SARS-CoV-2 Bioloģijas variants: imūnsistēmas glābšana, transmisija un fitness
Nov 01, 2023
2020. gada beigās pēc gandrīz gadu ilgas cirkulācijas cilvēku populācijā smaga akūta respiratorā sindroma koronavīruss 2 (SARS-CoV-2) uzrādīja būtiskas izmaiņas, pielāgojoties cilvēkiem. Šīm ļoti mutētajām SARS-CoV-2 formām bija paaugstināts pārnešanas ātrums salīdzinājumā ar iepriekšējiem variantiem, un tās tika sauktas par “bažīguma variantiem” (GOS). Apzīmētie Alfa, Beta, Gamma, Delta un Omicron GOS radās neatkarīgi viens no otra, un, savukārt, katrs ātri kļuva par dominējošu reģionāli vai globāli, pārspējot iepriekšējos variantus. Katra GOS panākumus attiecībā pret iepriekš dominējošo variantu nodrošināja izmainītās vīrusa raksturīgās funkcionālās īpašības un dažādās pakāpēs vīrusa antigenitātes izmaiņas, kas nodrošināja spēju izvairīties no primāras imūnās atbildes. Paaugstināta vīrusu piemērotība, kas saistīta ar GOS, ir sarežģītas vīrusu bioloģijas mijiedarbības rezultāts, ņemot vērā cilvēka imunitātes izmaiņas gan vakcinācijas, gan iepriekšējas infekcijas dēļ. Šajā pārskatā mēs apkopojam literatūru par SARS-CoV-2 variantu relatīvo pārnesamību un antigenitāti, mutāciju lomu furīna smailes šķelšanās vietā un proteīnu bez smailes, rekombinācijas iespējamo nozīmi vīrusa panākumos. un SARS CoV-2 evolūcija T šūnu, iedzimtas imunitātes un populācijas imunitātes kontekstā. SARS-CoV{11}} parāda sarežģītas attiecības starp vīrusa antigenitāti, pārnešanu un virulenci, kam ir neparedzama ietekme uz fCovid slimības attīstības trajektorija un slimības slogs-19.
cistanche tubulosa-uzlabo imūnsistēmu
Ievads
Kopš tā sākotnējās parādīšanās Uhaņā 2019. gada decembrī smags akūts respiratorā sindroma koronavīruss 2 (SARS-CoV-2) 2022. gada decembrī ir izraisījis vairāk nekā 641 miljonu COVID gadījumu-19 un vairāk nekā 6,6 miljonus nāves gadījumu. (1. atsauce). SARS-CoV-2 (kopā ar SARS-CoV, SARS izraisītāju) ir ar smagu akūtu respiratoro sindromu saistīta koronavīrusa sugas pārstāvis, kas ir vienīgais vīrusu apakšģints Sarbecovirus pārstāvis, kas galvenokārt sastopams pakavsikspārņiem2. . Tāpat kā citiem koronavīrusiem, arī SARS-CoV-2 piemīt liels RNS genoms, kas satur ~30,000 nukleotīdus, kuru replikāciju nodrošina no RNS atkarīga RNS polimerāze (RdRP) un ar to saistītais korektūras enzīms eksoribonukleāze (ExoN). ). Tas, apvienojumā ar koronavīrusa transkripcijas pārtraukumu, ir radījis koronavīrusus ar augstu rekombinācijas, ievietošanas, dzēšanas un punktu mutāciju ātrumu (lai gan korektūras dēļ rādītāji ir zemāki nekā citiem RNS vīrusiem), kā tika pārskatīts iepriekš3. Lai gan radītie jauni ģenētiskie varianti ir pakļauti stohastiskiem paraugu ņemšanas procesiem, panākumi būs ļoti atkarīgi no dabiskās atlases; jo īpaši pozitīva atlase ir saistīta ar mutācijām, kas ir labvēlīgas vīrusam, kurā tās rodas. Ir pierādīts, ka SARS-CoV-2 ir ļoti spējīgs cilvēka patogēns, bet arī vispārīgs saimnieka tropisma ziņā, atklājot infekcijas dažādām zīdītāju sugām, tostarp infekcijas saimniecībā audzētām ūdelēm4, kas ir stabils balto ūdeļu rezervuārs. briežu5,6 un daudzu citu dzīvnieku sugu nejaušas infekcijas7. Kad SARS-CoV-2 bija cilvēkiem, pirmajos SARS-CoV-2 evolūcijas mēnešos bija raksturīga ierobežota pielāgošanās un fenotipa izmaiņas, salīdzinot ar tās vēlāko evolūciju8. Pirmā ievērojamā izmaiņa, vienas smailes aizstāšana (D614G), radās pandēmijas sākumā un nodrošināja ~ 20% izaugsmes priekšrocību salīdzinājumā ar iepriekšējiem variantiem9. Ar D614G definētā ciltsraksts (PANGO lineage10 B.1) ātri kļuva par dominējošu Eiropā, sniedzot agrīnas norādes par SARS-CoV-2 iespējamību palielināt tā pārnešanas iespējamību cilvēkiem. Kā mēs aprakstījām iepriekš3,11, no 2020. gada oktobra sāka parādīties jauni, spēcīgāk mutēti SARS-CoV-2 varianti. Šie varianti izcēlās ar lielāku nesinonīmu mutāciju skaitu, galvenokārt smailes proteīnā, īpaši Omicron gadījumā, un atšķirīgām fenotipiskām īpašībām, tostarp mainītu pārnēsājamību un antigenitāti. Līdz šim piecus SARS-CoV-2 variantus Pasaules Veselības organizācija (un nacionālās sabiedrības veselības aģentūras) ir pasludinājusi par bīstamiem variantiem (GOS), pamatojoties uz to, ka tiem ir būtiski izmainīta pārnēsājamība vai imūnsistēmas izvairīšanās, kas attaisno rūpīgu uzraudzību. . Katram GOS bija pārraides priekšrocības salīdzinājumā ar iepriekšējiem variantiem, un tas kļuva dominējošs vai nu reģionāli alfa (PANGO līnija10 B.1.1.7), beta (B.1.351) un Gamma (P.1) gadījumos — Eiropā, Āfrikas dienvidos, un Dienvidamerika, attiecīgi — vai globāli Delta (B.1.617.2/AY apakšlīnijas) un daudzu Omicron apakšlīniju (B.1.1.529/BA apakšlīnijas, piemēram, BA.1, BA.2 un BA) gadījumos. .5).
cistanche tubulosa-uzlabo imūnsistēmu
Pretēji gaidītajam, ka vīrusi pēc izplatīšanās strauji adaptējas12,13, atlases analīze liecina, ka SARS-CoV-2 pandēmijas sākumā trūka ievērojama novērojamā adaptācijas līmeņa14. Pēc tam kļuva skaidrs, ka SARS-CoV-2 ir vispārējs vīruss, kas spēj izmantot dažādus zīdītāju angiotenzīnu konvertējošā enzīma 2 (ACE2) membrānas proteīnus šūnu iekļūšanai15, ļaujot inficēt plašu zīdītāju loku14,16. Sarbekovīrusi tiek bieži pārnēsāti starp dažādām pakava sikspārņu sugām17 un sugām, kas nav sikspārņi ar ACE{15}}saistīšanas spēju (secinātā senču īpašība sarbekovīrusos18), kas notiek arī cilvēkiem. SARS CoV-2 smaile satur svarīgas īpašības, kas ir atbildīgas un nepieciešamas efektīvai transmisijai no cilvēka uz cilvēku, jo īpaši: cilvēka ACE2 saistīšanās un daudzbāzu furīna šķelšanās vieta (FCS) S1–S2 savienojumā19,20. . Pašlaik SARS-CoV-2 S1–S2 FCS ir unikāls starp arbovīrusiem, lai gan līdzīgas sekvences tiek novērotas citos betakoronavīrusos. SARS-CoV-2 iekļūšanai elpceļu šūnās ir nepieciešama furīna mediēta šķelšanās FCS, kas nodrošina membrānu saplūšanu. Tāpēc FCS ir galvenais SARS-CoV-2 pārnešanas ātruma noteicošais faktors, kas veicina tā efektīvu izplatību cilvēku vidū. Turpmāka savvaļas tipa FCS optimizācija pandēmijas laikā ir uzlabojusi Alpha un Delta smaiļu proteīnu furīnu šķelšanos 22–25. Tiek uzskatīts, ka kopā ar citām mutācijām, jo īpaši tām, kas uzlabo ACE2 saistīšanos26,27, ir veicinājušas alfa un delta GOS labāku transmisiju un līdz ar to piemērotību, ar 65% un 55% augstāku relatīvo pārnesamību, salīdzinot ar variantus, ko tie aizstāja, attiecīgi28.–30. Atšķirībā no Alpha un Delta, Omicron varianta evolūcijas panākumi nav saistīti ar furīna šķelšanās optimizāciju. Drīzāk Omicron raksturo mainīts ievades fenotips 31, 32 kopā ar ievērojamu imūnsistēmu izbēgšanu 31, 33, 34, kas ļauj efektīvi inficēt vakcinētas vai iepriekš inficētas personas. Lai gan pārnēsāšanu naivā populācijā lielā mērā nosaka vīrusa raksturīgās īpašības, arvien sarežģītākā imūnsistēma, kurā tagad cirkulē SARS-CoV{50}}, nozīmē, ka antivielas izplūst (pretstatā tam, ka pārnēsājamību uzlabo tikai vīrusa bioloģija, kas var būt grūti optimizēt tālāk nekā Omicron sasniegtais) kļūst par galveno variantu panākumu virzītājspēku. Pirms Omicron parādīšanās (1. lodziņš) katrs no dominējošajiem variantiem bija attīstījies no pirms GOS priekštečiem, nevis attīstījies viens no otra. Turpretim secīgus viļņus tagad izraisa Omicron apakšlīnijas (piemēram, BA.5, viena no tās apakšlīnijām BQ.1, un BA.2.75, BA.2 apakšlīnija). Jāatzīmē, ka ir iespējams, ka varētu parādīties neatklāts variants, potenciāli rekombinants (2. lodziņš), ar augstu pārnešanas iespējamību, kas saistīta ar raksturīgo bioloģiju un jaunām antigēnām īpašībām. Neatkarīgi no tā, vai parādās pilnīgi jauns variants vai nākotnes vīrusi attīstās no Omikrona apakšlīnijām ar jaunām antigēnu izmaiņām (kas ir arvien lielāka iespējamība, jo iepriekšējie GOS vairs necirkulē), ir skaidrs, ka jaunajiem SARS-CoV{60}} variantiem ir unikālas mutāciju kombinācijas. turpinās parādīties, un tie, kuriem ir fitnesa priekšrocības, dominēs salīdzinājumā ar iepriekšējiem variantiem. Līdz šim veiksmīgie varianti ir arī uzrādījuši klīniski nozīmīgu īpašību atšķirības, tostarp slimības smagumu, izvairīšanos no imūnsistēmas un jutību pret terapeitiskiem līdzekļiem (īpaši monoklonālām antivielām). Tāpēc sabiedrības veselības un klīniski svarīgi ir izprast SARS-CoV-2 fitnesa virzītājspēkus. Variantu piemērotība — vīrusa reproduktīvie panākumi — ir atkarīgi no dažādiem faktoriem, kas nosaka tā spēju inficēt, vairoties iekšienē un izplatīties starp saimniekiem. Šajā pārskatā mēs sniedzam pārskatu par novērotajām mutācijām, kas tiek raksturotas kā tādas, kas ietekmē SARS-CoV-2 inficētspēju un pārnēsāšanu, un apspriežam vīrusu spēju izvairīties no T šūnu izraisītas, iedzimtas vai humorālas imunitātes11. Skatiet mūsu iepriekšējo pārskatu11, lai iegūtu sīkāku informāciju par smailes izraisītu humorālo imunitāti.
