Kalcija signalizācijas traucējumi un slimības attīstība un progresēšana

Ir skaidra intracelulārā kalcija (Ca2 plus) nozīme tādu neatņemamu bioloģisko funkciju regulēšanā kā šūnu dalīšanās, šūnu kustīgums, autofagija, apoptoze un gēnu transkripcija, pateicoties tam, ka tas ir visuresošs otrais vēstnesis. Tomēr Ca2 plus signalizācijas lomas noteikšana slimībā un slimības progresēšanā ir mazāk definēta.

Noklikšķiniet, lai cistanche tubulosa kapsulas neiroaizsardzībai

Jaunākie pierādījumi liecina, ka Ca2 plus signalizācija ir disfunkcionāla neirodeģeneratīvo traucējumu, piemēram, Alcheimera slimības (AD), Parkinsona slimības (PD) un Hantingtona slimības (HD) gadījumā [1], un Ca2 plus signalizācijas disregulācija ir saistīta arī ar autoimunitāti, astmu un pat. plaušu vēzis. Jo īpaši deregulētas Ca2 plus homeostāzes sekas uz plaušām var ietvert patoloģiju attīstību: elpceļu iekaisumu, hronisku obstruktīvu plaušu slimību (HOPS), akūtu plaušu bojājumu (ALI), akūtu elpceļu slimības sindromu (ARDS) un plaušu vēzi [2] .

Tomēr ir maz informācijas par intracelulāro Ca2 plus koncentrācijas plūsmu lomu šajās plaušu slimībās. Šeit mēs īsumā izcelsim mūsu pašreizējo izpratni par Ca2 plus signālu anomāliju lomu plaušu slimības kontekstā, īpašu uzsvaru uz endoplazmatiskā tīkla (ER) rezidenta Ca2 plus ievadīšanas lomu un tā potenciālu kā terapeitisku mērķi. plaušu slimību ārstēšanai.

Kā minēts iepriekš, šūnu Ca2 plus ir svarīgs normālai plaušu fizioloģijai, kā arī iekaisuma reakciju regulēšanai gan pret vides, gan patogēnu iedarbību [3]. Bāzes stāvokļos intracelulārais Ca2 plus līmenis tiek stingri regulēts un uzturēts. Tomēr, pienācīgi stimulējot, notiek intracelulāra Ca2 plus izdalīšanās. Jo īpaši, ja Ca2 plus tiek nepareizi atbrīvots no ER, ievērojama ER rezidenta Ca2 plus samazināšanās ir saistīta ar šūnu apoptozi, pro-iekaisuma reakcijām un ciliāru sitienu frekvences disregulāciju [4].

Tādējādi Ca2 un signalizācijas traucējumu modulācija ir saistīta ar slimību visā ķermenī. Jāatzīmē, ka nesen uzsvars ir likts uz elektronisko cigarešu (pazīstamu arī kā e-cigarešu vai e-cigarešu) lietošanu jeb "vaping", kas rada tikai vienu Ca2 vinjeti, kā arī signalizāciju un slimības. Nesenajā literatūrā ir parādīta pārliecinoša saikne starp tradicionālo degošu cigarešu vai e-cigarešu lietošanu / iztvaikošanu un Ca2 plus signalizāciju un tās disregulāciju, kas galu galā izraisa plaušu epitēlija citotoksicitāti. Īsāk sakot, mēs (un citi) esam izmantojuši gan in vitro, gan in vivo modeļus, lai parādītu, ka e-cigarešu šķidrumu (e-šķidrumu, kas ir faktiski patērētie produkti iztvaikošanas procesā) iedarbība var paaugstināt citozola Ca2 plus līmeni un rezultātu. nozīmīgas citotoksicitātes un/vai patoloģijas gadījumā [3,5–8].

Patiešām, kaut arī viens pētījums ir parādījis, ka Ca2 plus pieplūdums tradicionālo smēķētāju bronhu epitēlijā ir samazināts, kas ir saistīts ar samazinātu ORAI3-atkarīgo Ca2 plus mobilizāciju [3], pētījumi ir arī parādījuši, ka noteikta e-šķidruma garša. kombinācijas īpaši palielina citozola Ca2 plus līmeni gan cilvēka bronhu epitēlija šūnu līnijā CALU-3, gan primāri iegūtajās cilvēka bronhu epitēlija šūnās. Šie pēdējie novērojumi korelē ar paaugstinātu citotoksicitāti [5].

