Mikotoksīnu biomonitorings pacientu ar Alcheimera un Parkinsona slimību plazmāⅠ

Kopsavilkums: Vides piesārņotāju iedarbībai var būt nozīmīga loma neirodeģeneratīvo slimību, piemēram, Parkinsona slimības (PD) un Alcheimera slimības (AD), patoģenēzē. Pirmo reizi Spānijā tika analizēts plazmas līmenis 19 mikotoksīniem pacientiem, kuriem diagnosticēta neirodeģeneratīva slimība (44 PD un 24 AD), un no viņu veseliem pavadoņiem (25) no La Rioja reģiona.

Noklikšķiniet, lai cistanche herba Parkinsona slimībai un Alcheimera slimībai

Pētītie mikotoksīni bija aflatoksīni B1, B2, G1, G2 un M1, T-2 un HT-2, ohratoksīni A (OTA) un B (OTB), zearalenons, sterigmatocistīns (STER), nivalenols, deoksinivalenols, 3-acetildeoksinivalenols, 15-acetildeoksinivalenols, de epoksi-dezoksinivalenols, neosolaniols, diacetoksicirpenols un fuzarenons-X. Paraugus analizēja ar LC-MS/MS pirms un pēc apstrādes ar -glikuronidāzi/arilsulfatāzi, lai noteiktu iespējamos metabolītus.

Only OTA, OTB, and STER were detected in the samples. OTA was present before (77% of the samples) and after (89%) the enzymatic treatment, while OTB was only detectable before (13%). Statistically significant differences in OTA between healthy companions and patients were observed but the observed differences might seem more related to gender (OTA levels higher in men, p-value = 0.0014) than the disease itself. STER appeared only after enzymatic treatment (88%). Statistical analysis on STER showed distributions always different between healthy controls and patients (patients' group >vadīklas, p-vērtība < 0.0001). Pārsteidzoši, ka STER līmeņi vāji pozitīvi korelēja ar vecumu sievietēm (rho=0.3384), savukārt OTA korelācija liecināja par līmeņa pazemināšanos līdz ar vecumu, īpaši vīriešiem ar PD (rho=-0.4643).

Atslēgas vārdi: mikotoksīni; ohratoksīns A; sterigmatocistīns; iedarbība uz cilvēkiem; Parkinsona slimība; Alcheimera slimība; neirodeģeneratīva slimība

Galvenais ieguldījums: ir sniegti dati par 19 mikotoksīnu klātbūtni plazmā no veseliem pieaugušajiem un pacientiem ar neirodeģeneratīvām slimībām (Parkinsona un Alcheimera slimību). Tika atklāts tikai ohratoksīns A (OTA) un B un sterigmatocistīns (STER). Šķiet, ka atšķirības OTA līmeņos starp kontroli un pacientiem ir atkarīgas no dzimuma (vīrieši > sievietes). Pacientiem tika konstatēts augstāks STER līmenis. STER līmenis pozitīvi korelēja ar vecumu sievietēm, savukārt OTA samazinājās līdz ar vecumu, īpaši vīriešiem ar PD.

1. Ievads

Neirodeģeneratīvās slimības ir viena no visbiežāk sastopamajām patoloģijām, kas saistītas ar novecošanos, Alcheimera slimība (AD) ir visizplatītākā, bet Parkinsona slimība (PD) ir otrā visizplatītākā. AD ir visizplatītākā demences forma, kas izraisa progresējošus atmiņas un citu kognitīvo funkciju traucējumus. AD patoloģiski raksturo neirofibrilāru samezglojumu klātbūtne, kas satur hiperfosforilētu Tau, amiloīda ekstracelulāros agregātus un smagu neironu zudumu smadzenēs [1].

PD klīniski raksturo motori simptomi, piemēram, bradikinēzija, stīvums, trīce miera stāvoklī un stājas nestabilitāte, un nemotoriski simptomi, piemēram, ožas disfunkcija, aizcietējums, depresija, miega traucējumi, sāpes un nogurums. PD patoloģiski raksturo dopamīnerģisko neironu zudums substantia nigra pars compacta un Lewy ķermeņu klātbūtne, kas satur alfa-sinukleīna proteīna agregātus [2].