Antigēna bēgšana un SARS-CoV-2 varianti
Agrīnās bažas saistībā ar SARS-CoV-2 evolūciju bija potenciālā antigēniski atšķirīgu variantu parādīšanās ar spēju izvairīties no vakcīnas vai infekcijas izraisītas imunitātes, kā piemēru var minēt N439K smailes aizstāšanu35. Pirms to atjaunināšanas 2022. gada beigās visu plaši izmantoto COVID-19 vakcīnu pamatā bija agrīno variantu antigēns, lielākā daļa izmantoja atsauces secību Wuhan-Hu-1, kas tika ņemta no B līnijas infekcijas Huananā. Jūras velšu tirgus, bieži ar mutācijām, kas stabilizē smailes proteīnu prefūzijas konformācijā36. Lai gan Alpha25, 37, 38 tika ziņots par ierobežotām antigēnu izmaiņām, laboratorijas eksperimentos Beta, Gamma un Delta tika novērota mērena no vakcīnas iegūtajām antivielām un atveseļošanās serumiem 23, 37–39. Neskatoties uz to, epidemioloģiskie pētījumi sniedza pierādījumus tam, ka vakcīnas efektivitāte pret Delta un Beta lielā mērā tika saglabāta40–42. Tādējādi, neskatoties uz dizainu, kas balstīts uz ļoti agrīnu smailes secību, pirmās paaudzes SARS CoV-2 vakcīnas nodrošināja ievērojamu aizsardzību pret smagām slimībām un ļāva lielai daļai pasaules atgriezties pie normālas dzīves.
cistanche tubulosa-uzlabo imūnsistēmu
Noklikšķiniet šeit, lai skatītu Cistanche Enhance Immunity produktus
【Jautājiet vairāk】 E-pasts:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692
1. aile
Satraucošo SARS-CoV-2 variantu un Omikrona kompleksa izcelsme
Smaga akūta respiratorā sindroma koronavīrusa 2 (SARS-CoV-2) variantiem, kas rada bažas (GOS), ir vairākas atšķirīgas īpašības, no kurām viena no intriģējošākajām ir salīdzinoši garš filoģenētiskais zara garums, bieži vien ar ģenētisku starpproduktu trūkumu pirms to izplatības. atklāšana67,193,194. Alfa pirmo reizi tika atklāta Apvienotajā Karalistē laikā, kad vīrusu cirkulācija bija zema un tika veikta bezprecedenta SARS-CoV{7}} novērošana67 131. Delta pirmo reizi tika identificēta Indijā 2021. gada aprīlī (atsauce 195) un pēc tam tika saistīta ar jaunu epidēmijas vilni Apvienotajā Karalistē196, radot vairākas apakšlīnijas, no kurām dažas bija pat transmisīvākas nekā vecāku Delta, piemēram, AY.4.2 (atsauce 197). Tāpat Omicron variantu kompleksam ir garš zaru garums un pat vairāk mutāciju nekā iepriekšējiem GOS 43, 44. Starpsekvenču trūkums ir izraisījis vairākas hipotēzes par GOS izcelsmi198: (1) cirkulācija ģeogrāfiski nepietiekami atlasītos reģionos; (2) slepena cirkulācija dzīvnieku rezervuārā pēc agrīna varianta reversās zoonozes; (3) evolūcija hroniskas infekcijas ietvaros saimniekorganismā ar nomāktu imūnsistēmu vai vairākiem cilvēka saimniekiem. Lai gan ir pierādījumi par stabilu dzīvnieku rezervuāru izveidi SARS-CoV-2, jo īpaši saimniecībā audzētām ūdelēm un baltajiem briežiem4,5,186, šobrīd vislabāk tiek atbalstīta "hroniskas infekcijas hipotēze" par variantu rašanos. scenāriji67,183. Ir zināms, ka hroniskas infekcijas izraisa mutāciju profilus, kas ir ļoti līdzīgi GOS113, 184, 199–201. Ir arī pierādījumi par ierobežotu hronisku infekciju tālāku pārnešanu, kas izraisa lokālus uzliesmojumus113 182. Ilgtermiņa evolūcija pastāvīga subneitralizējošā antivielu spiediena klātbūtnē var izskaidrot GOS antigēnu attālumu, īpaši Omicron. Atšķirībā no citiem GOS, Omicron bija attīstījis ievērojamu daudzveidību pirms tā pirmās noteikšanas, un pašlaik tas ir sadalīts piecās galvenajās līnijās (BA.1, BA.2, BA.3, BA.4 un BA.5 (atsauce 43); sk. attēlā), tiek atklāts daudz vairāk apakšlīniju, kas uzkrāj turpmākas antigēnu izmaiņas157. BA.1 izraisīja globālu infekcijas vilni 2021. gada beigās, bet līdz 2022. gada sākumam to aizstāja BA.2. 2022. gada aprīlī tika atzītas citas BA apakšlīnijas — BA.4 un BA.5, un no 2022. gada septembra BA.5 ir starptautiski virzījis jaunu Omicron vilni43. Omicron līnijas uzrāda sarežģītu saistību viena ar otru, kas, iespējams, ietvēra vairākus intra-GOS rekombinācijas notikumus pirms noteikšanas 43, 44. Piemēram, BA.4 un BA.5 satur gandrīz identiskus genoma 5′ galus līdz M gēnam, bet pēc šī punkta uzrāda lielu atšķirību, kas liecina par nesenu rekombinācijas notikumu. Tāpat BA.3 varētu būt senču BA.1 un BA.2 vīrusu rekombinants pēcnācējs44. Attēlā ir parādīta Omikrona kompleksa hipotētiskā filoģenētiskā izcelsme, kas parāda vienu potenciālu rekombinācijas modeli starp apakšlīnijām BA.1, BA.2, BA.3, BA.4 un BA.5. Olbaltumvielu nosaukumi norāda aptuvenus (~) iespējamos pārtraukuma punktus.
Omicron “komplekss”, kas ietver atsevišķas apakšlīnijas BA.1, BA.2, BA.3, BA.4 un BA.5 (1. aile) spēj inficēt vakcinētos un iepriekš inficētos, radot izaicinājumu vakcīnu secību atlase un universālās vakcīnas SARS-CoV{7}} kontroles stratēģijas diskusiju priekšgalā. Ar vairāk nekā 15 smaile receptoru saistošā domēna (RBD) mutācijām un virkni antigēnu delēciju un aizvietojumu aminoterminālajā domēnā (NTD)43,44, BA.1, BA.2, BA.4 un BA.5 ir ļoti vāji neitralizēta ar pirmās paaudzes vakcīnām un pirms Omikrona infekcijas iegūtām antivielām (1. att.). Turklāt ir pierādīta izbēgšana no lielākās daļas pašreizējo terapeitisko monoklonālo antivielu; Pašlaik ir ziņots, ka tikai bebtelovimabs — monoklonāla antiviela, kas vērsta uz smailes proteīna UBR — saglabā savu efektivitāti pret visiem SARS-CoV-2 variantiem31,33,34,38,45–50. Šī lielā antigēnu “nobīde” ir likusi dažiem ierosināt, ka Omicron līnijas jāuzskata par atsevišķu celmu vai serotipu, salīdzinot ar pirms Omikrona līnijām51, 52. Svarīgi, ka šo antigēnu izmaiņu apjoms ir atspoguļots datos par reālās pasaules vakcīnas efektivitāti pret infekcijām un simptomātiskām slimībām 41, 53–57. Revakcinācijas devas ir nepieciešamas, lai saglabātu jebkādu vakcīnas efektivitāti pret Omicron, kas samazinās, antivielu titram samazinoties41,55. Patiešām, Omicron vakcīnas efektivitāte pret smagu slimību saglabājās augsta 4 mēnešus pēc revakcinācijas devas un pēc tam strauji samazinājās, lai gan samazinājums bija mazāk straujš nekā pēc primārās vakcinācijas58. Tā kā pašreizējām vakcīnām ir īss aizsargimunitātes ilgums pret Omicron infekciju, daudzi vakcīnu ražotāji un akadēmiķi koncentrējas uz otrās paaudzes vakcīnām, piemēram, monovalentiem vai divvērtīgiem Omicron specifiskiem revakcinētājiem59 (kas pašlaik tiek izmantoti), deguna vakcīnu piegādi stimulēt lielāku gļotādas imunitāti60 vai universālas vakcīnas pieejas61. Tāpat kā ar sezonāliem cilvēka koronavīrusiem, pakāpe, kādā ilgstoši iegūta imunitāte var novērst atkārtotu inficēšanos ar SARS-CoV-2, ir ierobežota antivielu samazināšanās un vīrusa antigēnu novirzes kombinācijas dēļ — pakāpeniskas mutāciju iegūšanas, kas nodrošina imūnsistēmu. izvairīšanās62,63. Papildus pakāpeniskām antigenitātes izmaiņām vīrusa evolūcija pastāvīgu infekciju laikā ir ļāvusi SARS-CoV{51}} uzkrāt vairākas mutācijas vienas vai dažu ilgstošu infekciju kontekstā, veicinot antigēnu maiņas notikumus, kad šie varianti izzūd. inficēt citus (1. lodziņš).
2. aile
SARS-CoV-2 rekombinanti
Kad divi RNS vīrusi vienlaikus inficē vienu un to pašu šūnu indivīdā, genoma replikācijas laikā pastāv liela iespēja, ka polimerāze pārslēgsies no vienas genoma sekvences veidnes uz heterologo genomu. Tā rezultātā rodas rekombinants vīruss, kura genoma daļa ir no viena “vecāka” un atlikušā genoma secība no otra (sk. attēlu, a daļu). Kopš 2020. gada dažādās vietās ir identificētas vairākas rekombinantās līnijas, kuras PANGO klasifikācijas sistēma ir apzīmējusi (10. atsauce), kuras var identificēt ar “X-” ciltsraksta prefiksu. Rekombinanti ir nepārprotami identificēti, kad ģenētiski atšķirīgi varianti, piemēram, divi varianti, kas rada bažas, ir īslaicīgi līdzās cirkulējuši, izraisot vienlaicīgas infekcijas. Piemēram, pirmā piešķirtā rekombinantā līnija XA bija rekombinants starp Alpha (B.1.1.7) un ciltsrakstu, kas iepriekš cirkulēja Apvienotajā Karalistē, B.1.177 (atsauce 202). XC bija Japānā atrasts alfa un delta rekombinants203. No 2022. gada sākuma konstatēto rekombinantu skaits strauji palielinājās, kas, iespējams, bija saistīts ar augsto kopcirkulācijas līmeni starp Delta un BA.1 vai BA.1 un BA.2 daudzās valstīs pakāpeniskas pārtraukšanas laikā. Covid-19 ierobežojumiem. Vēl viens izskaidrojums ir labāka pārliecība, identificējot rekombinantus, jo Delta, BA.1 un BA.2 genomu secības atšķiras no lielākas. Viens no rekombinanta piemēriem ir XD — Delta × BA.1 rekombinants, kas pirmo reizi tika atrasts 2022. gada janvārī Francijā204. XD ir divi genoma pārtraukuma punkti ar mugurkaulu un daļu no smailes proteīna aminotermināla domēna no Delta un atlikušo smaile proteīna daļu no BA.1 (sk. attēlu, b daļu). Funkcionāli ir pierādīts, ka XD ir vidēja patogenitātes fenotips starp BA.1 un Delta transgēnām pelēm, kas ekspresē cilvēka angiotenzīnu konvertējošo enzīmu 2 (ACE2) keratīna 18 promotora kontrolē, izraisot mērenu svara zudumu, kas liecina par daļu no atšķirības. Grauzēju patogenitātes fenotips Delta un BA.1 kartē ārpus smailes proteīna204. Otrs ievērojams rekombinants Apvienotajā Karalistē ir BA.1 × BA.2 rekombinants XE, kas pirmo reizi tika atklāts Anglijā 2022. gada 19. janvārī. Pirms to izkonkurēja BA.5, XE ietvēra vairāk nekā 2500 genomu, galvenokārt no Apvienotās Karalistes. , un provizoriskie dati liecina par nelielu pieauguma tempa pieaugumu salīdzinājumā ar BA.2 (atsauce 205).
