Ar vēzi saistīts nogurums: mehānismi, riska faktori un ārstēšana

Kontaktpersona: Odrija Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-pasts:audrey.hu@wecistanche.com

Džuljens E. Bouers, Ph.D.

Abstrakts

Nogurumsir viena no visizplatītākajām un satraucošākajām vēža blakusparādībām un tā ārstēšanai uncitādi veseliem izdzīvojušajiem var saglabāties gadiem ilgi pēc ārstēšanas pabeigšanas.Ar vēzi saistīts nogurumsizraisa traucējumus visos dzīves kvalitātes aspektos un var būt riska faktors, kas samazina dzīvildzi. Vēža pacientu noguruma izplatība un gaita ir labi raksturota, un arvien pieaug izpratne par pamatā esošajiem bioloģiskajiem mehānismiem. Iekaisums ir kļuvis par galveno ar vēzi saistītā noguruma bioloģisko ceļu, un pētījumi dokumentē saiknes starp iekaisuma marķieriem un nogurumu pirms ārstēšanas, tās laikā un īpaši pēc tās. Ar vēzi saistītā noguruma pieredzē ir ievērojamas atšķirības, kas nav izskaidrojamas ar slimību vai ar ārstēšanu saistītām īpašībām, kas liecina, ka saimniekfaktoriem var būt svarīga loma šī simptoma attīstībā un noturībā. Patiešām, longitudinālie pētījumi ir sākuši identificēt ģenētiskos, bioloģiskos, psihosociālos un uzvedības riska faktorus.ar vēzi saistīts nogurums. Ņemot vērā ar vēzi saistītā noguruma daudzfaktorālo raksturu, randomizētos kontrolētos pētījumos ir pārbaudītas dažādas iejaukšanās pieejas, tostarp fiziskās aktivitātes, psihosociālā, prāta un ķermeņa un farmakoloģiskā ārstēšana. Lai gan pašlaik nav zelta standarta noguruma ārstēšanai, vairākas no šīm pieejām ir parādījušas labvēlīgu ietekmi, un tās var ieteikt pacientiem. Šajā ziņojumā ir sniegts zinātniskais pārskats par mehānismiem, riska faktoriem un iejaukšanās pasākumiemar vēzi saistīts nogurums, koncentrējoties uz neseniem garengriezuma pētījumiem un randomizētiem pētījumiem, kuru mērķauditorija bija noguruši pacienti.

Atslēgvārdi:Ar vēzi saistīts nogurums

IEVADS

Neskatoties uz vēža izraisītā noguruma izplatību un negatīvo ietekmi, šis simptoms ir nepietiekami ziņotspacienti un klīnicistu nepietiekami ārstēti18. Viens no šķēršļiem noguruma novērtēšanai un pārvaldībai var būt informācijas trūkums par mehānismiem, kas ir šī simptoma pamatā, riska faktoriem un efektīvām ārstēšanas metodēm. Šajā pārskatā tiks apkopots nesenais darbs pie bioloģiskajiem mehānismiem, kas ir ar vēzi saistītā noguruma pamatā, koncentrējoties uz iekaisumu kā galveno ceļu. Turklāt tiks pārbaudīti noguruma riska faktori, jo arvien vairāk pierādījumu liecina, ka tikai atsevišķiem pacientiem ir smaga un pastāvīga noguruma risks. Potenciālo riska faktoru noteikšanu ir atvieglojuši nesen veiktie garengriezuma pētījumi, kuros novērtēti pirmsārstniecības riska faktori ārstēšanas laikā un pēcterapijas nogurumam. Visbeidzot, tiks pārskatīti ar vēzi saistītā noguruma pasākumi, tostarp fiziskās aktivitātes, psihosociālās, prāta un ķermeņa un farmakoloģiskās pieejas. Šeit galvenā uzmanība tiek pievērsta randomizētiem kontrolētiem pētījumiem, kas īpaši vērsti uz nogurumu, un jo īpaši tiem, kuros ir iekļauti noguruši pacienti.

AR VĒZI SAISTĪTA NOguruma MEHĀNISMI

Vēža pacientu nogurumam ir daudz faktoru, un to var ietekmēt dažādi demogrāfiski, medicīniski, psihosociāli, uzvedības un bioloģiski faktori. Runājot par demogrāfiskajiem faktoriem, ģimenes stāvoklis un ienākumi dažos ziņojumos ir saistīti ar ar vēzi saistītu nogurumu, un neprecēti pacienti, kuriem ir zemāki mājsaimniecības ienākumi, ziņo par augstāku noguruma līmeni6, 19. Tas liecina, ka kontekstuālie faktori (piem., pacienta trūkums). partneris, kurš var sniegt instrumentālu un emocionālu atbalstu), var ietekmēt šī simptoma pieredzi. Citi iespējamie veicinošie faktori cita starpā ietver medicīniskas blakusslimības, medikamentus, uztura problēmas, fizisku atveseļošanos, garastāvokļa traucējumus un fiziskus simptomus20. Tomēr nogurums bieži rodas pacientiem, kuri citādi ir veseli un kuriem ir maz, ja kāds no šiem veicinošajiem faktoriem, kas liecina, ka var būt arī citi procesi. Jāatzīmē, ka ar ārstēšanu saistīti faktori (piemēram, ārstēšanas veids, devas intensitāte) nav konsekventi saistīti ar nogurumu, īpaši pēcārstēšanas periodā.

Pēdējo divu desmitgažu laikā ir ierosināti un pētīti dažādi CRF bioloģiskie mehānismi21, 22. Tie ietver anēmiju, citokīnu disregulāciju, hipotalāma-hipofīzes-virsnieru (HPA) ass disregulāciju, piecu hidroksitriptofānu (5-HT) neirotransmiteru disregulāciju. , kā arī izmaiņas adenozīna trifosfāta un muskuļu metabolismā, cita starpā. Līdz šim mehānisms, kas ir ieguvis vislielāko empīrisko uzmanību un atbalstu, ir citokīnu disregulācija, koncentrējoties uz pro-iekaisuma citokīniem.

