) silikozes grupā ar nelielu necaurredzamību (<10 mm) compared to the control group [3,26]. Moreover, the authors reported lower CC16 levels in patients with simple silicosis compared to the group with complicated silicosis (progressive massive fibrosis) (p < 0.05) [3,26]. This result was attributed by the authors to a possible self-repair process of epithelial cells [26] but, to the best of our knowledge, without experimental evidence, such as a lung biopsy, to support the assumption. Another study comparing three groups (silicosis, exposed, and control group) showed that the serum levels of CC16 were lower in the silicosis group, followed by the exposed group, and the highest levels were in the control group (p < 0.001) [25]. A 2020 study suggests that a CC16 serum value below 7.0 ng/mL in workers with an occupational history of crystalline silica exposure could represent a potential marker for the detection of silicosis in the early stage [27]. Sarkar K et al. investigated the CC16 in the serum of 117 silicosis subjects and 32 nonexposed individuals. The results of the study showed an inversely proportional relationship between the degree of lung damage on chest X-rays and CC16 serum values. The study also suggests that a cut-off value of 9 ng/mL can be correlated with early silicosis [28]. Although the cut-off values of the two studies differ, it is a promising start in recruiting peripheral biomarkers for the diagnosis of early-stage silicosis. Considering the limitations discussed, more studies are needed to accurately determine the cut-off value of CC16, preferably on larger groups of subjects with different radiological stages. A study conducted on 106 subjects (68 silica-exposed and 38 healthy individuals) measured serum CC16 levels by two methods: ELISA (enzyme-linked immunosorbent assay), the standard reference method, and semi-quantitative lateral flow assay (immunochromatography). By ELISA, all subjects radiologically confirmed with silicosis had CC16 levels below 9 ng/mL, while healthy subjects showed CC16 > 9 ng/mL. In the semi-quantitative lateral flow assay, CC16 values were represented by ranges (<6 ng/mL, 6.1–9 ng/mL, >9 ng/mL), un rezultāti ar šo metodi uzrādīja 100% jutību un 95% specifiskumu, salīdzinot ar ELISA rezultātiem [29]. Šie atklājumi piedāvā jaunu pieeju CC16 noteikšanai, kas ir daudz pieejamāka un reproducējamāka metode, ko var viegli ieviest kā skrīninga metodi visās ar silīcija dioksīdu saistītās darba vietās, pat mazāk attīstītos ģeogrāfiskos apgabalos. Visi atklājumi parādīja, ka seruma un BALF CC16 līmenis silīcija dioksīda pacientiem bija ievērojami zemāks nekā grupās, kas nebija pakļautas iedarbībai. Turklāt tika ziņots, ka seruma CC16 līmenis samazinās atbilstoši silikozes stadijai un korelē ar FEV1 / VC attiecību. CC16 noteikšana ar daļēji kvantitatīvu sānu plūsmas testu jāpiemēro lielākām subjektu grupām, lai labāk novērtētu jutīgumu un specifiskumu, salīdzinot ar ELISA metodi indivīdiem, kas pakļauti silīcija dioksīda iedarbībai.

5.6. KL-6

KL-6, pazīstams arī kā MUC-1 (Mucīns 1), ir mucīnam līdzīgs glikoproteīns ar augstu molekulmasu, un ir pierādīts, ka tas izpaužas 2. tipa pneimocītos (galvenokārt citoplazmā un membrānā). [59,60], Klāras šūnas un bronhu dziedzeri [61]. Mūsdienās ir zināms, ka paaugstināts KL-6 līmenis serumā atspoguļo aktīvu alveolu epitēlija bojājumu [62]. KL-6 var veicināt fibroblastu migrāciju un proliferāciju un kavēt ieprogrammētu šūnu nāvi (apoptozi). Tādējādi KL-6 var izraisīt plaušu fibrozi [63]. KL-6, ko izdala 2. tipa pneimocītu proliferācija plaušu fibrozes gadījumā, kas saistīta ar putekļu vai šķiedru iedarbību, piemēram, pneimokonioze, izraisa paaugstinātu KL-6 koncentrāciju serumā. Tādējādi tas var stimulēt fibrotiskos procesus pacientiem ar intersticiālu plaušu slimību un palielināt iespēju, ka būs nepieciešama anti-KL-6 antivielu terapija [64]. Pētījums ar pelēm parādīja, ka pēc 45 dienu ilgas kristāliskā silīcija dioksīda iedarbības kļuva novērojama plaušu fibroze un KL-6 līmenis serumā bija pozitīvi korelēts ar fibrotisko bojājumu smagumu [43]. Dati par cilvēkiem liecināja, ka KL-6 koncentrācija serumā pneimokoniožu gadījumā ir augstāka nekā veselām kontrolēm vai pakļautām personām [30]. Tādējādi rezultāti, kas īpaši attiecas uz silīcija dioksīdu, ir maz. KL-6 ir potenciāls biomarķieris profesionālās darbības izraisītai fibrozei un plaušu fibrozei kopumā. Silikozes diagnosticēšanas loma vēl nav noteikta.