Neskatoties uz plašiem pētījumiem, vairumā AD un PD gadījumu mehānisms, kas ir cēlonis, joprojām nav zināms. Dominējošā pārmantotā Alcheimera slimība ir salīdzinoši reta, un vairāk nekā 90 procentiem pacientu AD etioloģiju nosaka ģenētisku un vides faktoru kombinācija [3]. Lielākā daļa PD gadījumu ir sporādiski, un ģimenes monogēnās PD formas veido apmēram 10 procentus PD gadījumu [4].

Lai gan precīzs neirodeģenerācijas mehānisms AD un PD gadījumā nav skaidrs, iespējams, ka ir sarežģīta etioloģija, kas ietver vairākus vides, ar vecumu saistītus, ģenētiskus, epiģenētiskus un iekaisuma faktorus [5, 6]. Ir plaši atzīts, ka AD etioloģija ir daudzfaktorāla un tās patoģenēzi ietekmē daudzu faktoru, tostarp vides faktoru, dzīvesveida un ģenētisko elementu, mijiedarbība [7,8].

Saistība starp vides faktoriem un AD pēdējā laikā ir piesaistījusi lielu uzmanību. Ir ziņots, ka daži vides faktori, piemēram, metāli [9], gaisa piesārņojums [10], pesticīdi [11] vai baktēriju, pelējuma sēnīšu un vīrusu radīti biotoksīni [12], palielina AD risku un tiem ir izšķiroša nozīme. AD sākumā un progresēšanā ar vairākiem patoloģiskiem mehānismiem [7,8,13]. PD gadījumā apstāklis, ka slimību pavada citi nemotoriski simptomi orgānos, kas ir ļoti pakļauti vides iedarbībai (ožas un kuņģa-zarnu trakta sistēmās), pastiprina hipotēzes par vides faktoru lomu PD etioloģijā. Daudzas ķīmiskas vielas, piemēram, pesticīdi, metāli (dzelzs un svins), polihlorbifenili, šķīdinātāji, piemēram, trihloretilēns, perhloretilēns, kā arī satiksmes daļiņas ir saistītas ar PD [14,15].

To vidū spēcīgāki pierādījumi norāda uz pesticīdiem [16]. Patiešām, ir zināms, ka cilvēkiem, kas dzīvo lauku apvidos un ir pakļauti neirotoksīniem, kas atrodas kultūrās, akās un avota ūdeņos, ir lielāks PD attīstības risks [17,18]. Vēl viena savienojumu grupa, kas atrodas lauku apvidos ilgi pirms pesticīdiem, ir mikotoksīni. Mikotoksīni ir dabā sastopami piesārņotāji, ko ražo dažādas sēņu sugas, piemēram, Aspergillus, Penicillium un Fusarium, kas visā pasaulē piesārņo labību, galvenokārt graudaugus, riekstus un dārzeņus.

Ekonomiskie lauksaimniecības zaudējumi ir milzīgi [19]; tomēr galvenās bažas ir saistītas ar cilvēku un lauksaimniecības dzīvnieku veselību. Ir zināms, ka tie izraisa smagas un ilgstošas ​​slimības, kas saistītas ar to hepatotoksiskajām, nefrotoksiskajām, imūntoksiskajām, genotoksiskajām un kancerogēnajām īpašībām, kā arī to kaitīgo ietekmi uz endokrīno vai reproduktīvo sistēmu [20–22]. Patiešām, to toksiskās ietekmes dēļ ES līmenī ir noteikti maksimālie ierobežojumi dažādiem pārtikas produktiem, pārtikas produktiem un barībai [23–25].