FCS SARS-CoV-2 varianta rašanās gadījumā
Salīdzinot ar citiem zināmiem arbovīrusiem, SARS CoV-2 unikāla iezīme ir FCS klātbūtne tās smailes proteīnā, ko var šķelt furīns. FCS tomēr ir sastopami daudzos citos Embecovirus un Merbecovirus apakšdzimtas beta koronavīrusos, piemēram, cilvēka koronavīrusā OC43, cilvēka koronavīrusā HKU1 un Tuvo Austrumu respiratorā sindroma koronavīrusā (2.a attēls). Ir pierādīts, ka SARS-CoV-2 FCS ir vitāli svarīga optimālai vīrusa replikācijai cilvēka elpceļu šūnās64, transmisijai19, 21 un patogenitātei65. Furīns, saimnieka proteāze, ir visizplatītākais Golgi aparātā, kas ļauj šķelties vīrusa pārvietošanas laikā uz šūnu virsmu66. Tomēr tagad ir skaidrs, ka SARS-CoV-2 agrīno variantu FCS nebija optimāls un furīns to nešķīra efektīvi. Interesanti, ka viena no lomām, kas aprakstīta agrīnai aizvietošanas mutācijai, smaile D614G, bija nedaudz uzlabota smaile šķelšanās (detalizēti pārskatīta iepriekš). Vairāki turpmākie SARS-CoV-2 varianti satur mutācijas, kas atrodas blakus FCS, kas palielina pamata aminoskābju atlikumu skaitu — zināmo furīna atpazīšanas vietu; piemēram, Alpha, Mu un Omicron satur FCS mutāciju P681H44, 67, 68, kas, domājams, palielinās šķelšanās aktivitāti. Turklāt atšķirīga mutācija tajā pašā pozīcijā, P681R, uzlabo Delta VOC23, 30, 69 replikāciju un patogenitāti (2.b attēls). Jāatzīmē, ka Omicron satur P681H, kā arī turpmāko mutāciju N679K44, kas kopā rada optimizētu FCS19, 23–25, 32, 70. Tomēr svarīgi ir tas, ka tikai furīna vietnes optimizācija nepalielina SARS-CoV-2 pārnēsāšanu vai replikāciju un var kaitēt efektīvai vīrusa pārnešanai27, norādot, ka optimizētai replikācijai un pārnēsājamībai ir nepieciešamas papildu mutācijas, kas novērotas šajos variantos. Precīzs mehānisms, ar kuru novērotās FCS mutācijas uzlabo furīna šķelšanos, joprojām ir diskusiju temats. Lai gan ir diezgan pārliecinoši pierādījumi, ka P681R tieši uzlabo furīna iesaistīšanos un S1 – S2 vietas šķelšanos 19, 24, 69, P681H71 funkcionālās sekas nav tik skaidras. Mehāniski, visticamāk, ir svarīgi, ka smaile proteīna pozīcija T678, kas atrodas tuvu P681 atlikumam, var tikt pēc translācijas modificēta ar O-saistītu glikozilācijas vietu-74. Ir zināms, ka pakārtotie prolīni veicina O-saistītu glikozilāciju; tāpēc alternatīvs skaidrojums varētu būt tāds, ka P681 noņemšana, nevis histidīna pievienošana per se, noved pie potenciāli furīnu kavējošās glikozilācijas vietas zaudēšanas un ar to saistītās šķelšanās uzlabošanās. Nesenie ieskati Omicron bioloģijā ir apstrīdējuši hipotēzi, ka smailes šķelšanās uzlabošana ir būtiska, lai palielinātu vīrusu pārnešanu. Visas Omicron līnijas satur P681H un N679K43,44, kas atsevišķi vai kopā uzlabo S1–S2 vietas šķelšanos savvaļas tipa smaile proteīnā 32,70. Tomēr pilna Omicron smaile proteīna kontekstā pierādījumi par šādu uzlabotu šķelšanos nav tik skaidri, jo daži pētījumi atklāj, ka S1–S2 savienojums šķiet vājāk šķelts nekā iepriekšējos GOS50, 75, turpretim citos šķelšanās efektivitāte ir salīdzināma ar to. no Delta32,76,77. Neatkarīgi no šķelšanās fenotipa daudzas grupas ir aprakstījušas, kā Omicron spēj efektīvi izmantot alternatīvu šūnu iekļūšanas ceļu. Patiešām, lai gan iepriekšējie GOS, piemēram, Delta, ir ļoti atkarīgi no transmembrānas proteāzes serīna 2 (TMPRSS2) saplūšanas uz šūnu virsmas, Omicron spēj efektīvi sagatavot arī endosomālās proteāzes, piemēram, katepsīni, līdzīgi kā SARS- CoV31,32,50,75,76,78,79. Tiek pieņemts, ka šis alternatīvais mehānisms ir daļēji atbildīgs par Omicron smaguma samazināšanos, vismaz grauzēju modeļos32, 75, 78, 80, 81 zemākas fuzogenitātes un potenciāli izmainīta audu tropisma dēļ ar tendenci uz augšējo elpceļu infekciju. virs apakšējiem elpceļiem. Vairāki pētījumi ir ierosinājuši molekulāros mehānismus šai samazinātajai fuzogenitātei un izmainītajam ieejas ceļam, tostarp mutācijas Omicron31, 82, H655Y83 smaile URB vai mutācijas S2 domēnā31, 32, 76, īpaši N969K32, lai gan ir strīdīgs, vai šī īpašība ir saglabājusies. visās Omicron līnijās32,84. Neskatoties uz to, Omicron līnijas joprojām uzrāda augstu pārnesamību, kas ir vismaz līdzvērtīga Delta85, 86, kas norāda uz iespējamu atsaisti starp furīna šķelšanās efektivitāti un fuzogenitāti un to ieguldījumu vīrusa pārnēsāšanā. Papildus S1–S2 vietai betakoronavīrusiem ir nepieciešama arī otras proteāzes šķelšanās vietas šķelšana, kas pazīstama kā S2 ′ vieta. Pēc S1–S2 vietas šķelšanās un radniecīgo receptoru saistīšanās S2′ vieta tiek atklāta smaile proteīna87 S2 domēnā. S2 ′ šķelšanās tieši atbrīvo saplūšanas peptīdu, izraisot vīrusa un saimnieka membrānas saplūšanu88–90. SARS-CoV-2 iekļūšanai elpceļu šūnās šo vietu vislabāk sašķeļ saimnieka serīna proteāzes, piemēram, TMPRSS2, taču to var šķelt arī endoliosomu katepsīni19,91. Vairākos nesenos rakstos ir norādīts, ka SARS-CoV{117}} NTD izmaiņas, jo īpaši ārējo cilpu pārveidošana, iegūstot dzēšanu vai ievietošanu, var allosteriski ietekmēt gan S1–S2 šķelšanos, gan S2′ šķelšanos, un tāpēc fusion92–94. Kopumā saistība starp proteāzes lietošanu, S1–S2 šķelšanās efektivitāti, tropismu, patogenitāti un SARS CoV{125}} pārnēsājamību ir ļoti sarežģīta, un dažkārt pētījumu rezultāti ir bijuši pretrunīgi. Tāpēc ir jāturpina darbs, lai novērstu šīs zināšanu nepilnības un pilnībā izprastu šo sistēmu.
cistanche tubulosa-uzlabo imūnsistēmu
Citi strukturālie un nestrukturālie proteīni un infekciozitāte
Vairākos nesenos pētījumos ir pētītas mutāciju sekas strukturālajos proteīnos, kas nav smaile proteīni, tostarp membrānas (M), apvalka (E) un nukleokapsīdu (N) proteīni. B.1.1 ciltsraksts ir definēts ar aizvietojumu pāris N proteīnā — R203K un G204R. Varianti, kas iegūti no B.1.1 (piemēram, alfa, gamma un omikrons), mantoja tās pašas mutācijas, turpretim Delta un Beta neatkarīgi attīstīja attiecīgi R203M un T205I ar konverģentām funkcionālām īpašībām. Konkrēti, ir pierādīts, ka šīs mutācijas palielina vīrusu inficētspēju95–97, lai gan precīzs darbības mehānisms joprojām ir strīdīgs. No vienas puses, dati no vīrusiem līdzīgām daļiņām balstīta reportiera testa95 liecināja, ka šīs mutācijas tieši palielina vīrusa daļiņu veidošanos, turpretim citā ziņojumā tika ieteikta N proteīna fosforilēšanās nozīme, kas ļauj kināzes GSK3 izbēgt ierobežojumu (atsauce 97). ). Alternatīvs skaidrojums ir tāds, ka R203K un G204R mutācijas ievieš jaunu transkripcijas regulēšanas vietu N gēna vidū, ļaujot ekspresēt saīsinātu N proteīna formu (sauktu par “N*” vai “N.iORF3”), kas varētu uzlabot vīrusu inficētspēju, uzlabojot interferona antagonismu98,99. Interesanti, ka ir vēl vairāki SARS-CoV-2 līniju piemēri, kas attīsta jaunas transkripcijas regulēšanas vietu sekvences, kas var izraisīt saīsinātu proteīna produktu ekspresiju vai nu kadrā, vai ārpus kadra, jo visizteiktākā ir nestrukturālā proteīna 16. (NSP16)98.