5.7. MUC5B gēns

MUC5B gēns kodē MUC5B proteīnu, galveno gēlu veidojošo mucīnu cilvēkiem un pelēm. Tādējādi MUC5B veicina plaušu, siekalu un dzemdes kakla gļotu eļļošanu un viskoelastību [65]. Pētījumi parādīja, ka MUC5B pārmērīga ekspresija distālajos elpceļos traucē līdzsvaru, kas nepieciešams, lai atbalstītu efektīvu mukociliāro transportu, tādējādi ietekmējot gļotu darbību. MUC5B ietekme uz plaušu fibrozes attīstību ierosina divas hipotēzes. Pirmkārt, ieelpojamo putekļu un mikrodaļiņu iedarbība un pēc tam to aizture plaušās var izraisīt mukocilāru disfunkciju. Otrkārt, aizturēto vielu izraisītais iekaisums varētu būt kolagēna nogulsnēšanās sākums, izmantojot fibrotiskus mikrobojājumus. Vēl viena teorija par plaušu fibrozes rašanos, kas saistīta ar MUC5B pārmērīgu ekspresiju, tiek atbalstīta ar plaušu klīrensa samazināšanos un palielinātu gļotu viskozitāti [66]. Pētījums ar pelēm parādīja, ka silīcija dioksīda daļiņas var izraisīt ne tikai izmaiņas MUC5B ekspresijā, bet arī ciliāru disfunkciju un pārmērīgu gļotu sekrēciju. Ir vajadzīgi vairāk pētījumu, lai labāk izprastu, vai šie atklājumi ir tieši saistīti ar silikozi, un tajos jāiekļauj arī dati par MUC5B polimorfismiem un to ietekmi uz uzņēmību pret ar silīcija dioksīdu saistītu fibrozi [44]. Pētījums, kas veikts ar Ķīnas populāciju, liecina, ka MUC5B rs2672794 gēna polimorfisms ir tieši saistīts ar ogļraču pneimokoniozi, tādējādi MUC5B rs2672794 CC genotips var palielināt pneimokoniozes attīstības risku [31]. Tā kā MUC5B ir gēns, kas plaši pētīts tā lomaiplaušu fibrozes gadījumā turpmākajos pētījumos jāapsver gēnu ekspresijas modifikācijas cilvēkiem, iedarbojoties ar silīcija dioksīdu.