Iekaisums un ar vēzi saistīts nogurums

Iespēja, ka iekaisuma procesi var būt iesaistīti ar vēzi saistītā noguruma etioloģijā, izriet no fundamentālajiem pētījumiem par neironu-imūno signalizāciju. Šis darbs ir parādījis, ka perifērie iekaisuma citokīni var signalizēt centrālajai nervu sistēmai, lai radītu noguruma simptomus un citas uzvedības izmaiņas, mainot nervu procesus 23, 24 (2. lodziņš). Vēža kontekstā pētnieki ir ierosinājuši, ka audzēji un to izskaušanai izmantotās ārstēšanas metodes var aktivizēt pro-iekaisuma citokīnu tīklu, izraisot noguruma simptomus, izmantojot citokīnu signālus centrālajā nervu sistēmā25–27. Pirmsārstēšanas periodā audzējs pats par sevi var būt pro-iekaisuma citokīnu avots28, 29, savukārt ārstēšanas laikā citokīni var veidoties, reaģējot uz audu bojājumiem, ko izraisa starojums vai ķīmijterapija28, 30. Iekaisuma reakcija var saglabāties arī pēc ārstēšanas pabeigšanas. kā saimnieks mēģina tikt galā ar pastāvīgu patoģenēzi un homeostāzes izmaiņām. Jāatzīmē, ka citi faktori, izņemot vēzi un tā ārstēšanu, var ietekmēt iekaisuma aktivitāti, tostarp psiholoģisko, uzvedības un bioloģisko risku

faktoriem. Šeit mēs aplūkojam cilvēku pētījumus, kuros ir pārbaudīta saikne starp iekaisumu un nogurumu pacientiem pirms vēža ārstēšanas, tās laikā un pēc tās. Šajos pētījumos ir pētīta virkne iekaisuma marķieru, tostarp cirkulējošās pro-iekaisuma citokīnu IL-1, TNF- un IL-6 koncentrācijas un to aktivitātes marķieri, tostarp IL-1 receptoru antagonists (IL-1RA), šķīstošais TNF receptors (sTNFR), šķīstošais IL-6 receptors (sIL-6R) un C reaktīvais proteīns (CRP). Tiks risinātas arī izmaiņas citās bioloģiskajās sistēmās, kas ir saistītas ar vēža izraisītu nogurumu.

Iekaisums un nogurums pirms vēža ārstēšanas

Dažos pētījumos ir pārbaudīta saistība starp iekaisumu un nogurumu pirms ārstēšanas. Pacientiem ar nesen diagnosticētu akūtu mieloleikozi vai mielodisplastisku sindromu vairāku iekaisuma marķieru līmeņi korelēja ar noguruma simptomiem31. Līdzīgi rezultāti iegūti pētījumos ar olnīcu vēža pacientēm, kas tika novērtētas pirms operācijas, un atklāja pozitīvu saistību starp IL-6 koncentrāciju plazmā un nogurumu32, 33. No otras puses, nesen veikts pētījums ar krūts vēža pacientēm, kas novērtētas iepriekš uz operāciju nekonstatēja paaugstinātu CRP līmeni tiem, kas klasificēti kā "noguruši"34. Iespējams, ka nelieli, lokalizēti krūts audzēji var neizraisīt sistēmiskās citokīnu koncentrācijas paaugstināšanos, kas ir pietiekama, lai izraisītu noguruma simptomus. Vēl viens nesen veikts pētījums ar krūts vēža pacientēm, kas novērtētas pirms ķīmijterapijas, atklāja, ka nogurums bija saistīts ar CRP35 paaugstināšanos; tomēr lielākā daļa pacientu šajā pētījumā tika novērtēti pēc operācijas, kas, kā zināms, izraisa iekaisuma reakciju.

Iekaisums un nogurums vēža ārstēšanas laikā

Staru terapija un ķīmijterapija ir divi no visizplatītākajiem vēža ārstēšanas veidiem, un abi ir saistīti ar noguruma palielināšanos36 un ar noteiktu iekaisuma marķieru līmeņa paaugstināšanos37, 38. Tādējādi pētnieki ir izvirzījuši hipotēzi, ka pro-iekaisuma citokīnu aktivizēšana var veicināt nogurumu laikā. ārstēšana. Sākotnējie ziņojumi, kas tika veikti ar pacientiem, kuri tiek ārstēti, bija pretrunīgi, iespējams, pētījumu metožu ierobežojumu (tostarp nestandarta pasākumu izmantošanas citokīnu līmeņa noteikšanai) dēļ un koncentrējās uz šķērsgriezuma saistību starp citokīnu līmeni un nogurumu39–42. Tomēr jaunākie ziņojumi, kuros izmantota jaukta modeļu analīze, lai modelētu izmaiņas laika gaitā, ir devuši pozitīvākus rezultātus. Pētījumā ar pacientēm, kurām tika veikta staru terapija agrīnas stadijas krūts vai prostatas vēža ārstēšanai, mēs atklājām, ka iekaisuma marķieru CRP un IL-1 receptoru antagonistu līmeņa paaugstināšanās serumā bija saistīta ar noguruma palielināšanos43. Līdzīgi krūts vēža pacientēm, kurām tika veikta ķīmijterapija, IL-6 izmaiņas bija saistītas ar noguruma izmaiņām ārstēšanas laikā44. Vangs un kolēģi intensīvi pētīja slimības simptomus un iekaisuma marķierus pacientiem, kuriem tika veikta kombinēta staru un ķīmijterapijas terapija lokāli progresējoša kolorektālā, barības vada un nesīkšūnu plaušu vēža ārstēšanai45, 46. Šie pētnieki dokumentēja akūtu iekaisuma marķieru palielināšanos, kas korelēja ar nogurums un citi izteikti slimības simptomi. Līdzīgas sekas tika novērotas pētījumā ar personām, kurām tika veikta alogēna hematopoētisko cilmes šūnu transplantācija (kas ietver lielu devu ķīmijterapiju) akūtas mieloleikozes un mielodisplastiskā sindroma gadījumā47.