Līdzās N proteīnam, mutācijas M un E proteīnos ir saistītas arī ar SARS-CoV-2 inficētspējas modulēšanu. Ir pierādīts, ka BA.1 (Omicron) M un E proteīnu aizstāšana samazina vīrusam līdzīgu daļiņu iekļūšanu šūnās, lai gan šīs mutācijas kompensē turpmākas S un N proteīnu aizstāšanas100. Koronavīrusa E proteīniem ir vairākas funkcijas, no kurām viena ir darboties kā katjonu kanāls, iespējams, endoplazmatiskajā retikulā (ER) un Golgi nodalījumos, lai regulētu vairākus vīrusa dzīves cikla posmus101. Ir pierādīts, ka Omicron E proteīnā konstatētā T9I mutācija mazina šo jonu kanālu aktivitāti in vitro102, lai gan tās funkcionālās sekas nav skaidras. Lai gan ORF1ab veido divas trešdaļas SARS-CoV-2 genoma, tas joprojām ir reģions, kurā variantu mutāciju ietekme ir vismazāk izprotama. Viens izņēmums ir dzēšana NSP6 pozīcijās 106–108, mutācija, kas ir saglabājusies starp visiem GOS, izņemot Delta. NSP6 ir daudzkārtu transmembrānas proteīns, kas saistīts ar koronavīrusa replikācijas organellu veidošanos — no ER iegūtas membrānas struktūras, kas veidojas infekcijas laikā, nodrošinot vīrusu RNS replikācijas nodalījumu, kas ir pasargāts no iedzimtas imunitātes103. Nesenais pētījums parādīja, ka NSP6 veido homodimērus un veicina “rāvējslēdzēja ER” veidošanos — šauru un ekskluzīvu membrānu kanālu, kas savieno “dubultmembrānas pūslīšus”, kas ir galvenā vīrusa genoma replikācijas vieta103. Tika konstatēts, ka 106–108 dzēšana NSP6 īpaši uzlabo šī rāvējslēdzēja ER veidošanos, norādot uz iespējamu saimniekspecifisku adaptāciju. Precīzs šī uzlabojuma mehānisms vēl ir jānoskaidro, lai gan pētījuma autori apgalvoja, ka dzēšana noņem iespējamo O-saistīto glikozilācijas vietu. Pašlaik joprojām nav skaidrs, kāpēc Delta un vairāki citi varianti nekad nav guvuši šo adaptāciju, neskatoties uz to, cik viegli šī dzēšana var notikt. Papildus strukturālajiem un ORF1ab proteīniem ir daži ļoti ierobežoti pierādījumi, kas liecina par adaptīvām izmaiņām papildu proteīnos, kas ir aplūkoti vēlāk šajā pārskatā. Diemžēl SARS-CoV-2 variantu bezsmailes mutāciju eksperimentālais raksturojums un jebkādas ar to saistītās adaptācijas cilvēkiem joprojām ievērojami atpaliek no spike proteīna. Tas ir saistīts ar vairākiem faktoriem, tostarp pseidovīrusu tehnoloģijas visuresamību, ko izmanto, lai pētītu smailes fenotipus, salīdzinot ar reversās ģenētikas tehnisko sarežģītību (parasti nepieciešama bezsmailes mutāciju virusoloģiskajiem pētījumiem) un in vitro sistēmu trūkumu, lai pētītu ne-smailes mutācijas. - smaile proteīni. No pašreizējā darba ir skaidrs, ka pielāgojumi bez smailēm lielā mērā veicina vīrusa piemērotību un patogenitāti, un nepārtraukta šo reģionu izpētes sistēmu izstrāde ir ļoti svarīga notiekošajiem pētījumiem.
T-šūnu reakcijas un antigēnu aizbēgšana
T šūnas ir galvenā adaptīvās imūnās atbildes reakcija pret SARS-CoV-2 infekciju, un lielākajai daļai inficēto indivīdu novēro dziļu CD4+ T šūnu un CD8+ T šūnu reakciju104. Vairāki pētījumi liecina, ka T šūnu imunitātei ir svarīga loma aizsardzībā pret smagu COVID-19, lai gan tā, visticamāk, ir daudz niansētāka un sarežģītāka nekā labi raksturotā korelācija aizsardzībai pret infekciju, ko rada neitralizējošās antivielu atbildes reakcijas105,106. Lai gan CD4+ palīgu T šūnu atbildes, visticamāk, ir ļoti svarīgas antivielu veidošanā, T šūnu nozīme slimības smaguma samazināšanā varētu būt salīdzinoši svarīgāka scenārijos, kad neitralizējošās antivielu atbildes reakcijas ir samazinātas vai vēl nav nosakāmas. Agrīna SARS-CoV-2-specifisko T šūnu indukcija tiek novērota biežāk vieglu infekciju gadījumā nekā smagu infekciju gadījumā107, un CD8+T šūnas var būt īpaši svarīgas smagu iznākumu mazināšanā pacientiem ar B šūnu deficītu108. Turklāt pilnībā funkcionējoša CD8+ T šūnu reakcija tiek mobilizēta 1 nedēļu pēc pirmās mRNS BNT162b2 vakcīnas (Pfizer–BioNTech) devas, laikā, kad neitralizējošās antivielas nav pilnībā inducētas, tādējādi palielinot iespēju, ka agrīnā vakcīnas izraisītā aizsardzība var būt galvenokārt atkarīga no T šūnām109.
1. att.|Aminoskābju aizvietošanas vai dzēšanas īpašības atlasītajos SARS-CoV-2 variantos, kas rada bažas
Ņemot vērā T šūnu neatņemamo lomu SARS-CoV-2 imunitātē, pastāv iespēja, ka selektīvs spiediens var izraisīt T šūnu aizbēgšanu, lai gan pašlaik ir zināms, cik lielā mērā SARS-CoV-2 mutācijas ietekmē T šūnas. slikti saprotams. Funkcionālās T šūnu reakcijas ir vērstas pret vairākiem vīrusu proteīniem, un reakcijas lielums korelē ar vīrusu proteīna ekspresijas līmeņiem. Dominē atbildes reakcija uz smaile proteīnu, N proteīnu un M proteīnu, ar ievērojamu reakciju arī pret ORF3a un nestrukturālajiem proteīniem NSP3 un NSP12 (atsauce 110). Tā kā T šūnu reakcija ir vērsta uz epitopiem visā SARS-CoV-2 genomā, T šūnu aizbēgšanas pēdas ir izplatītas plašāk nekā antivielu izraisītas izmaiņas, kas koncentrējas smailes proteīna dominējošajos epitopos (3. att.). . Tikai daži pētījumi ir dokumentējuši intrahost evolūciju T šūnu epitopos, kas kalpotu kā tiešs pierādījums T šūnu aizbēgšanai. Mutācijas CD8+ epitopos N proteīnā (M322I un L331F), M proteīnā (L90F) un smaile proteīnā (L270F) tika konstatētas mazākuma variantos vienā pētījumā akūtu infekciju laikā, kā rezultātā tika zaudēts epitopam raksturīgs. atbildes 111. Ilgstošas SARS-CoV-2 infekcijas saimniekiem ar novājinātu imūnsistēmu var piedāvāt lielākas iespējas izkļūt no T šūnām, līdzīgi plaši aprakstītajiem HIV-1 infekcijas piemēriem112. Ir ziņots par NSP3 T504P mutācijas rašanos, kas izraisa CD8+ epitopa reakcijas zudumu vairākiem indivīdiem ar traucētu humorālo imūndeficītu, bet saglabāja T šūnu atbildes reakciju hroniskas SARS-CoV-2 infekcijas kontekstā113, 114. Šie atklājumi attiecas tikai uz dažiem gadījumiem, parādot nepieciešamību pēc perspektīvākiem kohortas pētījumiem, sistemātiski novērtējot T-šūnu izkļūšanas risku noteiktās pacientu grupās. Vairākās SARS-CoV-2 līnijās neatkarīgi ir radušās vairākas mutācijas imūndominantajos ORF3a un N proteīna CD8+ T šūnu epitopos, kas izraisa pilnīgu atpazīšanas zudumu115. To vidū ir N proteīns P13L, kas atrodas Omicron B*27:05 ierobežotā CD8+ epitopā. Ņemot vērā hipotēzi, ka GOS parādās hronisku infekciju gadījumā, ir vilinoši spekulēt, ka P13L klātbūtne Omicron GOS atspoguļo atlasi T šūnu spiediena dēļ hroniskas infekcijas laikā, papildus smailes mutāciju konstelācijai, ko, iespējams, izraisa antivielu spiediens. . L452R, kas atrodams Delta, Epsilon, Kappa un BA.4/BA.5 varianta smaile proteīnos, izraisa A*24:02-ierobežotas CD8+ atbildes zudumu116. Smailes P272L aizstāšana ir radusies vairākās līnijās visā pasaulē un noved pie dominējošā HLA A*02:01 ierobežotā CD8+ epitopa117 zaudēšanas. T šūnu loma šo izmaiņu veicināšanā papildus antivielu izvairīšanai un pastiprinātai ACE{54}}saistīšanās afinitātei nav skaidra. Citas GOS mutācijas, kas ir saistītas ar specifisku CD{55}} reakciju zudumu, ir L18F, D80A un D215G beta versijā un D1118H alfa118,119. Pašlaik nav zināms, cik lielā mērā šie novērojumi atspoguļo arī nejaušu ietekmi uz T šūnu reakcijām ar mutācijām, ko izraisa citi spiedieni. Neskatoties uz šo specifisko reakciju zudumu, vairāki pētījumi liecina, ka kopējā T-šūnu reakcija, ko izraisa infekcijas un pirmās paaudzes vakcīnas, tiek saglabāta pret lielāko daļu GOS105, 118–120. Pat plašās mutācijas Omicron smailes proteīnā rada tikai nelielu, mazāk nekā 30% samazinājumu kopējā CD4+ un CD8+ reakcijā ar ievērojamu starpindividuālu mainīgumu119 120. Lielākā daļa augstfrekvences smailes CD4+ epitopu reakciju ir vērstas uz atsevišķiem NTD reģioniem, karboksigala un saplūsmes proteīna reģioniem, bet RBD110 ir ļoti maz. Spike CD8+ epitopiem110 nav skaidru karsto punktu. Mutācijas, kas koncentrētas smaile RBD un NTD, kas konstatētas daudzos GOS un ko, domājams, izraisa antivielu izvairīšanās un palielināta AKE2-saistīšanās afinitāte, tāpēc var ierobežoti ietekmēt kopējo T-šūnu reakciju. Tādējādi lielākā daļa T šūnu epitopu ir konservēti dažādos GOS, un tas, iespējams, veicinās saglabāto vakcīnas efektivitāti pret hospitalizāciju un nāvi ar Omicron, kas novērota pēc otrās devas un pēc trešās devas, salīdzinot ar vakcināciju bez vakcinācijas121. Otrs galvenais iemesls variantu pieticīgajai ietekmei uz T šūnu imunitāti ir radītās atbildes plašums, katrai palielinoties reakcijai uz 30–40 epitopiem pēc inficēšanās110. Populācijas līmenī T šūnu atbildes reakcijai ir arī daudz lielāka neviendabība nekā antivielu imunitātei vairāku polimorfismu dēļ, kas atrodas cilvēka HLA gēnos. Tomēr individuālā līmenī ziņots par ievērojamu smailēm raksturīgo CD8+ atbildes reakciju uz Omicron samazināšanos aptuveni 15% atveseļojošos un vakcinēto donoru117, savukārt citā pētījumā tika konstatēts vairāk nekā 50% CD zudums.{88} } T šūnu un CD8+ T šūnu atbildes reakcijas ~20% pārbaudīto indivīdu122. Lai gan šo rezultātu vispārināmību ierobežo nelieli paraugu lielumi un pētīto populāciju HLA sadalījums, tas tomēr izceļ GOS iespējamo ietekmi uz T-šūnu atbildēm dažiem indivīdiem, kuriem ir specifiska imunitāte, kas radīta tikai ar vakcināciju. Šķiet, ka antivielu izvairīšanās un pastiprināta transmisija arī turpmāk būs lielāki GOS dzinējspēki nekā ievērojama T-šūnu aizplūšana. Ir grūti paredzēt, vai mēs redzēsim lēnu un secīgu CD8+ epitopu zudumu laika gaitā, līdzīgi kā ilgstošai adaptācijai H3N2 gripas gadījumā97. T šūnu aizbēgšana var notikt, izmantojot vairākus mehānismus98. Aminoskābju izmaiņas epitopos vai blakus esošajos reģionos var traucēt antigēna apstrādi, un izmaiņas enkura atlikumos var traucēt galvenā histokompatibilitātes kompleksa (MHC) saistīšanos ar epitopiem123. Abi šie mehānismi var izraisīt neatgriezenisku T šūnu reakcijas zudumu pret konkrētu epitopu. Turpretī izmaiņas, kas pasliktina T šūnu receptoru saistīšanos ar peptīdu-MHC kompleksu, var izraisīt daļēju vai pilnīgu izkļūšanu. Šo pēdējo scenāriju var pārvarēt arī de novo T šūnu reakcija, izmantojot alternatīvus T šūnu receptoru repertuārus, kā iepriekš aprakstīts HIV infekcijas gadījumā124.