5.8. Neopterīns

Neopterīns, pirazinopirimidīna molekula, kas pieder pie pteridīnu klases, šķīst plazmā vai serumā un ir būtisks un agrīns šūnu imunitātes rādītājs. Dendrītiskās šūnas, makrofāgi un monocīti, kurus stimulē IFN, ražo neopterīnu. Neopterīns ir noderīgs prognostiskais biomarķieris imunoloģiskai stimulācijai, pastāvīgai infekcijai, šūnu mediētai imunitātei un oksidatīvajam stresam [67]. IFN inducētā neopterīna sekrēcija ir saistīta ar citotoksisku oksidētāju veidošanos, padarot neopterīnu par kandidātu oksidatīvā stresa, ne tikai šūnu imunitātes uzraudzībai [32]. Neopterīna līmeni serumā varētu izmantot kā ar silīcija dioksīda iedarbību saistītās ietekmes un citu arodslimību rādītāju. Paaugstināts neopterīna līmenis silikozes pacientu serumā palielina tā ietekmi uz šūnu imunitāti un notiekošo makrofāgu aktivāciju slimības patoģenēzē [34]. Neopterīnu var uzskatīt par potenciālu biomarķieri, lai noteiktu kristāliskā silīcija dioksīda agrāko ietekmi uz veselību [32]. Tomēr, lai to ieviestu klīniskajā praksē, ir nepieciešami turpmāki pētījumi, lai izpētītu oksidatīvā stresa parametrus, izņemot neopterīnu [32]. Pētījumā ar darbiniekiem, kas pakļauti kristāliskā silīcija dioksīda iedarbībai, tika konstatēts ievērojami augstāks līmenis pakļautajiem cilvēkiem, salīdzinot ar veseliem indivīdiem (p < 0,05). Rezultāti arī parādīja, ka paaugstinātās neopterīna vērtības pakļautajiem subjektiem galvenokārt ietekmē kristāliskā silīcija dioksīda klātbūtne ieelpojamā frakcijā, un to neietekmē individuālās īpašības vai ekspozīcijas laiks [35]. Neskatoties uz to, pētījuma analīze sākas ar nepilnīgu metodes aprakstu, neņemot vērā subjektu vidējo iedarbību uz kristālisko silīcija dioksīdu. Pētījums sniedz ierobežotu informāciju par iedarbību, jo īpaši par ilgstošu iedarbību. Dati balstās tikai uz ieelpojamo daļu, kas izmērīta noteiktā laika punktā, lai gan dažos gadījumos subjektu iedarbība bija ilgāka par 20 gadiem. Citā pētījumā tika iegūtas nozīmīgas statistiskas atšķirības neopterīna līmeņos serumā un urīnā starp pakļautajiem subjektiem un veseliem indivīdiem. Neopterīna līmenis urīnā un serumā ir ievērojami paaugstināts darbiniekiem, kuri ir pakļauti silīcija dioksīda iedarbībai. Paaugstināts neopterīna līmenis asinīs, urīnā un citos ķermeņa šķidrumos varētu norādīt uz šūnu imūnās aktivācijas līmeni un novērtēt oksidatīvā stresa apjomu [33]. Kopumā pētījumi parādīja, ka neopterīnam ir liels potenciāls kā biomarķierim agrīnai silikozes noteikšanai, taču, lai nodrošinātu labāku precizitāti, ir jāmēra arī oksidatīvā stresa parametri.

cistanche tubulosa-uzlabo imūnsistēmu

6. Secinājumi

Silikoze joprojām ir viena no lielākajām rūpnieciskās veselības problēmām visā pasaulē. Ņemot vērā pašreizējos apstākļus, kad silikozes diagnoze tiek noteikta, tikai pamatojoties uz novēlotām un neatgriezeniskām radioloģiskām izmaiņām, specifisku biomarķieru trūkums silīcija dioksīda iedarbībai pakļauto pacientu skrīninga protokolā kļūst arvien svarīgāks.

Lai integrētu iesniegtos rezultātus klīniskajā praksē un agrīnas silikozes diagnostikas protokolā, ir nepieciešami turpmāki pētījumi, lai izpētītu citokīnu profilu un funkcionālos polimorfismus silikozes pacientiem. Šiem rezultātiem jābūt saistītiem ar darba vēsturi (ekspozīcijas laiku, aiztures laiku, iedarbības ilgumu un intensitāti), histopatoloģisko izmeklējumu, attēlveidošanas rezultātiem un plaušu funkciju testu rezultātiem. Turklāt šie rezultāti jāinterpretē klīniskā kontekstā, un tajos jāizslēdz ar silīcija dioksīdu saistītas elpceļu slimības, piemēram, rūpnieciskais bronhīts un iespējamie paasinājumi. Lai gan visi atklājumi liecina par milzīgu potenciālu agrīnai silikozes diagnostikai, CC16 noteikšana ar imūnhromatogrāfiju šķiet visdaudzsološākā, un tā būtu jāpiemēro lielākām subjektu grupām, lai daudz plašākā mērogā demonstrētu metodes jutīgumu un specifiskumu turpmākai ieviešanai klīniskajā praksē. un skrīninga protokoli.

Atsauces

1. Rascu, A.; Naghi, E. Boli Profesionale ale Aparatului Respirators; Silikozs; Ghid Pentru Studenti un Medici; Universitara Carol Davila: Bukareste, Rumānija, 2019; 76.–99. lpp., ISBN 978-606-011-103-0.

2. Hoy, RF; Chambers, DC ar silīcija dioksīdu saistītas slimības mūsdienu pasaulē. Alerģija, 2020, 75, 2785–2797. [CrossRef] [PubMed]

3. Starptautiskā darba organizācija. Vadlīnijas par SDO Starptautiskās pneimokoniožu rentgenogrammu klasifikācijas izmantošanu, 2011. gada pārskatītais izdevums, Ženēva. Pieejams tiešsaistē: https://www.ilo.org/wcmsp5/groups/public/---ed_protect/---protrav/ ---safework/documents/publication/ wcms_168260.pdf (skatīts 2022. gada 20. novembrī).