Iekaisums un nogurums pēc ārstēšanas vēža izdzīvojušajiem

Lai gan nogurums parasti mazinās gadā pēc vēža ārstēšanas, aptuveni 20–30 procenti vēža izdzīvojušo ziņo par pastāvīgu nogurumu, kas var ilgt 5–10 gadus pēc ārstēšanas un ilgāk8. Mūsu grupa ir dokumentējusi konsekventas izmaiņas pro-iekaisuma citokīnu tīklā starp krūts vēzi izdzīvojušajiem ar pastāvīgu nogurumu pēc ārstēšanas, tostarp cirkulējošo iekaisuma marķieru līmeņa paaugstināšanos48, 49 un paaugstinātu intracelulāro citokīnu ražošanu monocītos pēc LPS stimulācijas49, 50. parādīta saistība starp nogurumu un II tipa šķīstošā TNF receptora (sTNF RII), kas ir TNF aktivitātes pakārtots marķieris, līmeņa paaugstināšanos plazmā krūts vēzi izdzīvojušajiem viena mēneša laikā pēc ārstēšanas; šī saistība bija īpaši spēcīga sievietēm, kuras tika ārstētas ar ķīmijterapiju51.

Šie atklājumi ir atkārtoti lielākos krūts vēža izdzīvojušo paraugos. Piemēram, Aleksandrs u.c. konstatēja nozīmīgu CRP paaugstināšanos krūts vēzi izdzīvojušajām personām, kuras atbilda stingriem ar vēzi saistītā noguruma kritērijiem (n=60), salīdzinot ar nenogurušām kontrolēm (n=104)52. Vidējais CRP līmenis bija 3,91 mg/dl nogurušajiem izdzīvojušajiem (salīdzinājumā ar 2,74 nenogurušo grupā), kas liecina par zemas pakāpes iekaisumu. Izlasē, kurā bija 633 krūts vēzi izdzīvojušie, augstāks CRP bija saistīts ar lielāku varbūtību tikt klasificētam kā nogurušam, kontrolējot vecumu, rasi, menopauzes stāvokli, antidepresantu/anksiolītisko līdzekļu lietošanu, medicīniskās blakusslimības un ĶMI53. Izlasē, kurā bija 299 krūts vēzi izdzīvojušie, Orre et al. atklāja pozitīvu saistību starp CRP un nogurumu, kas saglabājās nozīmīga pēc vecuma, ĶMI, depresijas simptomu, miega traucējumu, medikamentu lietošanas un pašnovērtējuma veselības kontroles54. Šī grupa ir arī dokumentējusi pozitīvu saistību starp iekaisumiem

marķieri un nogurums ilgstoši izdzīvojušiem sēklinieku vēža gadījumā55. Vienā no nedaudzajiem garengriezuma pētījumiem, lai pārbaudītu saistību starp iekaisumu un nogurumu pēc ārstēšanas pabeigšanas, Schrepf et al. atklāja, ka IL-6 samazināšanās bija saistīta ar noguruma samazināšanos olnīcu vēža slimniekiem gadā pēc ārstēšanas pabeigšanas56.

Vairākos nesenos pētījumos ir pārbaudīti ar vēzi saistītā noguruma molekulārie pamati, veicot genoma mēroga ekspresijas analīzes leikocītiem no krūts vēža izdzīvojušajiem ar pastāvīgu nogurumu, salīdzinot ar tiem, kas nav noguruši. Mūsu grupas veiktais pētījums bija vērsts uz ar iekaisumu saistītu gēnu transkripciju, īpaši tiem, kas reaģē uz proinflammatorisko NF-κB transkripcijas kontroles ceļu57. Rezultāti parādīja, ka krūts vēža izdzīvojušie ar pastāvīgu nogurumu uzrādīja paaugstinātu gēnu ekspresiju, kas kodē proinflammatoriskus citokīnus un citus imunoloģiskās aktivācijas mediatorus. Turklāt uz promotoriem balstītas bioinformātiskās analīzes norādīja uz paaugstinātu proinflammatorisko NF-κB/Rel transkripcijas faktoru aktivitāti leikocītos no nogurušiem krūts vēža slimniekiem, kas varētu strukturēt novērotās atšķirības ar iekaisumu saistīto gēnu ekspresijā. Turpretim pētnieciskais pētījums, ko veica Landmark-Hoyvik et al. atklāja, ka nogurušiem krūts vēža izdzīvojušajiem bija izmainīta plazmas vai B šūnu ceļos iesaistīto gēnu ekspresija58. Gēnu ekspresijas profilēšana ir izmantota arī, lai identificētu gēnu transkriptus, kas saistīti ar nogurumu prostatas vēža pacientiem, ar dažiem provizoriskiem pierādījumiem par paaugstinātu ar iekaisumu saistītu gēnu ekspresiju nogurušiem pacientiem59, 60.

Šūnu imunitāte, latenta vīrusu reaktivācija un nogurums

Vēža ārstēšana var izraisīt izteiktas un ilgstošas ​​izmaiņas šūnu imūnsistēmā61, 62, kas var būt par pamatu izmaiņām iekaisuma aktivitātē un saistītajiem noguruma simptomiem. Mūsu grupa ir dokumentējusi izmaiņas T šūnu populācijās un mieloīdo dendritisko šūnu krūts vēža slimniekiem ar pastāvīgu nogurumu, kas ir saistīti ar iekaisuma procesiem49, 63. Citas grupas ir uzrādījušas globālākas izmaiņas šūnu imūnsistēmā saistībā ar nogurumu, tostarp leikocītu līmeņa paaugstināšanos. skaits nogurušo krūts vēža izdzīvojušo vidū52, 58, lai gan šīs sekas nav konsekventi atkārtotas64. Viens no nedaudzajiem garengriezuma pētījumiem šajā jomā atklāja, ka paaugstināts leikocītu skaits pēcārstēšanas periodā paredzēja pastāvīgu nogurumu 2–3 gadu novērošanas laikā krūts vēža slimniekiem65.

Vēl viens iespējamais izskaidrojums paaugstinātiem iekaisuma procesiem un nogurumam vēža slimniekiem ir latento herpesvīrusu reaktivācija66, 67. Nesenā pētījumā ar krūts vēža pacientēm pirms ārstēšanas tika atklāts, ka paaugstināts citomegalovīrusa (CMV) antivielu titrs ir saistīts ar lielāku noguruma iespējamību. , kā arī augstāks CRP68 līmenis. Vēža ārstēšana, piemēram, ķīmijterapija, veicina vīrusu reaktivāciju un ar to saistīto iekaisuma marķieru palielināšanos69, kam var būt ilgtermiņa ietekme uz imūno regulējumu un atveseļošanos, kā arī nogurumu un citus uzvedības simptomus.