Papildus iespējamai T šūnu izkļūšanai SARS-CoV-2, tāpat kā daudzi citi vīrusi, tieši samazina MHC I klases (MHC-I) ekspresiju inficētajās šūnās, lai izvairītos no T šūnu atpazīšanas, kas vislabāk aprakstīta papildu proteīnam ORF8 ( atsauce 125,126). Ir ziņots, ka ORF7a (kā arī ORF3a un ORF6 (atsauce 127, 128)) samazina MHC-I regulējumu (atsauce 128, 129), lai gan nav skaidrs, vai tas ir specifisks efekts vai tikai nespecifiskas Golgi fragmentācijas rezultāts130. Nesenais darbs ir parādījis, ka GOS novērotās parastās aizstāšanas nemaina ORF8 spēju nomākt MHC-I ekspresiju, izņemot priekšlaicīgu stopkodonu alfa 27. aminoskābē, kā rezultātā izpaužas saīsināta, nefunkcionāla ORF8 forma. (atsauce 126 131). Neskatoties uz ORF8 saīsināšanu, infekcijas kontekstā Alpha joprojām samazina MHC-I ekspresiju, kas nozīmē, ka šis variants vai, iespējams, SARS-CoV-2 vispārīgāk, ir attīstījuši liekus mehānismus, lai kavētu šo ceļu126.
2. att.|Furīna šķelšanās vieta un varianta panākumi
Iedzimta imunitāte un SARS-CoV-2 varianti
Iedzimtā imunitāte ir neatņemama saimnieka aizsardzības pret patogēniem sastāvdaļa, un tai ir galvenā loma agrīnā vīrusu kontrolē un adaptīvo imūnreakciju regulēšanā. Iedzimtas imūnās atbildes ir īpaši svarīgas pret jauniem vīrusiem, piemēram, zoonozes patogēniem, kuriem parasti nav iepriekšējas adaptīvās imunitātes. Ir pārsteidzoši, ka jauni zoonozes vīrusi efektīvi izplatās starp cilvēkiem, izmantojot efektīvu antagonismu pret iedzimtu saimniekorganismu aizsardzību, neskatoties uz neseno veiksmīgo replikāciju un pārnešanu attāli radniecīgā saimnieksugā ar tās parasti atšķirīgo iedzimto imūnsistēmu. Cilvēka iedzimtās imūnsistēmas noturības sekas ir tādas, ka zoonozes vīrusu īpatsvars, kas turpina izraisīt pandēmijas, ir ārkārtīgi zems, un īpašības, kas attīstījās SARS-CoV-2 rezervuāra sugās, jo īpaši vispārējs saimniektropisms ( kas ietvēra cilvēkus) kopā ar tā FCS iegūšanu smailes proteīnā, iespējams, starpsaimnieka sugā, bija būtiskas pazīmes COVID-19 pandēmijas sākšanai. Jāatzīmē, ka saistītais SARS vīruss SARS-CoV nav nostiprinājies cilvēku populācijā, lai gan tas arī ir ļoti pārnēsājams, un tā izskaušana ir saistīta ar mazāku asimptomātisku izplatīšanos salīdzinājumā ar SARS-CoV-2, tādējādi atvieglojot identificēšanu. infekcijas. Svarīgi ir tas, ka, parādoties SARS-CoV-2 GOS, ir kļuvis skaidrs, ka tie iegūst adaptācijas, lai efektīvāk inficētu cilvēkus, un tas daļēji ir saistīts ar pastiprinātu iedzimtu izvairīšanos no imūnsistēmas. Patiešām, Alpha133,134 un jaunākie GOS77,135,136 ir attīstījuši samazinātu jutību pret interferoniem, kas atbilst tam, ka tas ir galvenais selektīvais spiediens vīrusu pārnešanai cilvēkiem. Pārsteidzoši, tā vietā, lai pielāgotos, lai specifiski antagonizētu cilvēka proteīnus, alfa un omikronu apakšlīnijas BA.4 un BA.5 daļēji to ir panākušas, pārregulējot iedzimtas imunitātes nomācošu vīrusu proteīnu, īpaši proteīna ORF6, ekspresiju (atsauce 77). ORF6 inhibē transkripcijas faktoru, tostarp STAT1 un IRF3 (atsauce 137), transportēšanu kodolā, kas kontrolē pretvīrusu proteīnu un šķīstošo iekaisuma mediatoru ekspresiju. Alfa ir arī uzlabojusi ORF9b (kas inhibē signālu pārraidi lejpus RNS uztveršanas138) un N proteīna (kas atdala vīrusa RNS, lai novērstu sensoru mehānismu aktivizēšanos98) ekspresiju, kā arī N*/N.iORF3 de novo ekspresiju – aminogalā. saīsināta N proteīna forma, kas uzrāda zināmu interferona antagonismu, bet ir izteikta zemā līmenī98. Šo proteīnu līmeņa paaugstināšanās, iespējams, ir mutāciju rezultāts regulējošajos reģionos, kas modulē subgenomisko RNS sintēzi un proteīnu ekspresiju. Tas norāda uz izmaiņu nozīmi ārpus smaile proteīna, nosakot GOS īpašības, īpaši regulējošajos reģionos. Būtiski ir tas, ka mutācijas N proteīna Kozak secībā, kas, domājams, ietekmēs alfa N proteīna un pārklājošā proteīna ORF9b ekspresiju, parādās arī dominējošajos GOS Delta un Omicron, taču vēl ir jānosaka to pilnīga ietekme uz iedzimto imūno antagonismu šajos GOS. . Saistība starp SARS-CoV-2 un iedzimto imunitāti ir ļoti sarežģīta. Piemēram, šķiet, ka vīrusa antagonists ORF9b tiek negatīvi regulēts ar saimnieka kināžu fosforilēšanu, kas liecina, ka tā iedzimtā imūnsistēmas inhibīcija var tikt izslēgta kādā infekcijas brīdī, iespējams, tiklīdz inficētajās šūnās tiek iedarbinātas saimnieka reakcijas133. Šāds iekaisuma pārslēgšanas mehānisms, kas būtībā regulē saimniekorganisma reakciju uz infekciju, varētu veicināt simptomu rašanos un sekojošu vīrusu izplatīšanos, mainot šūnu aktivāciju.
Ir ierosināts, ka līdz šim vismaz 15 SARS-CoV-2 proteīni veicina iedzimtu reakciju antagonismu (detalizēti apskatīti citur 139 140). Šīs olbaltumvielas parasti ir identificētas, izmantojot reportieru ekrānus, kuros interesējošais SARS-CoV-2 proteīns tiek ekspresēts simulētas in vitro iedzimtas imūnreakcijas laikā un tiek novērtēta tā spēja antagonizēt reakciju. Šādi eksperimenti parasti nesniedz mehānisku ieskatu, bet ir efektīvi jaunu olbaltumvielu funkciju atklāšanā. Vairāki GOS uzrāda aminoskābju izmaiņas daudzos proteīnos, kas saistīti kā iedzimti imūnsistēmas antagonisti, ieskaitot NSP1, NSP3, NSP6, ORF3a, ORF6, ORF7b, ORF8 un N proteīnu. Vairumā gadījumu vēl nav noskaidrots, vai šīs kodējošās mutācijas atspoguļo pielāgojumus, lai labāk antagonizētu cilvēka iedzimto imunitāti.
Turklāt šo proteīnu ieguldījums GOS fenotipā ir slikti izprotams, jo tas prasa rūpīgu izogēno mutantu ģenerēšanu, izmantojot reverso ģenētiku, un novērtē to ietekmi uz replikāciju, interferona ražošanu un jutību. Alfa un Omicron GOS ne tikai samazina interferona indukciju, bet arī ir izturīgāki pret inhibīciju to pretvīrusu iedarbības dēļ126,133–135,141. Tas ir vislabāk aprakstīts kā saistīts ar smaiļu adaptācijām, kas samazina jutību pret interferona izraisītiem transmembrānas (IFITM) restrikcijas faktoriem76, 134, 142. Precīza IFITM proteīnu ietekme SARS-CoV-2 replikācijas laikā ir strīdīga, jo daži pētījumi liecina, ka IFITM proteīni kavē SARS-CoV-2 iekļūšanu šūnās, līdzīgi kā gripa19,76,134,142, bet citi liecina, ka dažos kontekstos tie pastiprina infekciju, līdzīgi kā aprakstīts attiecībā uz OC43 un HKU1 (atsauce 76,134,143–145). Precīza IFITM proteīnu loma, visticamāk, ir atkarīga no konteksta, piemēram, konkrētais vīrusa konkrētais ievadīšanas ceļš noteiktā šūnu tipā vai šūnu līnijā, dzīva vīrusa izmantošana pret pseidovīrusu un IFITM ekspresētā proteīna līmenis. IFITM saimes pārstāvji ir mazi, interferonu stimulēti transmembrānu proteīni, kas saistīti ar dažādām šūnu membrānām; cilvēka IFITM1 parasti ir saistīts ar šūnu virsmas membrānām, savukārt IFITM2 un IFITM3 ir vairāk lokalizēti attiecīgi vēlīnās un agrīnās endosomās76, 146. Precīzs mehānisms, ar kuru IFITM proteīni ietekmē vīrusa iekļūšanu, nav pilnībā atrisināts, taču tiek uzskatīts, ka ir iesaistīta vīrusa glikoproteīna saplūšanas kavēšana ar saimnieka membrānām147, 148. Ir pierādīts, ka vairākiem GOS ir atšķirīga jutības pakāpe pret IFITM proteīna inhibīciju vai uzlabošanu, kas diezgan bieži ir saistīta ar specifiskiem ievadīšanas ceļiem vai furīna šķelšanās fenotipiem. Piemēram, Omicron, kas ir efektīvāks endosomu ievadīšanā nekā agrīnie varianti un citi GOS, šķiet, uzrāda lielāku endosomālo IFITM proteīnu inhibīciju (vai dažos gadījumos uzlabošanos), lai gan šķiet, ka tas ir ļoti atkarīgs no izmantotās šūnu sistēmas32, 76 145. Tas, iespējams, ir saistīts ar to, ka Omicron vai nu ir jāapdraud iedzimta izvairīšanās no adaptīvās imunitātes izvairīšanās, jo īpaši saistībā ar vakcīnas izraisītām antivielām, vai arī jāpielāgojas, lai izmantotu IFITM proteīnus kā ievadīšanas kofaktorus. Vēl nav skaidrs, kā iedzimtas imunitātes pastiprināta antagonisms varētu ietekmēt vīrusa pārnešanu. Mēs izvirzām hipotēzi, ka SARS-CoV-2 spēja efektīvi izplatīties ir cieši saistīta ar tās spēju izvairīties no iedzimtām imūnreakcijām un antagonizēt tās pirmajās šūnās, kas sastopas ar vīrusu elpceļos. Patiešām, ir sagaidāms, ka infekcijas notikumu efektivitāte ietekmēs vīrusa izplatīšanos pa elpceļiem un līdz ar to produktīvas infekcijas iesēšanas iespējamību vispār. Ir pierādīts, ka I tipa interferona atbildes reakcijas ir svarīgas citu vīrusu infekcijas efektivitātes un iznākuma noteikšanā, un tās ir labi raksturotas makaku lentivīrusu infekcijas gadījumā149.