4. Cocarla, A. Medicina Ocupat, ională; Silikozs; Universitara Iuliu Hatieganu: Kluža-Napoka, Rumānija, 2008; 1. sējums, 590.–630. lpp., ISBN 978-973-693-298-4.

5. Mohameds, AMO; Paleologos, EK Ģeovides inženierijas pamati; Piesārņojošo vielu izplatība un ietekme uz zemes vidi; Elsevier Butterworth-Heinemann: Oksforda, Lielbritānija, 2018; 239.–281. lpp., ISBN 978-012-805-145-0.

6. Slimību kontroles un profilakses centri. Nacionālais darba drošības un veselības institūts (NIOSH). Darba drošības un veselības tēmas. Kristālisks silīcija dioksīds. Pieejams tiešsaistē: https://www.cdc.gov/niosh/topics/silica/jobs.html (aplūkots 2022. gada 20. novembrī).

7. Nacionālais sabiedrības veselības institūts. Profesionālā saslimstība Rumānijā. Pieejams tiešsaistē: https://insp.gov.ro/centrul-nationalde-monitorizare-a-riscurilor-din-mediul-comunitar-cnmrmc/rapoarte/ (aplūkots 2022. gada 22. novembrī).

8. Laney, AS; Weissman, DN Elpceļu slimības, ko izraisa ogļraktuvju putekļi. J. Okup. Vide. Med. 2014, 56 (S10 papildinājums), S18–S22. [CrossRef] [PubMed] 9. Smărăndescu, RA; Călut,u, IM; Ras, cu, A.; Autobuss,natu,S,.S. Radioloģiskās necaurredzamības diagnostikas problēmas silikozes gadījumā — gadījumu pārskati. Ieņemt. Med. 2022, 72, 424–427. [CrossRef] [PubMed]

10. Čens, S.; Liu, M.; Xie, F. Globālais un valsts mēroga slogs un tendences mirstības un invaliditātes koriģētajā dzīves gadā saistībā ar silikozi, no 1990. līdz 2019. gadam: 2019. gada globālā slimību sloga pētījuma rezultāti. BMC Pulm. Med. 2022, 22, 240. [CrossRef]

11. Ši, P.; Xing, X.; Sji, S.; Jing, H.; Juaņs, Dž.; Fu, Z.; Zhao, H. Dažādas etioloģijas izraisītas pneimokoniozes globālās, reģionālās un nacionālās sastopamības tendences: 2017. gada globālā slimību sloga pētījuma analīze. Occup. Vide. Med. 2020, 77, 407–414. [CrossRef]

12. Stikls, līdzstrāva; Dimitriadis, C.; Hansens, J.; Hoy, RF; Hore-Lacy, F.; Sim, MR silīcija dioksīda iedarbības aprēķini mākslīgā akmens galda ražošanā un nelabvēlīgi elpošanas rezultāti. Ann. Darbs. Expo. Veselība 2022, 66, 5.–13. [CrossRef]

13. Dzjans, PR; Cao, Z.; Qiu, ZL; Pan, JW; Džans, N.; Wu, YF TNF- un MMP līmenis plazmā-9 pacientiem ar silikozi. Eiro. Med. pr. Pharmacol. Sci. 2015, 19, 1716–1720.

14. Blanco-Perez, JJ; Blanko-Dorado, S.; Rodrigess-Garsija, Dž.; Gonsaless-Bello, ME; Salgado-Barreira, Á.; Caldera-Díaz, AC; Pallares-Sanmartín, A.; Fernandess-Villars, A.; González-Barcala, FJ Iekaisuma mediatoru līmenis serumā kā prognostisks biomarķieris strādniekiem, kas pakļauti silīcija dioksīda iedarbībai. Sci. Rep. 2021, 11, 13348. [CrossRef]

15. Braza, NF; Karneiro, AP; Avelar, NC; Miranda, AS; Lacerda, AC; Teikseira, MM; Teixeira, AL; Mendonça, VA Citokīnu un šķīstošo receptoru ietekme uz silīcija dioksīda iedarbībai pakļauto darbinieku dzīves kvalitāti un funkcionālajām spējām. Ieņemt. Vide. Med. 2016, 58, 272–276. [CrossRef]