Neiroendokrīnas izmaiņas un ar vēzi saistīts nogurums

Hipotalāma-hipofīzes-virsnieru (HPA) ass regulēšanas traucējumi un nogurums

Izmaiņas HPA asī ir ierosinātas kā mehānisms, kas ir ar vēzi saistītā noguruma pamatā, vai nu tieši, vai ietekmējot iekaisuma procesus. HPA ass ir svarīgs citokīnu ražošanas regulators, un tai ir spēcīga pretiekaisuma iedarbība70. Šīs sekas var rasties, mainot glikokortikoīdu ražošanu (tostarp neregulētus diennakts profilus) un/vai samazinot glikokortikoīdu receptoru (GR) jutību pret hormonu ligāciju71. Sākotnējie pierādījumi liecina par izmaiņām abos ceļos pacientiem ar vēzi saistītu nogurumu. Runājot par kortizola veidošanos, krūts vēzi izdzīvojušajiem ar pastāvīgu nogurumu ir vērojamas izmaiņas kortizola diennakts slīpumā, un vakara kortizola līmenis ir paaugstināts salīdzinājumā ar nenogurušām kontrolēm72. Nogurušiem krūts vēža izdzīvojušajiem ir arī vāja kortizola reakcija uz psiholoģisko stresu73, kas ir saistīta ar stimulētu citokīnu ražošanas palielināšanos un var būt par iemeslu paaugstinātai iekaisuma aktivitātei50. Tomēr pētījumi nav uzrādījuši izmaiņas kopējā ikdienas kortizola ražošanā vai 24-stundu bez urīna izdalītā kortizola daudzumā krūts vēža slimniekiem ar nogurumu pēc ārstēšanas52, 72. Olnīcu vēža pacientiem ir augstāks vakara kortizola līmenis un samazināta kortizola mainība. kas saistīts ar nogurumu pirms ārstēšanas sākuma74, un kortizola profilu normalizēšana nākamajā gadā ir saistīta ar noguruma samazināšanos56. Runājot par glikokortikoīdu receptoru jutību, genoma mēroga leikocītu transkripcijas profilēšana no nogurušiem krūts vēža slimniekiem uzrādīja izteiktu gēnu pazemināšanos ar glikokortikoīdu receptoru reakcijas elementiem, kas liecina par funkcionālas GR rezistences stāvokli57. Samazināta GR jutība var veicināt tonizējošo NF-κB regulēšanu, kas novērota nogurušiem izdzīvojušajiem, saskaņā ar pētījumiem, kas saista GR desensibilizāciju ar paaugstinātu NF-κB aktivitāti populācijās, kas nav vēža slimnieki75, 76.

Autonomās nervu sistēmas regulēšanas traucējumi un nogurums

Sākotnējie ziņojumi liecina, ka izmaiņas autonomajā nervu sistēmā var būt nozīmīgas arī ar vēzi saistīta noguruma gadījumā. Pētījumā ar krūts vēzi izdzīvojušajām personām nogurums bija saistīts ar paaugstinātu norepinefrīna līmeni (kas norāda uz paaugstinātu simpātisko aktivitāti) un zemāku sirdsdarbības ātruma mainīgumu (norāda uz samazinātu parasimpātisko aktivitāti) gan miera stāvoklī, gan reaģējot uz psiholoģisku izaicinājumu77. Nesen mēs atkārtojām saistību starp ar vēzi saistītu nogurumu un zemāku HRV miera stāvoklī pirmsmenopauzes krūts vēža izdzīvojušo personu izlasē, kurām ir īpašs paaugstināta noguruma risks78. Tāpat kā HPA ass, veģetatīvā nervu sistēma regulē imūnsistēmu un iekaisuma procesus79, kas var veicināt ar vēzi saistīto nogurumu. Kopumā simpātiskās nervu sistēmas aktivitāte ir saistīta ar paaugstinātu iekaisuma aktivitāti, savukārt parasimpātiskās nervu sistēmas aktivitāte ir saistīta ar samazinātu iekaisuma aktivitāti. Tomēr iekaisums neizraisīja saistību starp zemu HRV un nogurumu mūsu pirmsmenopauzes krūts vēža izdzīvojušo izlasē78, kas liecina, ka var būt svarīgi arī citi ceļi.

Bioloģisko mehānismu kopsavilkums

Kopumā ar vēža slimniekiem un izdzīvojušajiem veikto pētījumu rezultāti apstiprina hipotēzi, ka iekaisuma procesi veicina nogurumu ārstēšanas laikā un īpaši pēc tās. Saikne starp iekaisumu un nogurumu ir dokumentēta galvenokārt tiem, kas pārdzīvojuši krūts vēzi, lai gan līdzīga ietekme ir novērota olnīcu un sēklinieku vēzi izdzīvojušajiem. Svarīgi, ka lielākā daļa pētījumu šajā jomā ir kontrolējuši iespējamās bioloģiskās uzvedības neskaidrības, tostarp vecumu un ĶMI, norādot, ka saiknes starp iekaisumu un nogurumu neizraisa šie faktori. Rezultāti nav pilnīgi vienveidīgi, un asociācijas nav atrastas visās pacientu grupās80, attiecībā uz visiem noguruma aspektiem55, 81 vai visiem iekaisuma marķieriem51, 54. Neatbilstība pētījumos var būt saistīta ar atšķirībām ar vēzi saistītā definīcijā un novērtējumā. nogurums, ar slimību un ārstēšanu saistītās īpašības un imunoloģisko novērtējumu veids (un kvalitāte). Dažādas pro-iekaisuma citokīnu tīkla sastāvdaļas var būt saistītas ar dažādiem noguruma aspektiem dažādās pacientu grupās, dažādos vēža trajektorijas posmos. Tādējādi ir svarīgi novērtēt galvenās citokīnu tīkla sastāvdaļas, kā arī galvenos noguruma izmērus, izmantojot derīgas un uzticamas mērīšanas metodes. Jāatzīmē, ka viens no konsekventākajiem atklājumiem šajā literatūrā ir saikne starp CRP un nogurumu pēc ārstēšanas, iespējams, tāpēc, ka CRP regulāri tiek pārbaudīts daudzās klīniskajās laboratorijās (un tādējādi to var noteikt ticamāk nekā citus iekaisuma marķierus) un akūtu. ārstēšanas sekas šajā laikā ir izzudušas.