Turklāt, lietojot e-šķidrumus, par kuriem iepriekš tika pierādīts, ka tie ievērojami palielina intracelulāro Ca2 plus līmeni, paaugstināts iekaisuma citokīna IL-6 līmenis, kā arī apoptoze un šūnu nāve tika novērota gan CALU-3 šūnās, gan 2. cilvēka epitēlija šūnu līnija, A549 [6]. Pavisam nesen, izmantojot iedibinātu metodi iztvaicētu e-šķidrumu piegādei, mēs novērtējām iztvaikošanas ietekmi uz plaušu e-cigarešu iedarbību in vivo, izmantojot peles modeli.

Mūsu rezultāti parādīja lomu palielinātā ER rezidenta Ca2 plus izdalīšanā un nepārprotamā plaušu slimības saasināšanā, lietojot baktēriju vai vīrusu izaicinājumu, kas bija saistīts ar iepriekšēju akūtu vape iedarbību. Šie dati liecina, ka iztvaikošana var disregulēt intracelulāros Ca2 plus krājumus, tādējādi veicinot palielinātu patoģenēzi un saslimstību pēc plaušu patogēna iedarbības.

Mēs esam tālāk izmantojuši farmakoloģiju, tas ir, mazo molekulu ārstēšanu, lai stiprinātu saistību starp dubultu iedarbību, ti, baktēriju vai vīrusu izraisītu izaicinājumu ar iepriekšēju tvaicēšanas iedarbību, un Ca2 plus mediētu patoloģiju. Visbeidzot, ir teorija, ka tvaicēšana var izraisīt M0 makrofāgu polarizāciju par pro-iekaisuma M1 makrofāgiem, kas ir process, par kuru dokumentēts liecina paaugstināts intracelulārais Ca2 plus līmenis [7,9].

Tādējādi tvaicēšana var izraisīt makrofāgu polarizāciju un izraisīt iekaisuma makrofāgu populāciju uzkrāšanos plaušās, kas palielinātu plaušu iekaisumu. Šis ir vēl viens pretiekaisuma mehānisms, ko mēs pašlaik pētām in vivo. Tā kā Ca2 plus signalizācija ir būtiski svarīga vispārējai bioloģiskajai homeostāzei, terapiju nevar izstrādāt tā, lai stimulējošā faktora klātbūtnē signalizācija būtu vispārīga.

Šis agrākais apraksts vairāk līdzinātos sakāmvārdu "āmura" lietošanai slimības ārstēšanā. Patiešām, ir jāīsteno specifiskas un mērķtiecīgas pieejas, lai modulētu Ca2 plus signālu pārraidi un mazinātu iekaisumu, kad tas ir pamatoti. Tomēr šāda pieeja nodrošina sarežģītības līmeni pētījumiem, kas saistīti ar Ca2 plus atkarīgām patoloģijām, tādējādi ir nepieciešamas jaunas pieejas un inovatīvi un, bez šaubām, intensīvi pētījumi, lai izstrādātu atbilstošu "reostatu" terapeitiskajam dizainam.

Tādējādi šis īpašais izdevums par "Kalcija signalizācijas traucējumiem un slimību attīstību un progresēšanu" pievēršas sarežģītajam apstākļu kopumam, kas rodas, ja tiek traucēta šāda būtiski svarīga signalizācijas kaskāde, piemēram, Ca2 plus signalizācija, un no tā izrietošā patoloģija, kas var rasties.

Iekļautie darbi parādīs jaunus progresīvus un eksperimentālus rezultātus, kas vadīs turpmākos pētījumus šajā jomā, kas izskaidros Ca2 plus signālu sistēmu un to, kā tā disregulācija var izraisīt slimības. Turklāt šis jautājums ir paredzēts, lai izceltu iespējamos jaunus terapeitiskos lietojumus un / vai virzienus, lai uzlabotu Ca2 plus regulēšanas traucējumus un tādējādi arī slimības, kurām būs nepieciešami starpdisciplināri pētījumi ģenētikas, toksikoloģijas, fizioloģijas un citur.

Kā Cistanche aizsargā neironus?