16. Jučesojs, B.; Valjatans, V.; Landsitela, DP; Simeonova, P.; Spīdums, MI Citokīnu polimorfismi silikozē un citās pneimokoniozēs. Mol. Šūnu Biochem. 2002, 234, 219–224. [CrossRef]

17. Džans, M.; Pengs, LL; Ji, XL; Yang, HB; Zha, RS; Gui, GP Audzēja nekrozes faktora gēnu polimorfismi ir saistīti ar silikozi: sistēmisks pārskats un metaanalīze. Biosci. Rep. 2019, 39, BSR20181896. [CrossRef] [PubMed]

18. Korbets, EL; Mocato-Chamay, N.; Batervorta, AE; De Koks, KM; Viljamsa, BG; Baznīcas pagalms, GJ; Konvejs, DJ Polimorfismi audzēja nekrozes faktora alfa gēna promotorā var izraisīt smagu silikozi Dienvidāfrikas melnādainajiem kalnračiem. Am. J. Respir. Krit. Care Med. 2002, 165, 690–693. [CrossRef] [PubMed]

19. Kurniawidjaja, LM Silikoze un tās gaita, ko ietekmē TNF-alfa lokusa-308, TNF-alfa un IL-10 citokīna ģenētiskās variācijas cementa rūpnīcas darbiniekiem Indonēzijā. Pak. J. Biol. Sci. 2014, 17, 419–423. [CrossRef] [PubMed]

20. Anlar, HG; Bacanli, M.; ˙Irita¸s, S.; Bal, C.; Kurts, T.; Tutkuns, E.; Hinc Yilmaz, O.; Basaran, N. Darba silīcija dioksīda iedarbības ietekme uz oksidatīvo stresu un imūnsistēmas parametriem keramikas darbiniekiem Turcijā. J. Toxicol. Vide. Veselība A 2017, 80, 688–696. [CrossRef]

21. Lī, JS; Shin, JH; Lī, JO; Lī, VJ; Hvangs, JH; Kims, Dž. Choi, BS IL-I, IL-6, IL-8, TNF- un MCP-1 līmenis asinīs pneimokoniozes pacientiem, kas pakļauti neorganisku putekļu iedarbībai. Toksikols. Res. 2009, 25, 217–224. [CrossRef] [PubMed]

22. Sun, J.; Dziesma, P.; Van, Y.; Chen, Y. Acetilcisteīna klīniskā efektivitāte kombinācijā ar tetrandrīna tabletēm silikozes ārstēšanā un ietekme uz seruma IL-6 un TNF-. Exp. Tur. Med. 2019, 18, 3383–3388. [CrossRef]

23. Salums, KCR; de Kastro, MCS; Moreira, VB; Nani, ĀCM; Kohlrausch, FB Interleikīna 1 un 1 gēnu variācijas ir saistītas ar tuberkulozi silīcija dioksīda iedarbībai pakļautiem subjektiem. Am. J. Ind. Med. 2020, 63., 74.–84. [CrossRef]

24. Džou, Y.; Kangs, Y.; Džans, Z.; Liu, J. IL-1RA polimorfisms un jutīguma augšējais pneimokonioze: metaanalīze. Int. Dž.Klins. Exp. Med. 2014, 7, 2204–2208.

25. Liu, J.; Dziesma, HY; Zhu, BL; Pan, LP; Qian, XL Silīcija dioksīda putekļu iedarbības ietekme uz seruma Clara šūnu proteīna 16 līmeņiem Ķīnas strādniekiem. Biomed. Vide. Sci. 2019, 32, 47–50. [CrossRef]

26. Džans, S.; Jia, Q.; Dziesma, J.; Tan, Q.; Jū, G.; Guo, X.; Džans, H. CC16 un IL-12 klīniskā nozīme dažādu silikozes stadiju bronhoalveolārā skalošanas šķidrumā. Ann. Palliat. Med. 2020, 9, 3848–3856. [CrossRef]

28. Naha, N.; Muhameds, JCJ; Pagdhune, A.; Sarkars, B.; Sarkar, K. Club šūnu proteīns 16 kā biomarķieris agrīnai silikozes noteikšanai. Indijas J. Med. Res. 2020, 151., 319.–325. [CrossRef]

28. Sarkars, K.; Dhatrak, S.; Sarkars, B.; Ojha, UC; Raghavs, P.; Pagdhune, A. Silikozes un silikotuberkulozes sekundārā profilakse, periodiski pārbaudot strādniekus, kuri ir pakļauti silīcija dioksīda putekļiem, izmantojot seruma kluba šūnu proteīnu 16 kā aizstājēju. Veselība Sci. Rep. 2021, 4, e373. [CrossRef] [PubMed]