Visbeidzot, fakts, ka pašlaik katrs GOS ir attīstījies neatkarīgi no senču vīrusa, kas cirkulēja pandēmijas sākumā, nozīmē, ka katrs GOS ir izvēlējies atšķirīgu mutācijas ceļu, lai iegūtu atšķirīgus pielāgojumus cilvēkiem. Rezultātā GOS vai arī citi SARS-CoV-2 varianti varētu potenciāli apvienoties, lai apvienotu neatkarīgi kodētas adaptācijas un tādējādi dažādu genomu variantu fenotipiskās priekšrocības (2. lodziņš).
3. att.|SARS-CoV-2 variantu iespējamā ietekme uz T šūnu reakcijām un iedzimto imunitāti.
Antigēns attālums transmisijas un piemērotības noteikšanā
Pastāvīgi mainīgā populācijas imunitāte rada dinamisku piemērotības ainavu vīrusu variantiem, jo to piemērotība ir tikpat lielā mērā atkarīga no iegūtās imunitātes, kā no unikālo mutāciju kopuma. Lai gan sarežģītības, piemēram, imunitātes plašums un ilgums, ir svarīgi apsvērumi150 151, kumulatīvais to cilvēku skaits, kuri ir pakļauti SARS-CoV-2 infekcijas un/vai vakcinācijas rezultātā, rada to, ka populācija ir daudz mazāk uzņēmīga pret lielāko daļu cirkulācijas ( un pagātnes) varianti ar arvien mazāku imunoloģiski naivu, pilnībā uzņēmīgu saimniekorganismu skaitu (4. att.). COVID-19 pandēmijas sākumā, kad naivu saimnieku īpatsvars bija vislielākais, antigēnu novitātes evolucionārās priekšrocības salīdzinājumā ar savvaļas tipa variantiem bija nelielas. Tā vietā atlase deva priekšroku variantiem, kas spēj maksimāli palielināt reproduktīvos panākumus, pielāgojot raksturīgās bioloģiskās pazīmes, piemēram, D614G izraisītās konformācijas izmaiņas smailes proteīnā, PANGO līnijas B.1 noteicošo mutāciju vai pastiprinātu furīna šķelšanās fenotipu kopā ar palielinātu ACE2 saistīšanos. izstāda Alfa27,29. Palielinoties imunitātei saimnieku populācijā, varianta antigēnu novitāte spēlēja arvien nozīmīgāku lomu tā reproduktīvajos panākumos, salīdzinot ar iekšējām bioloģiskajām izmaiņām152. Pēc tam Delta GOS kļuva par dominējošu globālā mērogā, aizstājot iepriekšējos variantus valstīs ar daļēji imūnām populācijām ar vidēji augstu vai augstu vakcinācijas pārklājumu23 153. Vīrusu neitralizācijas dati liecināja par mērenu imūnsistēmu izkļūšanu no neitralizējošām antivielām ar Delta GOS23, 37–39, un vakcīnas efektivitātes dati liecināja, ka antigēnu novitāte nebija galvenais paaugstinātas pārnešanas izraisītājs40–42 154 155, norādot, ka Delta augstā piemērotība bija vairāk raksturīgs rezultāts. vīrusu īpašības, piemēram, smaile furīna šķelšanās optimizācija22,23,69. Salīdzinot ar iepriekšējiem variantiem, Omicron uzrādīja nepieredzētu antigēnu novitātes pakāpi31, 33, 34, kas, iespējams, ir salīdzināma ar gripai līdzīgu antigēnu maiņas notikumu51. “Nobīde” šeit, mutāciju uzkrāšanās, kas veicina antigēnu attālumu, iespējams, vismaz daļēji notiek hroniskas infekcijas vai hronisku infekciju kontekstā (1. lodziņš). Salīdzinot transmisijas dinamiku vakcinētās un nevakcinētās mājsaimniecībās, ir norādīts, ka imūnsistēmas izzušana bija kritiska sastāvdaļa Omicron (BA.1) palielinātai pārnešanai salīdzinājumā ar Delta to kopcirkulācijas periodā86.
4. att.|Kopš 2020. gada sākuma Apvienotajā Karalistē dominējošie SARS-CoV-2 varianti, vakcinācijas, infekcijas un nāves gadījumi
Omicron apakšlīnija BA.2 ir izrādījusies vēl spējīgāka inficēt gan nevakcinētas, gan vakcinētas personas, ko potenciāli veicina imūnās izvairīšanās īpašības, kas ir līdzīgas BA.1 īpašībām, bet ar augstāku iekšējo pārnešanas iespējamību156. Pavisam nesen BA.4, BA.5, BA.2.75 un to apakšlīnijas ir parādījuši ne tikai vēl lielāku imunitātes izvairīšanos nekā varianti pirms Omikrona, bet arī izbēgšanu no imunitātes, kas radusies no iepriekšējas inficēšanās ar Omicron, īpaši BA.1 (atsauce 46 –49,157–159). Tas lielā mērā ir saistīts ar mutācijām antigēniski spēcīgās UBR pozīcijās, īpaši L452R un F486V BA.4/BA.5 piemērā (atsauce 160). Lai gan var saglabāties potenciāls turpmākai SARS-CoV{19}} optimizācijai pārnešanai cilvēkos, šobrīd šķiet, ka topošo variantu antigēnu novitāte un imūnsistēmas izvairīšanās būs galvenais variantu piemērotības un evolūcijas panākumu noteicošais faktors turpmāk. . Līdz ar to izpratne par dažādu variantu savstarpējās aizsardzības sarežģītību ir galvenā pētniecības prioritāte.
SARS-CoV-2 variantu relatīvā smaguma pakāpe
Ir obligāti jāsaprot, kā SARS-CoV-2 variantu virulence var attīstīties, reaģējot uz mainīgo atlases spiedienu. Patogēna virulence līdzās imunitātei, individuālajai jutībai, slimības nosliecei un citiem saimniekfaktoriem ir galvenais slimības smaguma veicinātājs, un evolūcijas literatūrā tā definēta kā paaugstināta indivīdu saslimstība un mirstība infekcijas dēļ. Virulence ne vienmēr samazinās ar laiku saimnieka populācijā, drīzāk modelēšanas dati parasti parāda kompromisu starp pārraides ātrumu un virulenci161 162. Tomēr virulences evolūcijas paredzamību sarežģī vairāki mehānismi, tostarp saimnieka konkurence, mainīgie pārnešanas ceļi un tropisms, kā arī mijiedarbība ar imūnsistēmu. Piemēram, atkārtoti epidēmijas viļņi, kas raksturīgi antigēniski attīstošam patogēnam, var atlasīt augstāku patogēna virulenci163. SARS-CoV-2 variantu relatīvās virulences novērtējums, ņemot vērā slimības smagumu cilvēkiem, ir sarežģīti, jo pandēmijas laikā mainās imūnsistēmas statuss un medicīniskās iejaukšanās attīstība, lai gan ir iespējams salīdzināt slimības smagumu variantiem, kas inficēja to pašu. iedzīvotāju noteiktā laika posmā164. Šī pieeja liecina par neatbilstību slimības smaguma izmaiņu virzienā starp secīgi dominējošiem SARS-CoV{11}} variantiem: veiksmīgie varianti uzrādīja paaugstinātu slimības smagumu, jo alfa aizstāja B.1.177 un Delta aizstāj alfa, kas korelē ar relatīvām izmaiņām pārnesamība164. Turpretim Omicron uzrādīja samazinātu slimības smagumu periodā, kurā tas pastāvēja līdzās Delta, un samazinājums, šķiet, atspoguļo sarežģītu faktoru kombināciju, kas ietver gan augstāku inficēšanās līmeni tiem, kuriem iepriekš bijusi zināma infekcija, gan būtībā zemāku virulenci164– 168. Piedāvātie skaidrojumi par Omicron infekciju zemāku slimības smagumu ietver samazinātu smailes proteīna fuzogenitāti, kas izraisa mazāku audu bojājumu, un izmainīts tropisms, kas vairāk attiecas uz augšējiem elpceļiem (izmainītas TMPRSS2 lietošanas dēļ)32,75,78,79. Šajos iepriekšējos pētījumos tika salīdzināta vienā un tajā pašā populācijā esošo variantu virulence, lai gan tie nevarēja noteikt nepārklājošu variantu “iekšējo” virulenci, kas cirkulēja populācijās ar dažādiem imūnsistēmas statusiem, piemēram, Alpha un Omicron. Ņemot vērā to, ka indivīda imūnsistēmas stāvoklis papildus infekcijas iespējamībai ietekmē simptomu smagumu, antigēnu “attālums” starp iepriekšējo iedarbību un atšķirīgu variantu var veicināt slimības rašanos citādi aizsargātā indivīdā, kas atspoguļo potenciāla atšķirība starp raksturīgo potenciālu nodarīt kaitējumu un faktisko virulenci inficētiem cilvēkiem.
3. aile
Fitness un antigenitāte
Darvina piemērotība209, ko parasti dēvē tikai par “fitness”, atšķiras no replikatīvās piemērotības: vīrusa spējas radīt infekciozus pēcnācējus, ko eksperimentāli mēra kultivētās šūnās, audu kultūrā vai atsevišķos saimniekos210, 211. Turpretim fitnesa plašākā definīcija ir reproduktīvie panākumi, tāpēc tā ir ļoti atkarīga no konteksta un bieži mainās laika gaitā un dažādās vietās. Konkrēta smaga akūta respiratorā sindroma koronavīrusa 2 (SARS-CoV-2) piemērotība būs atkarīga no mainīgā imūnprofila saimniekpopulācijā, kurā tas cirkulē, un atsevišķa varianta panākumi ir saistīti ar konkurējošo variantu īpašības vīrusu populācijā un stohastiskie paraugu ņemšanas procesi. Palielinoties imunitātei saimnieka populācijā, apstākļi var izraisīt iepriekš ļoti transmisīvu variantu, piemēram, imunitāti vājā populācijā, kas tagad ir mazāk piemērota salīdzinājumā ar vairāk attīstītiem variantiem (4.b attēls). Lai gan iekšējās transmisijas pamatā ir tikai vīrusa bioloģiskās īpašības, faktiskā pārnēsāšana ir atkarīga no šīm īpašībām populācijas imunitātes kontekstā, ieskaitot saimniekorganisma imunitātes mijiedarbību no pagātnes iedarbības, varianta antigenitātes un stohastisko efektu. Turklāt, lai gan ir iespējams, ka varianti var atšķirties pēc to relatīvās antigenitātes — imūnās atbildes līmeņa, ko tie stimulē —, antigēnu līdzības pakāpei ar citiem variantiem parasti ir lielāka ietekme. Palielinoties imunitātei saimnieku populācijā, varianta antigēnais attālums līdz iepriekš cirkulētiem variantiem var noteikt tā spēju inficēt, vairoties iekšā un izplatīties starp saimniekiem. Tāpēc antigēnu jauninājumu attīstība kļūst par izšķirošo faktoru, kas nosaka variantu reproduktīvo panākumu un piemērotību.