Pētījumos ir arī dokumentētas saiknes starp ar vēzi saistītu nogurumu un imūnās un neiroendokrīnās sistēmas izmaiņām, tostarp izmaiņas leikocītu apakšgrupās, latentu herpesvīrusu reaktivāciju, kortizola ritma regulējumu, glikokortikoīdu receptoru jutības samazināšanos un veģetatīvās nervu sistēmas izmaiņas. Šīs sistēmas ir cieši saistītas ar iekaisumu un var ietekmēt nogurumu, ierosinot vai saglabājot paaugstinātu iekaisuma aktivitāti. Turklāt izmaiņas šajās sistēmās var tieši ietekmēt nogurumu. Šobrīd nav skaidrs, vai šīm izmaiņām ir cēloņsakarība ar vēzi saistītā noguruma attīstībā un noturībā, jo aktivitāte šajās sistēmās parasti tiek mērīta vienlaikus ar nogurumu. Turklāt, tā kā lielākā daļa pētījumu ir vērsti uz pēcārstniecības izdzīvojušajiem, nav skaidrs, vai izmaiņas, kas saistītas ar nogurumu, izraisīja vēža ārstēšana (piemēram, ķīmijterapijas ietekme uz šūnu imūnsistēmu) vai arī tās varēja būt pirms vēža diagnostikas un ārstēšanas. . Piemēram, nesen veiktā perspektīvā pētījumā ar militārpersonām, kas dislocētas kara zonā, atklājās, ka GR jutīguma līmeņi pirms izvietošanas paredzēja noguruma attīstību pēc izvietošanas82. Tāpat ir iespējams, ka pirmsvēža izmaiņas GR jutīgumā un citās bioloģiskajās sistēmās var kalpot kā ar vēzi saistīta noguruma riska faktors, kas ir salīdzināms ar turpmāk apskatītajiem riska faktoriem. Ir nepieciešami perspektīvi, garengriezuma pētījumi, lai noteiktu neiroendokrīno un imūno izmaiņu lomu noguruma rašanās un noturības rašanās un tā rašanās mehānismu dēļ.

AR VĒZI SAISTĪTA NOguruma RISKA FAKTORI

Kā minēts iepriekš, nogurums parasti palielinās vēža ārstēšanas laikā un uzlabojas gadā pēc ārstēšanas pabeigšanas. Tomēr pastāv ievērojamas atšķirības noguruma pieredzē pirms ārstēšanas, tās laikā un pēc tās19, 83, kas liecina, ka noteiktiem indivīdiem var būt īpašs šī invaliditātes simptoma risks. Jāatzīmē, ka ir arī mainīga iekaisuma reakcija uz ārstēšanu, kas ir saistīta ar noguruma mainīgumu (piemēram, 43). Vairāku pēdējo gadu laikā garengriezuma pētījumi ir sākuši pētīt ar vēzi saistītā noguruma riska faktorus, jo īpaši nogurumu, kas saglabājas mēnešus vai gadus pēc vēža ārstēšanas. Pētījumi šajā jomā galvenokārt ir vērsti uz demogrāfiskiem, medicīniskiem, uzvedības un psihosociāliem prognozētājiem, taču arvien lielāka interese ir par ģenētiskajiem riska faktoriem. Šo faktoru identificēšana ir svarīga, lai uzlabotu mūsu izpratni par šo simptomu un uzlabotu neaizsargātu pacientu identificēšanu un ārstēšanu. Šajā sadaļā mēs pārskatām šo augošo literatūru un piedāvājam veidus, kā šie faktori var ietekmēt nogurumu.

Ģenētiskie riska faktori

Ņemot vērā pieaugošos pierādījumus, ka iekaisumam ir galvenā loma ar vēzi saistītā noguruma rašanās un noturības rašanās procesā, pētnieki ir sākuši pētīt ģenētiskos faktorus, kas ietekmē iekaisuma citokīnu aktivitāti kā potenciālus noguruma riska faktorus vēža gadījumā. Lielākajā daļā šo pētījumu ir izmantota kandidātgēnu pieeja, koncentrējoties uz viena nukleotīda polimorfismiem (SNP) ar iekaisumu saistītos gēnos, tostarp IL1B, IL6 un TNF. Ir provizoriski pierādījumi, ka šo gēnu variācijas ir saistītas ar ar vēzi saistītu nogurumu ārstēšanas laikā un pēc tās. Garengriezuma pētījumos ar pacientiem, kuriem tika veikta staru terapija, TNFA un IL6 polimorfismi bija saistīti ar paaugstinātu nogurumu pirms ārstēšanas, tās laikā un četrus mēnešus pēc ārstēšanas pabeigšanas84, 85. Nelielā garengriezuma pētījumā TNFA un IL6 polimorfismi bija saistīti arī ar noguruma palielināšanos. prostatas vēža pacientu, kuriem tiek veikta androgēnu atņemšanas terapija86.

Šķērsgriezuma pētījumi, kas veikti ar vēža populācijām, ir devuši līdzīgus rezultātus. Divos lielos pētījumos, kas tika veikti ar plaušu vēža pacientiem, IL8 polimorfismi bija saistīti ar paaugstinātu nogurumu pirms ārstēšanas sākuma87, savukārt IL1B un IL1RN polimorfismi bija saistīti ar nogurumu pēc ārstēšanas88. Pētījumos ar krūts vēzi izdzīvojušajām personām TNFA, IL6, IL1B polimorfismi ir saistīti ar paaugstinātu nogurumu89, 90, lai gan šie atklājumi nav konsekventi atkārtojušies91. Jāatzīmē, ka ar iekaisumu saistīto gēnu polimorfismi ir saistīti ar nogurumu citās pacientu grupās92, 93 un vēža aprūpētājiem85, kas liecina, ka iekaisumu veicinošie gēni var kalpot kā vispārējs noguruma simptomu riska faktors. Kopumā pētījumi šajā jomā apstiprina hipotēzi, ka iekaisuma procesi ir svarīgi ar vēzi saistītam nogurumam, un liecina, ka daži citokīnu ģenētiskie varianti var palielināt šī simptoma risku. Tomēr lielākā daļa šī darba ir veikta salīdzinoši nelielos paraugos, un ir nepieciešama replikācija. Turklāt genoma mēroga skenēšana varētu palīdzēt identificēt citus ģenētiskus noguruma riska faktorus, kas saistīti ar iekaisumu vai citām sistēmām21.