29. Nandi, SS; Lambe, UP; Sarkars, K.; Sawant, S.; Deshpande, J. Ātrās aprūpes CC16 komplekts ar silīcija dioksīda putekļiem pakļautu darbinieku skrīningam, lai agrīni atklātu silikozi/silikotuberkulozi. Sci. Rep. 2021, 11, 23485. [CrossRef] [PubMed]

30. Xue, C.; Vu, N.; Li, X.; Qiu, M.; Du, X.; Jā, Q. Krebsa fon den Lungen-6, virsmaktīvās vielas proteīna D un matricas metaloproteināzes-2 koncentrācija serumā kā diagnostikas biomarķieri pacientiem ar azbestozi un silikozi: gadījuma kontroles pētījums. BMC Pulm. Med. 2017, 17, 144. [CrossRef] [PubMed]

31. Dži, X.; Vu, B.; Džins, K.; Luo, C.; Han, R.; Čens, M.; Hou, Z.; Fans, Dž.; Ni, C. MUC5B promotora polimorfismi un ogļu strādnieku pneimokoniozes risks Ķīnas populācijā. Mol. Biol. Rep. 2014, 41, 4171–4176. [CrossRef] [PubMed]

32. Mohammadi, H.; Dehgana, SF; Golbabei, F.; Ansari, M.; Jaseri, M.; Roshani, S.; Divani, R. Neopterīna līmeņa serumā un urīnā novērtējums kā kristāliskā silīcija dioksīda profesionālās iedarbības biomarķieris. Ann. Med. Veselība Sci. Res. 2016, 6, 274–279. [CrossRef] [PubMed]

33. Altindags, ZZ; Baidars, T.; Izimērs, A.; Sahin, G. Neopterin kā jauns biomarķieris silīcija dioksīda darba vides iedarbības novērtēšanai. Int. Arch. Ieņemt. Vide. Veselība 2003, 76, 318–322. [CrossRef]

34. Prakova, G.; Gidikova, P.; Slavovs, E.; Sandeva, G.; Staņilova, S. Neopterīna kā silikozes biomarķiera iespējamā loma. Trakia J. Sci. 2005, 3, 37–41.

35. Prakova, G.; Gidikova, P.; Slavovs, E.; Sandeva, G.; Stanilova, S. Seruma neopterīns strādniekiem, kas pakļauti neorganiskiem putekļiem, kas satur brīvu kristālisku silīcija dioksīdu. Cent. Eiro. J. Med. 2009, 4, 104–109. [CrossRef]

36. Pozolīni, M.; Scarfì, S.; Gallus, L.; Ferando, S.; Cerrano, C.; Giovine, M. Silīcija dioksīda izraisīta fibroze: sena reakcija no agrīnajiem metazoaniem. J. Exp. Biol. 2017, 220, 4007–4015. [CrossRef]

37. Džans, H.; Sui, JN; Gao, L.; Guo, J. Infliksimaba novājinātas silīcija dioksīda izraisītas plaušu fibrozes subkutāna ievadīšana. Int. J. Okup. Med. Vide. Veselība 2018, 31, 503–515. [CrossRef] [PubMed]

38. Džou, T.; Rongs, Y.; Liu, Y.; Džou, Y.; Guo, J.; Čens, V.; Van, H.; Chen, W. Asociācija starp ieelpojamo silīcija dioksīda putekļu proinflammatoriskām reakcijām un negatīvu ietekmi uz veselību putekļiem pakļauto darbinieku vidū. J. Okup. Vide. Med. 2012, 54, 459–465. [CrossRef]

39. Šmits, JA; Olivers, CN; Lepe-Zunīga, JL; Zaļais, I.; Gery, I. Silīcija dioksīda stimulētie monocīti atbrīvo fibroblastu proliferācijas faktorus, kas ir identiski interleikīnam 1. Interleikīna 1 iespējamā loma silikozes patoģenēzē. Dž.Klins. Investēt. 1984, 73, 1462–1472. [CrossRef] [PubMed]

40. Šrivastava, KD; Rom, WN; Jagirdars, J.; Yie, TA; Gordons, T.; Tchou-Wong, KM Interleikīna-1beta un slāpekļa oksīda sintāzes izšķirošā loma silīcija dioksīda izraisītā iekaisumā un apoptozē pelēm. Am. J. Respir. Krit. Care Med. 2002, 165, 527–533. [CrossRef] [PubMed]