Ir pierādīts, ka Cistanche ir neiroprotektīva iedarbība, regulējot dažādus šūnu mehānismus, piemēram, samazinot oksidatīvo stresu, regulējot imūnsistēmu, palielinot neirotrofiskos faktorus, piemēram, smadzeņu izcelsmes neirotrofisko faktoru (BDNF), un uzlabojot mitohondriju darbību. Šie mehānismi darbojas kopā, lai samazinātu neironu bojājumus un veicinātu neironu izdzīvošanu. Turklāt ir konstatēts, ka Cistanche piemīt pretiekaisuma iedarbība, kas var samazināt iekaisuma izraisītus neironu bojājumus. Kopumā šīs īpašības veicina Cistanche neiroprotektīvo iedarbību.

Atsauces

1 Pčitskaja, E.; Popugaeva, E.; Bezprozvanny, I. Kalcija signalizācija un neirodeģeneratīvo slimību pamatā esošie molekulārie mehānismi. Šūnu kalcijs. 2018, 70., 87.–94. [CrossRef] [PubMed]

2. Monteita, GR; Makendrjū, D.; Faddy, HM; Roberts-Thomson, SJ Kalcijs un vēzis: Ca2 plus transports. Nat. Rev. Cancer 2007, 7, 519–530. [CrossRef] [PubMed]

3. Petits, A.; Knabe, L.; Kheloufi, K.; Džorijs, M.; Gras, D.; Cabon, Y.; Begs, M.; Ričards, S.; Masjēra, G.; Chanez, P.; un citi. Bronhiālā epitēlija kalcija metabolisma traucējumi smēķētājiem un hroniska obstruktīva plaušu slimība. Samazināta ORAI3 signalizācija. Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 2019, 61, 501–511. [CrossRef] [PubMed]

4. Hojers-Hansens, M.; Bastholm, L.; Szyniarowski, P.; Kampanella, M.; Szabadkai, G.; Farkas, T.; Bjanki, K.; Fērenbahers, N.; Ellings, F.; Rizzuto, R.; un citi. Makroautofagijas kontrole ar kalciju, kalmodulīna atkarīgo kināzes kināzi-beta un Bcl-2. Mol. Cell 2007, 25, 193–205. [CrossRef] [PubMed]

5. Rowell, TR; Keating, JE; Zorn, BT; Glish, GL; Šķēres, SB; Tarran, R. Aromatizēti e-šķidrumi palielina citoplazmas Ca(2 plus) līmeni elpceļu epitēlijā. Am. J. Physiol. Plaušu šūna. Mol. Fiziol. 2020, 318, L226–L241. [CrossRef] [PubMed]

6. Džans, R.; Džounss, MM; Dornsife, RE; Vu, T.; Šivaramans, V.; Tarrans, R.; Onyenwoke, RU JUUL e-šķidruma iedarbība izraisa citoplazmas Ca(2 plus) reakcijas un izraisa citotoksicitāti kultivētās elpceļu epitēlija šūnās. Toksikols. Lett. 2020, 337., 46.–56. [CrossRef] [PubMed]

7. Gošs, A.; Bejazčičeks, O.; Deiviss, ES; Onjenvoka, RU; Tarran, R. Nikotīna sāli saturošu e-šķidrumu ietekme uz šūnām. J. Appl. Toksikols. 2021, 41, 493–505. [CrossRef] [PubMed]

8. Sassano, MF; Gošs, A.; Tarran, R. Tabakas dūmu sastāvdaļas izraisa citoplazmas kalcija izdalīšanos. Appl. In vitro toksīns. 2017, 3., 193.–198. [CrossRef] [PubMed]

9. Čauhans, A.; Saule, Y.; Sukumaran, P.; Quenum Zangbede, FO; Jondle, CN; Šarma, A.; Evans, DL; Čauhans, P.; Šlabick, RE; Ālande, MO; un citi. M1 makrofāgu polarizācija ir atkarīga no TRPC{2}}starpniecības kalcija ievadīšanas. iScience 2018, 8, 85–102. [CrossRef] [PubMed]

Vijay Sivaraman 1,* un Rob U. Onyenwoke 2,3,

1 Bioloģijas un biomedicīnas zinātņu nodaļa, Veselības un zinātņu koledža, Ziemeļkarolīnas Centrālā universitāte, Durhema, NC 27707, ASV

2 Bioražošanas pētniecības institūts un tehnoloģiju uzņēmums (BRITE), Ziemeļkarolīnas Centrālā universitāte, 2029. telpa, 1801 Fayetteville St., Durham, NC 27707, ASV

3 Farmācijas zinātņu nodaļa, Ziemeļkarolīnas Centrālā universitāte, Durhema, NC 27707, ASV