Mūsdienās pieaug izpratne par to, kā līdz minimumam samazināt mikotoksīnu iedarbību [22], jo (i) iedzīvotāji ir plaši pakļauti mikotoksīnu iedarbībai galvenokārt ar uzturu, un visā pasaulē sastopamība pārtikas produktos pārsniedz nosakāmo līmeni, sasniedzot 60–80 procentus [26], ii) cilvēki un dzīvnieki ir pakļauti vairāk nekā vienam mikotoksīnam (mikotoksīnu kokteiļiem) un iii) klimata pārmaiņas dažos apgabalos var palielināt mikotoksīnu piesārņojuma risku.

Šī izpratne ir arī radījusi pieaugošu vajadzību veikt mikotoksīnu analīzi bioloģiskajos šķidrumos, izmantojot cilvēka biomonitoringu (HBM), lai uzzinātu patieso dzīvnieku un cilvēku iedarbību. Patiešām, HBM tiek reklamēts kā būtisks papildinājums tiešai mikotoksīnu noteikšanai pārtikā [27, 28]. Lai gan, kā minēts, zinātniskajā literatūrā ir daudz publikāciju, kas apraksta dažādu mikotoksīnu kaitīgo ietekmi vai nosaka mikotoksīnu līmeni pārtikā, maz ir darīts attiecībā uz to kvantitatīvo noteikšanu cilvēku paraugos, un tie praktiski nav pētīti kā neirodeģeneratīvās slimības etioloģiskie aģenti. slimības.

Ļoti maz pētījumu ir vērsti uz šo mērķi. Daži gadījumu pētījumi no pacientiem, kuriem diagnosticēta AD un kas saistīti ar hroniskas iekaisuma reakcijas sindromu (CIRS), ir tieši norādījuši uz mikotoksīnu iedarbību, ieelpojot pelējuma vidē kā slimības cēloni [29]. Daži autori ir arī izvirzījuši hipotēzi par saikni starp uzturu un neirodeģenerāciju ar baktēriju lipopolisaharīdu un sēnīšu mikotoksīnu iesaistīšanos amiloīda beta (A ) homeostāzē, kas ir process, kas saistīts ar AD [30].

Pavisam nesen mūsu grupas veiktie in vitro un in vivo pētījumi [31] parādīja, ka subhroniska mikotoksīna ohratoksīna A (OTA) iedarbība izraisīja dažas no galvenajām PD patoloģiskajām iezīmēm, piemēram, striatāla dopamīnerģiskās inervācijas zudumu un dopamīnerģisko šūnu disfunkciju, ko pavada. ar kustību traucējumiem un paaugstinātu fosforilētā alfa-sinukleīna līmeni. Visa šī informācija, kā arī nepieciešamība pēc nepārtrauktas HBM lika mums noteikt mikotoksīnu līmeni veseliem donoriem un pacientiem ar neirodeģeneratīvām slimībām, piemēram, PD vai AD, no Spānijas ziemeļu reģiona: La Rioja.

Tāpēc šajā pētījumā 19 cilvēku veselībai bīstamo mikotoksīnu un dažu to metabolītu līmeņi ir kvantitatīvi analizēti ar augstas izšķirtspējas šķidruma hromatogrāfijas masas spektrometriju (LC-MS/MS): aflatoksīni B1 (AFB1), B2 (AFB2), G1 (AFG1), G2 (AFG2), M1 (AFM1), ohratoksīns A (OTA) un B (OTB), sterigmatocistīns (STER), deoksinivalenols (DON), 3-acetildeoksinivalenols ({ {15}}ADON), 15-acetildeoksinivalenols (15-ADON), epoksidezoksinivalenols (DOM-1), diacetoksicirpenols (DAS), nivalenols (NIV), fuzarenons-X ( FUS-X), neosolaniols (NEO), zearalenons (ZEA), T-2 un HT-2. Turklāt, tā kā mikotoksīnus var metabolizēt, plazmas paraugi ir analizēti pirms un pēc apstrādes ar glikuronidāzes un arilsulfatāzes maisījumu, lai netiešā veidā pētītu pētīto mikotoksīnu glikuronīda vai sulfāta konjugāta metabolītu klātbūtni.