41. Rabolli, V.; Badissi, AA; Devosse, R.; Uwambayinema, F.; Jakubs, Y.; Palmai-Pallaga, M.; Lebruns, A.; De Gusems, V.; Kulins, I.; Raifels, B.; un citi. Alarmīns IL-1 ir galvenais citokīns akūtā plaušu iekaisuma gadījumā, ko izraisa silīcija dioksīda mikro- un nanodaļiņas. Daļa Fiber Toxicol. 2014, 11, 69. [CrossRef] [PubMed]

42. Džans, H.; Vangs, R.; Van, H.; Zhang, W. Clara šūnu proteīna un virsmaktīvās vielas proteīna-D ekspresiju dinamiskās izmaiņas plaušu audos un ar silīcija dioksīdu apstrādātu žurku bronhoalveolārais skalošanas šķidrums. Zhonghua Lao Dong Wei Sheng Zhi Ye Bing Za Zhi 2014, 32, 168–172. [PubMed]

43. Sju, B.; Džans, H.; Sju, Dž.; Džans, T.; Hu, C.; Džou, H.; Shao, S. Korelācija starp plaušu fibrozi un KL-6 līmeni pelēm, kas apstrādātas ar silīcija dioksīdu. Zods. J. Sabiedrības veselība 2014, 30, 1536–1538. [CrossRef]

44. Yu, Q.; Fu, G.; Līns, H.; Džao, Q.; Liu, Y.; Džou, Y.; Ši, Y.; Džans, L.; Van, Z.; Džans, Z.; un citi. Silīcija dioksīda daļiņu ietekme uz mukociliāro struktūru un MUC5B ekspresiju C57BL / 6 peļu elpceļos. Exp. Lung Res. 2020, 46, 217–225. [CrossRef]

45. Rimal, B.; Grīnbergs, AK; Rom, WN Pamata patoģenētiskie mehānismi silikozē: pašreizējā izpratne. Curr. Atzinums. Pulm. Med. 2005, 11, 169–173. [CrossRef]

46. ​​Tērners, MD; Nedjai, B.; Hērsts, T.; Pennington, DJ Citokīni un kemokīni: šūnu signālu un iekaisuma slimību krustcelēs. Biochim. Biophys. Acta 2014, 1843, 2563–2582. [CrossRef]

47. Slavovs, E.; Miteva, L.; Prakova, G.; Gidikova, P.; Stanilova, S. Korelācija starp TNF-alfa un IL-12p40-saturošiem citokīniem silikozes gadījumā. Toksikols. Ind. Veselība 2010, 26, 479–486. [CrossRef] [PubMed]

48. Qu, Y.; Tangs, Y.; Cao, D.; Vu, F.; Liu, J.; Lu, G.; Džans, Z.; Xia, Z. Ģenētiskie polimorfismi alveolu makrofāgu atbildes gēnos un silikozes un plaušu tuberkulozes risks ķīniešu dzelzs kalnračiem. Int. J. Hyg. Vide. Veselība 2007, 210, 679–689. [CrossRef] [PubMed]

49. Grimstad, Ø. Audzēja nekrozes faktors un izturīgais . JAMA Dermatol. 2016, 152, 557. [CrossRef] [PubMed]

50. Kaneko, N.; Kurata, M.; Jamamoto, T.; Morikava, S.; Masumoto, J. Interleikīna-1 loma vispārējā patoloģijā. Iekaisums. Regener. 2019, 39, 12. [CrossRef] [PubMed]

51. Voronovs, E.; Dotans, S.; Krelins, Y.; Dziesma, X.; Elkabets, M.; Karmi, Y.; Jātnieks, P.; Koens, I.; Romzova, M.; Kaplanovs, I.; un citi. IL-1 un IL-1 unikālās un liekās funkcijas audzēja mikrovidē. Priekšpuse. Immunol. 2013, 4, 177. [CrossRef]

52. Džans, Dž. M.; An, J. Citokīni, iekaisums un sāpes. Int. Anesteziols. Clin. 2007, 45, 27–37. [CrossRef]

53. Čeņs, Y.; Li, C.; Lu, Y.; Džuans, H.; Gu, V.; Liu, B.; Liu, F.; Saule, J.; Jans, B.; Vengs, D.; un citi. IL-10-CD1dhiCD5+ regulējošo B šūnu ražošanai var būt izšķiroša nozīme imūnās homeostāzes modulēšanā silikozes pacientiem. Priekšpuse. Immunol. 2017, 8, 110. [CrossRef]

54. Tripathi, SS; Haušila, PP; Bholanath, P. Pārskats par citokīniem un receptoriem silikozē. J. Appl. Pharm. Sci. 2011, 1., 1.–5.