Psiholoģiskie un biouzvedības riska faktori

Nogurums pirms ārstēšanas

Visos pētījumos spēcīgākais un konsekventākais pēcapstrādes noguruma prognozētājs ir nogurums pirms ārstēšanas. Pacienti, kuri ziņo par augstāku noguruma līmeni pirms starojuma un/vai ķīmijterapijas, ziņo arī par paaugstinātu nogurumu tūlīt pēc ārstēšanas pabeigšanas94, nākamajā gadā35, 95, 96 un līdz 2,5 gadiem97. Pētījumos, kuros tika salīdzināti vairāki prognozētāji, nogurums pirms ārstēšanas parādījās kā viens no spēcīgākajiem, ja ne visspēcīgākajiem noguruma prognozētājiem pēcārstniecības periodā35, 95. Kopā šie atklājumi liecina, ka jebkura bioloģiskā, psiholoģiskā vai uzvedības disregulācija veicina ar vēzi saistīts nogurums var būt pirms ārstēšanas sākuma.

Depresija

Depresija ir īpaši svarīga kā ar vēzi saistīta noguruma riska faktors, jo nogurums un depresija ir cieši saistīti vēža populācijās98. Saikne starp šīm divām konstrukcijām ir sarežģīta; nogurums ir depresijas simptoms, taču tas var arī izraisīt nomāktu garastāvokli, jo tiek traucētas sociālās, profesionālās un brīvā laika aktivitātes. Tā vietā, lai mēģinātu atdalīt cēloņsakarību, var būt informatīvāk izpētīt, vai garastāvokļa traucējumi paredz noguruma rašanos un noturību un tādējādi tos var izmantot neaizsargātu pacientu identificēšanai. Patiešām, ir pierādījumi no vairākiem garengriezuma pētījumiem, ka depresija un trauksme pirms ārstēšanas prognozē ar vēzi saistītu nogurumu pirms ārstēšanas, tās laikā un pēc tās65, 83, 94, 95, 97, 99. Jāatzīmē, ka lielākā daļa šo pētījumu nekontrolēja nogurums pirms ārstēšanas, un līdz ar to depresijas neatkarīgais ieguldījums, kas pārsniedz jau esošo nogurumu, nav pilnībā skaidrs. Smagu depresiju anamnēzē (un garīgo problēmu ārstēšanā pirms vēža diagnozes) arī tika prognozēts pēcārstniecības nogurums vairākos ziņojumos65, 100, un sekas tika novērotas līdz 42 mēnešiem pēc ārstēšanas pabeigšanas101. Tādējādi pacientiem ar garīgām slimībām anamnēzē un pacientiem ar paaugstinātu diskomfortu vēža diagnozes akūtā stadijā un ārstēšanas sākumā, šķiet, ir pastāvīgs noguruma risks pēc ārstēšanas.

Miega traucējumi

Tāpat kā nomākts garastāvoklis, miega traucējumi ir cieši saistīti ar nogurumu vēža populācijās, un pētnieki ir izvirzījuši hipotēzi, ka miega problēmas var veicināt dienas noguruma simptomus102. Patiešām, pētījumi, kas veikti ar krūts un prostatas vēža pacientiem, kuriem tiek veikta staru terapija, ir parādījuši, ka miega traucējumi pirms ārstēšanas ir saistīti ar augstāku noguruma līmeni pirms ārstēšanas, tās laikā un līdz 6 mēnešiem pēc ārstēšanas pabeigšanas83, 99. Pacientiem ar ginekoloģisku vēzi, kas sākas ķīmijterapija, augstāks miega traucējumu līmenis (objektīvi novērtēts, izmantojot aktigrāfiju) paredzēja agrākus turpmākos noguruma maksimumus103. Jāatzīmē, ka šajā pētījumā nogurums paredzēja turpmāku nomākta garastāvokļa paaugstināšanos, kas liecina par kaskādes efektu starp šiem simptomiem vēža ārstēšanas sākumposmā. Kopā šie ziņojumi liecina, ka miega traucējumi var būt ar vēzi saistīta noguruma riska faktors, lai gan ir nepieciešami papildu pētījumi pēcārstēšanas periodā. Pētījumi ar vēzi izdzīvojušajiem ir parādījuši, ka nogurums var saglabāties pat tad, ja pacienti ziņo, ka ir pietiekami izgulējušies, norādot, ka citi faktori laika gaitā veicina noguruma saglabāšanos.

Fiziskā aktivitāte, fiziskā atveseļošanās un ķermeņa masas indekss

Fiziskā neaktivitāte ir saistīta ar ar vēzi saistītu nogurumu; pacienti, kuri ir vairāk noguruši, parasti ziņo par zemāku fizisko aktivitāšu līmeni104, 105. Fiziskās aktivitātes trūkums var izraisīt fizisku atveseļošanos, kas padara ikdienas uzdevumus grūtākus un, iespējams, veicina noguruma attīstību un noturību. Patiešām, vēža izdzīvojušajiem ar nogurumu pēc ārstēšanas ir pazemināta kardiorespiratorā piemērotība106. Tomēr dažos pētījumos ir pārbaudīta laika saistība starp aktivitāti, atveseļošanos un nogurumu, tāpēc ir grūti noteikt cēloņsakarību. Ir pierādījumi no garengriezuma pētījumiem, ka zemāks fiziskās aktivitātes līmenis pēc ārstēšanas pabeigšanas paredz pastāvīgu nogurumu krūts vēža slimniekiem19, 107, lai gan paaugstināts nogurums ārstēšanas laikā varēja būt pirms zemākas fiziskās aktivitātes (un izraisījis) šajos ziņojumos. Jebkurā gadījumā zems fiziskās aktivitātes līmenis un ar to saistītais kardiorespiratorās sagatavotības samazināšanās var būt nozīmīgas ar vēzi saistīta noguruma attīstībā un/vai noturībā. Paaugstināts ķermeņa masas indekss (ĶMI) ir saistīts arī ar nogurumu, un garengriezuma pētījumā sievietēm ar krūts vēzi agrīnā stadijā atklājās, ka ĶMI bija viens no galvenajiem noguruma prognozētājiem 619 un 42 mēnešus pēc ārstēšanas101. Ķermeņa masas indekss arī paredzēja pastāvīgu nogurumu garengriezuma pētījumā par krūts vēža izdzīvojušajiem pēc ārstēšanas, pārsniedzot citus riska faktorus65.