Papildu pieeja SARS-CoV-2 variantu smaguma mērīšanai ietver dzīvnieku modeļu izmantošanu (padziļināti pārskatīti, iepriekš dzīvnieku modeļos tika iekļauti naivi grauzēji, piemēram, transgēnas peles, kas ekspresē cilvēka ACE2 keratīna 18 promotora kontrolē. bagātīgi izteiktas epitēlija šūnās170) vai kāmjos, kuru dabiski ekspresētās ACE2 olbaltumvielas efektīvi izmanto visi pašreizējie SARS-CoV-2 GOS32 171. Patogenitāti šajos grauzēju modeļos visbiežāk mēra kā svara zuduma procentuālo funkciju, dažreiz līdzās izdzīvošanas līkņu izmantošanai un plaušu funkciju modeļu mērījumiem lielā mērā ir apkopoti līdzvērtīgi smaguma dati no epidemioloģiskajiem pētījumiem ar cilvēkiem, piemēram, Delta ir daudz patogēnāka nekā iepriekšējie varianti un Omicron ir mazāk patogēns nekā Delta32, 69, 75, 173 174. Tomēr modeļiem ir vairāki ierobežojumi, ko pierāda nesenie epidemioloģiskie pierādījumi no Honkongas, kas liecina, ka Omicron apakšlīnijai BA.2 ir līdzīga slimības smaguma pakāpe kā pirmā viļņa variantiem175, savukārt grauzēju modeļi parasti parāda, ka Omicron ir mazāk smaga nekā iepriekšējie varianti32, 75, 173, 174 176. Šo nekonsekvenci varētu izskaidrot ar notiekošo SARS-CoV-2 pielāgošanos cilvēku saimniekiem, kā rezultātā notiek vienlaicīga adaptācija no grauzējiem un citiem dzīvnieku modeļiem32,80,177,178. Slimības smagums pēc SARS-CoV-2 infekcijas ir saistīts ar vairākiem riska faktoriem, tostarp paaugstinātu vecumu, vīriešu klīniskām saslimstībām, piemēram, aptaukošanos un imūndeficītu, un vairākiem iekaisuma marķieriem179. Kā aprakstīts citur, vairākos nesenos ģenētiskos pētījumos galvenā uzmanība ir pievērsta pazīmēm, kas varētu izskaidrot, kāpēc daži indivīdi ir jutīgāki pret SARS-CoV-2 infekcijām, bet citiem attīstās smagāki simptomi. Tomēr ir steidzami jāapvieno šie atklājumi ar datiem no konkrētiem variantiem un intervencēm (tas ir, vakcīnām, zālēm un monokālajām un monoklonālajām antivielām), kas varētu tieši ietekmēt novērotos fenotipus179. Turklāt, lai gan visizplatītākie un viegli izmērāmie akūtu infekciju iznākumi ir hospitalizācija vai nāve, grūtāk izmērāmie rezultāti arī ļoti atšķiras dažādos variantos, piemēram, primārā simptomatoloģija181 vai postakūts COVID{37}} sindroms, lai gan tie, visticamāk, ievērojami atšķiras arī atkarībā no iepriekšējā imunitātes stāvokļa.
cistanche tubulosa-uzlabo imūnsistēmu
Secinājums
SARS-CoV-2 cilvēku populācijā cirkulē 3 gadus, inficējot simtiem miljonu cilvēku. Tomēr tas joprojām ir salīdzinoši jauns cilvēka vīruss, kas turpina attīstīties un pielāgoties savām jaunajām saimnieksugām. Pasaulē ģenerētas bezprecedenta SARS-CoV-2 genoma secību datu kopas ir atklājušas pierādījumus par labvēlīgām mutācijām, kas rodas reāllaika vadītos laboratorijas eksperimentos, lai labāk izprastu vīrusa un saimniekorganisma mijiedarbības raksturīgās īpašības. Lai gan mums ir šī neparastā izpratne par SARS-CoV-2 bioloģiju, vīrusa piemērotība ir ļoti dinamiska, un SARS-CoV-2 spēja inficēt, vairoties un izplatīties cilvēku vidū ir atkarīga. tieši par specifisko imūnsistēmu dažādos pandēmijas periodos. Pašlaik Omicron dominē visā pasaulē, un infekcijas izraisa topošās BA.2 un BA.5 apakšlīnijas. Lai gan mūsu izpratne par SARS-CoV{14}} uzlabojas, vīrusa attīstība pēc būtības ir neparedzama, un iespējamais nākotnes scenārijs ir jauna GOS parādīšanās, kas antigēniski un, iespējams, fenotipiski atšķiras no Omicron agrīnajām formām. Tajā pašā laikā iedzīvotāju imunitāte pret SARS-CoV-2 turpina uzkrāties un var labi kompensēt, ja nākotnē parādīsies smagāks variants, kas novedīs pie vieglākas akūtas slimības. Visi GOS priekšteči ir attīstījušies no senču pirmsGOS vīrusa, kas atradās pandēmijas pirmā viļņa laikā, izmantojot dažādus, bet bieži vien konverģentus ceļus, lai efektīvāk inficētu un izplatītos starp cilvēkiem, kā arī pretoties antivielām, T šūnu vadītai imunitātei un iedzimta, e imunitāte. Nepieciešamie pielāgojumi, kā mēs esam apsprieduši šajā pārskatā, ir saimniekorganisma izmaiņu sajaukums, izmantojot raksturīgās vīrusa īpašības un iedzimtas vai adaptīvās imunitātes izkļūšanu (3. lodziņš). Dominējošā hipotēze ir tāda, ka varianti rodas no hroniskām infekcijām indivīdiem ar novājinātu imūnsistēmu, kurā vīruss spēj izveidot pastāvīgu infekciju traucētas imūnās funkcijas dēļ. Tomēr jāatzīmē, ka turpmākie varianti, iespējams, būs tieši atvasināti no iepriekšējiem vai mūsdienu GOS, ko nesen piemēra “otrās paaudzes” Omicron varianti, kas iegūti no BA.2, piemēram, BA.2.75, BJ.1, un BA.2.,10.4 (185. atsauce). Lai gan intralīnijas rekombinācija kalpo kā iespēja vīrusam iegūt aditīvus pielāgojumus un fenotipiskas priekšrocības no tālu radniecīgiem cirkulējošiem variantiem, pirms XBB rašanās rekombinantiem ir bijusi tikai neliela ietekme uz pandēmijas gaitu (2. logs). Turklāt, lai gan pašlaik ir ļoti ierobežoti pierādījumi par ilgtermiņa aprites un evolūcijas noteikšanu dzīvnieku rezervuāru sugās, ir nepieciešama intensīva un aktīva uzņēmīgo sugu uzraudzība, jo tiek dokumentēta reversā zoonoze4,5,186. Daudzās valstīs ir zema sekvencēšanas jauda vai vietas ar iepriekš labu uzraudzību, kas samazina vai pakāpeniski pārtrauc sekvencēšanu. Tas ir apgrūtinoši, jo genoma uzraudzības trūkums nozīmēs, ka turpmākie varianti tiks atklāti daudz vēlāk vai tie varētu cirkulēt zemā līmenī pirms iespējamās noteikšanas. Tādējādi ir nepieciešams plaši izplatīts un vienlīdzīgs uzraudzības pārklājums, lai ātri atklātu potenciālos jaunus GOS starp šīm personām un kopienām, pirms tie izplatās plašāk.
Atsauces
1. Pasaules Veselības organizācija. https://www.who.int/news/item/05-05-2022-14.9-miljoni lieko nāves gadījumu-were-associated-with-the-covid-19-pandēmijas iestāšanās{11 }}un-2021 PVO (2022).
2. Gorbalenya, AE et al. Ar smagu akūtu respiratoro sindromu saistīta koronavīrusa suga: klasificē 2019-nCoV un nosauc to SARS-CoV-2. Nat. Microbiol. 5, 536–544 (2020).
3. Peacock, TP, Penrice-Randal, R., Hiscox, JA & Barclay, WS SARS-CoV-2 viens gads, pamatojoties uz pierādījumiem par notiekošu vīrusu adaptāciju. J. ģenerālis Virols. https://doi.org/10.1099/jgv.0.001584 (2021).
4. Lu, L. et al. SARS-CoV-2 adaptācija, izplatība un pārnešana saimniecībās audzētām ūdelēm un saistītajiem cilvēkiem Nīderlandē. Nat. Commun. 12, 6802 (2021).
5. Marques, AD et al. Vairāki SARS-CoV-2 Alfa un Delta varianti balto briežu populācijā Pensilvānijā. mBio 13, e02101-22 (2022).
6. Hale, VL et al. SARS-CoV-2 infekcija brīvi mītošajiem baltastes briežiem. Nature 602, 481–486 (2022).
7. Bashor, L. et al. SARS-CoV-2 evolūcija dzīvniekiem liecina par mehānismiem ātrai variantu atlasei. Proc. Natl Acad. Sci. USA 118, e2105253118 (2021).
8. MacLean, OA, Orton, RJ, Singer, JB & Robertson, DL Nav pierādījumu par atsevišķiem SARS-CoV evolūcijas veidiem-2. Virus Evolut. https://doi.org/10.1093/ve/veaa034 (2020).
9. Volz, E. et al. SARS-CoV-2 smailes mutācijas D614G ietekmes uz pārnesamību un patogenitāti novērtēšana. Cell 184, 64–75.e11 (2021).
10. O'Toole, Á., Pybus, OG, Abram, ME, Kelly, EJ & Rambaut, A. Pango līnijas apzīmējums un piešķiršana, izmantojot SARS-CoV-2 smaile gēnu nukleotīdu sekvences. BMC Genom. 23,
11. 121–121 (2022). Harvey, WT et al. SARS-CoV-2 varianti, smailes mutācijas un imūnsistēma. Nat. Rev. Microbiol. 19, 409–424 (2021).
12. Woolhouse, ME, Taylor, LH & Haydon, DT. Vairāku saimniekorganismu patogēnu populācijas bioloģija. Science 292, 1109–1112 (2001). 13. Parrish, CR et al. Vīrusu pārnešana starp dažādām sugām un jaunu epidēmisku slimību rašanās. Microbiol. Mol. Biol. Rev. 72, 457–470 (2008).
14. MacLean, OA et al. Dabiskā atlase SARS-CoV-2 evolūcijā sikspārņiem radīja vispārēju vīrusu un ļoti spējīgu cilvēka patogēnu. PLoS Biol. 19, e3001115 (2021).
15. Conceicao, C. et al. SARS-CoV-2 smailes proteīnam ir plašs tropisms attiecībā uz zīdītāju ACE2 proteīniem. PLoS Biol. 18, e3001016 (2020).