Šī ir pirmā reize, kad šī analīze ir veikta ar plazmu no pacientiem, kuriem diagnosticēta AD vai PD. Ir iekļauti arī dati no veseliem donoriem un pacientu pavadoņiem. Pacientu vecums un slimības stadija, ko diagnosticējuši pieredzējuši neirologi un pamatojoties uz Hoehn un Yahr (HY) skalu PD un globālās pasliktināšanās skalu (GDS) AD, ir saskaņoti ar paraugiem.

Cistanche mehānisms ārstē Alcheimera slimību un Parkinsona slimību

Cistanche ir tradicionāls ķīniešu ārstniecības augs, kas ir izmantots daudzus gadus, lai radītu iespējamos ieguvumus veselībai. Jaunākajos pētījumos ir atklāts, ka Cistanche var būt neiroprotektīva iedarbība un tā var būt efektīva Alcheimera slimības (AD) un Parkinsona slimības (PD) ārstēšanā.

Cistanche mehānisms efektīvai AD un PD ārstēšanā ir saistīts ar tā aktīvajām sastāvdaļām, piemēram, ehinakozīdu, akteozīdu un cistanozīdiem. Tiek uzskatīts, ka šiem savienojumiem piemīt antioksidanta un pretiekaisuma īpašības, kas var samazināt oksidatīvo stresu un iekaisumu smadzenēs, kas ir saistīti ar neirodeģeneratīvo slimību attīstību un progresēšanu.

Cistanche var arī veicināt nervu šūnu augšanu un uzlabot kognitīvās funkcijas, palielinot smadzeņu izcelsmes neirotrofiskā faktora (BDNF) līmeni, proteīnu, kam ir izšķiroša nozīme neironu augšanā un uzturēšanā. Turklāt ir pierādīts, ka Cistanche samazina -amiloīda plāksnes, kas ir Alcheimera slimības raksturīgās pazīmes, un samazina -sinukleīna uzkrāšanos smadzenēs, kas ir saistīta ar Parkinsona slimību.

Kopumā Cistanche potenciālie terapeitiskie ieguvumi AD un PD ārstēšanā ir daudzsološi, taču ir nepieciešami turpmāki pētījumi, lai noskaidrotu precīzus darbības mehānismus un apstiprinātu tā efektivitāti un drošību klīniskajos apstākļos.

turpinājums sekos...

Beatriza Arče-Lopesa 1, Lidija Alvaresa-Erviti 2, Barbara De Santisa 3, Marija Izko 2, Silvija Lopesa-Kalvo 4, Marija Eiženija Marzo-Sola 4, Frančeska Debegnaha 3, Elena Lizarraga 1, Adela 5, Adelaina Elena Gonsalesa-Penjasa 1,† un Ariana Vetoraci 5,6,* ,†

1 Farmācijas tehnoloģiju un ķīmijas nodaļa, pētniecības grupa MITOX, Farmācijas un uztura skola, Universidad de Navarra, 31008 Pamplona, ​​Spānija; barce@alumni.unav.es (BA-L.); elizarraga@unav.es (EL); mgpenas@unav.es (EG-P.)

2 Molekulārās neirobioloģijas laboratorija, La Rioja Biomedicīnas pētījumu centrs (CIBIR), Piqueras 98, 3rd Floor, 26006 Logroño, Spānija; laerviti@riojasalud.es (LA-E.); mizco@riojasalud.es (MI)

3 Valsts mikotoksīnu un augu toksīnu references laboratorija, Istituto Superiore di Sanità, 00161 Roma, Itālija; barbara.desantis@iss.it (BDS); francesca.debegnach@iss.it (FD)

4 Servicio de Neurología, Hospital San Pedro, Piqueras 98, 26006 Logroño, Spānija; slcalvo@riojasalud.es (SL-C.); memarzo@riojasalud.es (MEM-S.)

5 Department of Pharmacology and Toxicology, Research Group MITOX, School of Pharmacy and Nutrition, Universidad de Navarra, 31008 Pamplona, Spain; acerain@unav.es 6 IdiSNA, Navarra Institute for Health Research, 31008 Pamplona, Spain