Pārvarēšana un novērtēšana

Psiholoģiskā reakcija uz vēža diagnostiku un ārstēšanu var ietekmēt arī noguruma simptomus. Jo īpaši tendence "katastrofēt" vai iesaistīties negatīvos pašpaziņojumos un domās par nogurumu (piem., es sāku domāt par visiem

iespējamās sliktas lietas, kas varētu noiet greizi saistībā ar nogurumu; Es saku sev, ka nedomāju, ka vairs izturēšu nogurumu) bija saistīta ar augstāku noguruma līmeni 108 laikā un līdz 42 mēnešiem pēc ārstēšanas100, 101 pētījumos ar krūts vēža pacientēm. Patiešām, šajos ziņojumos katastrofa bija viens no spēcīgākajiem pastāvīgajiem noguruma paaugstinājumiem. Tāpat pacienti, kuri sagaida nogurumu, biežāk ziņo par paaugstinātu nogurumu pēc vēža operācijas109. Tādējādi, šķiet, ka pacientu negatīvās cerības un pārvarēšanas stratēģijas vēža trajektorijas sākumā viņiem rada paaugstinātu noguruma risku pēc ārstēšanas.

Citi psihosociālie riska faktori

Jaunie pierādījumi ir identificējuši citus ar vēzi saistītā noguruma psiholoģiskos riska faktorus. Pakļaušana bērnības stresam, tostarp vardarbības un nolaidības pieredzei, ir saistīta ar paaugstinātu nogurumu šķērsgriezuma pētījumos ar krūts vēzi izdzīvojušajām personām110, 111. Šie atklājumi saskan ar pētījumiem, kas veikti ar vēzi nesaistītās populācijās, kas liecina, ka agrīnā dzīves stress ir saistīts ar paaugstinātu stresu. noguruma risks112–114. Vientulība ir saistīta arī ar paaugstinātu nogurumu vēža slimniekiem (un gados vecākiem pieaugušajiem), un tā paredz noguruma pieaugumu laika gaitā115.

Kopsavilkums un mehānismi

Arvien vairāk garengriezuma pētījumu ir identificējuši noguruma riska faktorus vēža ārstēšanas laikā un pēc tās. Tajos ietilpst ģenētiskie riska faktori (SNP ar iekaisumu saistītos gēnos), psihosociālie faktori (nogurums pirms ārstēšanas, depresija un miega traucējumi, disfunkcionāli pārvarēšanas un novērtēšanas procesi, vientulība, agrīna dzīves stress) un biouzvedības faktori (fiziskā neaktivitāte, paaugstināts ķermeņa līmenis). masas indekss). Daudzi no šiem faktoriem ir saistīti ar iekaisuma procesiem, tostarp depresiju, miega traucējumiem, fizisko neaktivitāti, ķermeņa masas indeksu, agrīnu dzīves stresu un vientulību. Personām ar šiem riska faktoriem jau diagnozes noteikšanas laikā var būt paaugstināta iekaisuma aktivitāte, palielinot noguruma risku pirms ārstēšanas. Turklāt šie faktori var palielināt iekaisuma reakciju uz diagnozi un ārstēšanu. Patiešām, eksperimentālos pētījumos, kas veikti ar paraugiem, kas nav saistīti ar vēzi, indivīdiem, kuriem anamnēzē ir bijusi depresija un stress agrīnā dzīves posmā, ir pārspīlēta iekaisuma reakcija uz psihosociālu izaicinājumu116, 117. Mehānismi, ar kuru palīdzību šie un citi riska faktori ietekmē nogurumu, ir svarīga nākotnes tēma. pētījumiem. Var būt arī lietderīgi atšķirt faktorus, kas palielina noguruma risku ārstēšanas laikā (provocējošos faktorus), un tos, kas izraisa tā noturību pēcārstēšanas periodā (pastāvošie faktori)96. Līdz šim pētījumi galvenokārt ir vērsti uz periodu ārstēšanas laikā un tūlīt pēc tās, vai gados pēc ārstēšanas pabeigšanas. Garengriezuma pētījumi, kas seko pacientiem no pirmsārstēšanas līdz izdzīvošanas periodam, noskaidros, kuri faktori ir vissvarīgākie akūtam un ilgstošākam nogurumam. Tas palīdzēs noteikt piemērotus intervences mērķus dažādos vēža trajektorijas posmos.

AR VĒZI SAISTĪTA NOguruma ĀRSTĒŠANAS LĪDZEKĻI

Ir izmantots daudzveidīgs ārstēšanas metožu klāsts, lai novērstu ar vēzi saistītu nogurumu vēža ārstēšanas laikā un pēc tās. Patiešām, nesenajā literatūras pārskatā tika norādīts, ka pacientiem ar vēzi ir veikti vairāk nekā 170 intervences pētījumi, kuros primārais vai sekundārais iznākums bija nogurums20. Tie ietver fiziskās aktivitātes, psihosociālās, prāta un ķermeņa un farmakoloģiskās iejaukšanās. Varbūt tāpēc, ka ar vēzi saistītā noguruma etioloģija ir daudzfaktoriāla un joprojām ir slikti izprotama, pašlaik nav "zelta standarta" šī simptoma ārstēšanai. Tomēr ir pierādīts, ka vairākas no šīm pieejām ir noderīgas ar vēzi saistītā noguruma mazināšanā, kā aprakstīts tālāk.