16. Delaune, D. et al. Jauns ar SARS-CoV-2 saistīts koronavīruss sikspārņiem no Kambodžas. Nat. Commun. 12, 6563 (2021).
17. Lin, XD et al. Plaša koronavīrusu daudzveidība sikspārņiem no Ķīnas. Virology 507, 1–10 (2017).
18. Starr, TN et al. ACE2 saistīšanās ir arbovīrusu senču un attīstāma iezīme. Nature 603, 913–918 (2022).
19. Peacock, TP et al. Furīna šķelšanās vieta SARS-CoV-2 smaile proteīnā ir nepieciešama, lai pārnēsātos seskiem. Nat. Microbiol. 6, 899–909 (2021).
20. Hofmann, M. et al. SARS-CoV-2 šūnu iekļūšana ir atkarīga no ACE2 un TMPRSS2, un to bloķē klīniski pierādīts proteāzes inhibitors. Cell 181, 271–280.e8 (2020).
21. Zhu, Y. et al. Genoma mēroga CRISPR ekrāns identificē saimniekfaktorus, kas regulē SARS-CoV-2 iekļūšanu. Nat. Commun. 12, 961 (2021).
22. Peacock, TP et al. SARS-CoV-2 varianti, kas saistīti ar infekcijām Indijā, B.1.617, liecina par pastiprinātu furīna šķelšanos. Iepriekšēja drukāšana vietnē bioRxiv https://doi.org/10.1101/ 2021.05.28.446163 (2021).
23. Mlcochova, P. et al. SARS-CoV-2 B.1.617.2 Delta varianta replikācija un izvairīšanās no imūnsistēmas. Nature 599, 114–119 (2021).
24. Lubinski, B. et al. Smailes proteīna šķelšanās aktivācija SARS-CoV-2 P681R mutācijas kontekstā: analīze kopš tās pirmās parādīšanās Ugandā identificētajā A.23.1 līnijā. Microbiol. Spectr. 10, e0151422 (2022).
25. Brown, JC et al. Palielināta SARS-CoV-2 līnijas B.1.1.7 (VOC 2020212/01) transmisija nav izskaidrojama ar replikācijas priekšrocībām primārajās elpceļu šūnās vai antivielu aizplūšanā. Iepriekšēja drukāšana vietnē bioRxiv https://doi.org/10.1101/2021.02.24.432576 (2021).
26. Starr, TN et al. SARS-CoV-2 receptoru saistošā domēna dziļa mutācijas skenēšana atklāj locīšanas un ACE2 saistīšanās ierobežojumus. Cell 182, 1295–1310.e20 (2020).
27. Liu, Y. et al. N501Y smailes aizstāšana uzlabo SARS-CoV-2 infekciju un transmisiju. Nature 602, 294–299 (2022).
28. Campbell, F. et al. Paaugstināta SARS-CoV-2 variantu pārnēsājamība un globālā izplatība, kas rada bažas 2021. gada jūnijā. Eurosurveillance 26, 2100509 (2021).
29. Davies, NG et al. Aprēķinātā SARS-CoV-2 cilts B.1.1.7 pārnesamība un ietekme Anglijā. Science 372, eabg3055 (2021).
30. Liu, Y. et al. Delta smaile P681R mutācija uzlabo SARS-CoV-2 piemērotību salīdzinājumā ar alfa variantu. Cell Rep. 39, 110829 (2022).
31. Willett, BJ et al. SARS-CoV-2 Omicron ir imūnsistēmas evakuācijas variants ar izmainītu šūnu iekļūšanas ceļu. Nat. Microbiol. https://doi.org/10.1038/s41564-022-01143-7 (2022).
32. Peacock, TP et al. SARS-CoV-2 Omikrona varianta izmainītais ievades ceļš un antigēnais attālums kartē, lai atdalītu smailes proteīna domēnus. Iepriekšēja drukāšana vietnē bioRxiv https://doi.org/10.1101/2021.12.31.474653 (2022).
33. Cao, Y. et al. Omicron novērš lielāko daļu no esošajām SARS-CoV{2}} neitralizējošām antivielām. Nature 602, 657–663 (2022).
34. Džou, J. et al. Omikrona izrāviena infekcijas vakcinētiem vai iepriekš inficētiem kāmjiem. Iepriekšēja drukāšana vietnē bioRxiv https://doi.org/10.1101/2022.05.20.492779 (2022).
35. Thomson, EC et al. Cirkulējošie SARS-CoV-2 smaile N439K varianti uztur fizisko sagatavotību, vienlaikus izvairoties no antivielu izraisītas imunitātes. Cell 184, 1171–1187.e20 (2021).
36. Hsieh, C.-L. un citi. Uz struktūru balstīta prefūzijas stabilizētu SARS-CoV-2 tapas konstrukcija. Science 369, 1501–1505 (2020).
37. Garcia-Beltran, WF et al. Vairāki SARS-CoV-2 varianti netiek neitralizēti ar vakcīnas izraisītu humorālo imunitāti. Cell 184, 2372–2383.e9 (2021).
38. Newman, J. et al. Neitralizējoša antivielu aktivitāte pret 21 SARS-CoV-2 variantu gados vecākiem pieaugušajiem, kas vakcinēti ar BNT162b2. Nat. Microbiol. 7, 1180–1188 (2022).
39. Davis, C. et al. Samazināta delta (B.1.617.2) SARS-CoV-2 varianta neitralizācija pēc vakcinācijas. PLoS Patogs. 17, e1010022 (2021).
40. Lopess Bernāls, J. et al. Covid-19 vakcīnu efektivitāte pret B.1.617.2 (Delta) variantu. N. Engl. J. Med. 385, 585–594 (2021).
41. Andrews, N. et al. Covid-19 vakcīnas efektivitāte pret Omicron (B.1.1.529) variantu. N. Engl. J. Med. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2119451 (2022).
42. Abu-Raddad, LJ, Chemaitelly, H. & Butt, AA BNT162b2 Covid-19 vakcīnas efektivitāte pret B.1.1.7 un B.1.351 variantiem. N. Engl. J. Med. 385, 187–189 (2021).
43. Tegally, H. et al. SARS-CoV-2 Omicron līnijas BA.4 un BA.5 parādīšanās Dienvidāfrikā. Nat. Med. https://doi.org/10.1038/s41591-022-01911-2 (2022).
44. Viana, R. et al. SARS-CoV-2 Omikrona varianta strauja epidēmijas izplatība Āfrikas dienvidos. Daba https://doi.org/10.1038/s41586-022-04411-y (2022).
45. Cele, S. et al. Omicron plaši, bet nepilnīgi izvairās no Pfizer BNT162b2 neitralizēšanas. Nature 602, 654–656 (2022).
46. Willett, BJ et al. SARS-CoV-2 Omicron līnijas BA.4 un BA.5 atšķirīgās antigēnās īpašības. Iepriekšēja drukāšana vietnē bioRxiv https://doi.org/10.1101/2022.05.25.493397 (2022).
47. Tuekprakhon, A. et al. SARS-CoV-2 Omicron BA.4 un BA.5 antivielu izplūde no vakcīnas un BA.1 seruma. Šūna https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.06.005 (2022).
48. Cao, Y. et al. BA.2.12.1, BA.4 un BA.5 aizbēg no antivielām, ko izraisa Omicron infekcija. Daba https://doi.org/10.1038/s41586-022-04980-y (2022).
49. Khan, K. et al. Omicron BA.4/BA.5 aizbēg no neitralizējošās imunitātes, ko izraisa BA.1 infekcija. Nat. Commun. 13, 4686 (2022).
50. Meng, B. et al. SARS-CoV izmainītais TMPRSS2 lietojums-2 Omikrons ietekmē tropismu un fuzogenitāti. Daba https://doi.org/10.1038/s41586-022-04474-x (2022).
51. Simon-Loriere, E. & Schwartz, O. Ceļā uz SARS-CoV-2 serotipiem? Nat. Rev. Microbiol. 20, 187–188 (2022).
52. van der Straten, K. et al. Antigēnu kartogrāfija, izmantojot serumus no SARS-CoV-2, kas ir apstiprinātas pēc secības, var izraisīt infekcijas, atklāj Omicron antigēnu novirzi. Imunitāte https://doi.org/10.1016/j.immuni.2022.07.018 (2022).
53. Accorsi, EK et al. Saistība starp 3 mRNS COVID-19 vakcīnas devām un simptomātisku infekciju, ko izraisa SARS-CoV-2 Omicron un Delta varianti. JAMA 327, 639–651 (2022).
54. Kherabi, Y., Launay, O. & Luong Nguyen, LB COVID{1}} vakcīnas pret Omicron variantu: reālie dati par efektivitāti. Vīrusi 14, 2086 (2022).
55. Kirsebom, FCM et al. Covid-19 vakcīnas efektivitāte pret omikrona (BA.2) variantu Anglijā. Lancet Infect. Dis. https://doi.org/10.1016/S1473-3099(22)00309-7 (2022).
56. Ferdinands, JM et al. MRNS vakcīnu 2-devu un 3-devu efektivitātes samazināšanās pret COVID-19-neatliekamās palīdzības nodaļu un pieaugušo neatliekamās palīdzības sastapšanās un hospitalizācija Delta un Omikrona variantu pārsvarā — VISION tīkls, 10 štati , augusts 2021-2022. gada janvāris. MMWR Morb. Mirstīgais. Wkly Rep. 71, 255–263 (2022).
57. Collie, S., Champion, J., Moultrie, H., Bekker, L.-G. & Grey, G. BNT162b2 vakcīnas efektivitāte pret Omicron variantu Dienvidāfrikā. N. Engl. J. Med. 386, 494–496 (2021).
58. Higdon, MM et al. Vakcinācijas pret COVID-19 efektivitātes ilgums, ko izraisa omikrona variants. Lancet Infect. Dis. 22, 1114–1116 (2022).
59. Fang, Z. et al. Omikronam specifiska mRNS vakcinācija atsevišķi un kā heterologs pastiprinātājs pret SARS-CoV-2. Nat. Commun. 13, 3250 (2022). 60. Alu, A. et al. Intranazālās COVID-19 vakcīnas: no sola līdz gultai. eBioMedicine 76, 103841 (2022).
61. Dolgin, E. Pan-coronavirus Vaccine pipeline ņem formu. Nat. Drug Discov. 21, 324–326 (2022).
62. Eguia, RT et al. Cilvēka koronavīruss attīstās antigēniski, lai izvairītos no antivielu imunitātes. PLoS Patogs. 17, e1009453 (2021).
63. Edridge, AWD et al. Sezonālā koronavīrusa aizsardzības imunitāte ir īslaicīga. Nat. Med. 26, 1691–1693 (2020).
64. Hofmann, M., Kleine-Weber, H. & Pöhlmann, S. Daudzbāzu šķelšanās vieta SARS-CoV smaile proteīnā-2 ir būtiska cilvēka plaušu šūnu inficēšanai. Mol. Cell 78, 779–784.e5 (2020).
65. Johnson, BA et al. Furīna šķelšanās vietas zudums mazina SARS-CoV-2 patoģenēzi. Nature 591, 293–299 (2021).
66. Misumi, Y. et al. Furīna funkcionālā ekspresija, kas demonstrē tā intracelulāro lokalizāciju un endoproteāzes aktivitāti pro albumīna un komplementa pro-C3 apstrādei. J. Biol. Chem. 266, 16954–16959 (1991).