55. Opāls, SM; DePalo, VA Pretiekaisuma citokīni. Lāde 2000, 117, 1162–1172. [CrossRef]

56. Menings, CM; Džonstons, CJ; Hernēdijs, E.; Millers, JN; Reed, CK; Lorenss, BP; Viljamss, JP; Finkelstein, JN. Plaušu radiācijas traumas saasināšanās vīrusu infekcijas dēļ: Klāras šūnu un Klāras šūnu sekrēcijas proteīna loma. Radiācija. Res. 2013, 179., 617.–629. [CrossRef]

57. Briāna, DD; Gourgiotis, D.; Butsikou, M.; Baka, S.; Marmarinos, A.; Liosi, S.; Hassiakos, D.; Malamitsi-Puchner, A. Clara šūnu proteīns pilnas grūtniecības laikā: intrauterīnās augšanas ierobežojuma ietekme. Pediatr. Pulmonols. 2010, 45, 1186–1191. [CrossRef] [PubMed]

58. Dziesma, Y.; Sjaoguans, L.; Čens, L.; Fans, Z.; Kangs, X.; Bai, L.; Van, Y.; Liu, J. AQP5 un CC16 proteīna ekspresija un nozīme plaušu bojājumos pēc hemorāģiskā šoka reanimācijas žurkām. Zods. J. Emergs. Med. 2017, 26, 1397–1401. [CrossRef]

59. Kohno, N.; Inoue, Y.; Hamada, H.; Fudžioka, S.; Fujino, S.; Jokojama, A.; Hivada, K.; Ueda, N.; Akiyama, M. Serodiagnostisko vērtību atšķirība starp KL-6-saistītajiem mucīniem, kas klasificēti kā 9. klasteris. Int. J. Cancer 1994, 8 (S8 papildinājums), 81–83. [CrossRef]

60. Kobajaši, Dž. Kitamura, S. KL-6: seruma marķieris intersticiālai pneimonijai. Lāde 1995, 108, 311–315. [CrossRef] [PubMed]

61. Ohniši, H.; Jokojama, A.; Kondo, K.; Hamada, H.; Abe, M.; Nišimura, K.; Hivada, K.; Kohno, N. Salīdzinošs pētījums par KL-6, virsmaktīvās vielas proteīnu-A, virsmaktīvās vielas proteīnu-D un monocītu ķīmijatraktanta proteīnu-1 kā seruma marķierus intersticiālām plaušu slimībām. Am. J. Respir. Krit. Care Med. 2002, 165, 378–381. [CrossRef] [PubMed]

63. Kohno, N.; Awaya, Y.; Ojama, T.; Jamakido, M.; Akijama, M.; Inoue, Y.; Jokojama, A.; Hamada, H.; Fudžioka, S.; Hiwada, K. KL-6, mucīnam līdzīgs glikoproteīns bronhoalveolārā skalošanas šķidrumā no pacientiem ar intersticiālu plaušu slimību. Am. Respir. Dis. 1993, 148, 637–642. [CrossRef]

63. Ohšimo, S.; Jokojama, A.; Hatori, N.; Išikava, N.; Hirasava, Y.; Kohno, N. KL-6, cilvēka MUC1 mucīns, veicina plaušu fibroblastu proliferāciju un izdzīvošanu. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2005, 338, 1845–1852. [CrossRef]

64. Vakamatsu, K.; Nagata, N.; Kumazoe, H.; Oda, K.; Išimoto, H.; Jošimi, M.; Takata, S.; Hamada, M.; Koreda, Y.; Takakura, K.; un citi. Seruma KL-6 sērijveida mērījumu prognostiskā vērtība pacientiem ar idiopātisku plaušu fibrozi. Elpojiet. Izpētīt. 2017, 55, 16.–23. [CrossRef]

65. Nacionālais biotehnoloģijas informācijas centrs. MUC5B Mucīns 5B, oligomēras gļotas/želeju veidojošs [Homo Sapiens (cilvēks)] — gēns. Pieejams tiešsaistē: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/727897 (aplūkots 2022. gada 20. novembrī).