Vingrinājums

Ir liels un arvien vairāk randomizētu kontrolētu pētījumu par vingrinājumiem kā ar vēzi saistītā noguruma ārstēšanu. Vienā nesen veiktā šīs literatūras metaanalīze identificēja 56 randomizētus kontrolētus pētījumus, kuros pētīja vingrinājumu ietekmi uz ar vēzi saistītu nogurumu118. Šīs metaanalīzes rezultāti liecināja, ka vingrinājumi noguruma mazināšanā bija efektīvāki nekā kontrole, un vidējais efekta lielums bija −0.27. Šie atklājumi ir līdzīgi citām nesen veiktām metaanalīzēm par vingrojumu iejaukšanos ar vēzi saistīta noguruma gadījumā, kas ir devušas efektu lielumu diapazonā no −{{10}},30 līdz −0,38119–123, kas liecina par mērenu efektu. . Vingrinājumu labvēlīgā ietekme uz nogurumu ir novērota pētījumos, kas veikti ar pacientiem ārstēšanas laikā un pēc tam, norādot, ka vingrinājumi var būt noderīgi dažādos slimības trajektorijas posmos. Ārstēšanas laikā vingrošana var mazināt ar ārstēšanu saistītu noguruma pieaugumu, savukārt vingrošana var mazināt pacientu nogurumu pēc ārstēšanas pabeigšanas121. Kādi vingrinājumu veidi ir īpaši labvēlīgi noguruma gadījumā? Metaanalīžu rezultāti liecina, ka aerobās slodzes shēmas ir saistītas ar būtisku ar vēzi saistītā noguruma samazināšanos118, 121. Vairāki efekti ir novērojami pretestības vingrinājumiem118, 122, 124. Vairāki dažādi aerobo vingrinājumu režīmi ir parādījuši labvēlīgu ietekmi uz nogurumu. , sākot no mājas programmām125 līdz uzraudzītām, laboratorijas programmām126. Amerikas Sporta medicīnas koledžas (ACSM) vadlīnijas iesaka vēža slimniekiem un izdzīvojušajiem katru nedēļu iesaistīties vismaz 150 minūtes mērenas intensitātes aerobās aktivitātēs, kas atbilst ieteikumiem plašai sabiedrībai127. Vingrojumu izmēģinājumi, kas veikti ar vēža slimniekiem, bieži sākas ar pieticīgāku fizisko aktivitāšu līmeni, kas laika gaitā palielina devu un intensitāti125. ACSM vadlīnijas arī iesaka, ka vingrinājumi ir jāpielāgo individuālajam vēža pārdzīvojušajam, lai ņemtu vērā slodzes toleranci un specifisku diagnozi, un ka pacienti tiek rūpīgi uzraudzīti, lai droši progresētu vingrinājumu intensitātē un izvairītos no traumām. Viens no svarīgākajiem literatūras ierobežojumiem par vingrošanu ar vēzi saistīta noguruma gadījumā ir pētījumu trūkums, kas būtu īpaši vērsti uz nogurušiem pacientiem. Šajos pētījumos parasti nav iekļauti pacienti, kuri atbalsta nogurumu, bet gan visi pacienti, kas atbilst citiem atbilstības kritērijiem. Tādējādi nav skaidrs, vai šīs iejaukšanās būs iespējamas vai efektīvas pacientiem ar smagāku nogurumu. Patiešām, nogurums var būt nozīmīgs šķērslis dalībai vingrošanas pasākumos, jo īpaši tiem, kas izdzīvojuši ar vēzi128. Šiem pacientiem piemērotākas var būt citas stratēģijas.

Psihosociālās iejaukšanās

Ir daudz literatūras par psihosociālo iejaukšanos vēža slimniekiem un izdzīvojušajiem129, un daudzi no šiem pētījumiem ir ietvēruši noguruma mērījumus. Psihosociālās iejaukšanās pētījumu metaanalīzes, kurās nogurums tika iekļauts kā primārais vai sekundārais iznākums, liecina par noguruma samazināšanos, salīdzinot ar kontroli, ar efektu lielumu diapazonā no −0.10 līdz −0,30, kas liecina par nelielu nogurumu. līdz mērenam efektam130–132. Šajos pētījumos novērotais pieticīgākais efekts salīdzinājumā ar fiziskās aktivitātes intervencēm var būt saistīts ar faktu, ka lielākā daļa bija vērsta uz stresa mazināšanu un vispārējās dzīves kvalitātes uzlabošanu, un nogurums netika iekļauts kā galvenā uzmanība vai rezultāts. Šeit mēs pārskatām randomizētus kontrolētus psihosociālo iejaukšanās pētījumus, kas bija vairāk vērsti uz ar vēzi saistītu nogurumu, tostarp tos, kuros tika iekļauti noguruši pacienti.

Vairākas iejaukšanās ir vērstas uz nogurumu starp pacientiem, kuri tiek ārstēti ar vēzi. Vienā pētījumā krūts vēža pacientes, kuras uzsāka ķīmijterapiju, saņēma 3-sesijas individualizētu noguruma izglītošanas un atbalsta programmu, kas tika sniegta klīnikā un pa tālruni133. Intervence mazināja akūto noguruma pieaugumu, kas novērots kontroles grupas dalībniekiem, kuri tika ārstēti, lai gan šis efekts nesaglabājās. Citā pētījumā, kas tika veikts ar jauktu vēža pacientu paraugu, kuriem tika veikta ķīmijterapija, atklājās, ka 3- sesijas individualizēta iejaukšanās, koncentrējoties uz domām un uzvedību, kas saistītas ar nogurumu, izraisīja lielāku noguruma samazināšanos vienu mēnesi pēc ārstēšanas pabeigšanas nekā parastā aprūpe134. Kognitīvi-uzvedības pieeja apvienojumā ar hipnozi arī uzrādīja labvēlīgu ietekmi uz nogurumu krūts vēža pacientēm, kurām tika veikta staru terapija; konkrēti, intervence mazināja kontroles grupā novēroto noguruma pieaugumu135.

Psihoizglītojošās iejaukšanās, kas veiktas pēcapstrādes periodā, arī ir pierādījušas labvēlīgu ietekmi uz nogurumu. Moving Beyond Cancer Trial, daudzcentru, randomizēts kontrolēts pētījums krūts vēža pacientēm, kuras nesen bija pabeigušas ārstēšanu, atklāja, ka īss psihoizglītojošs video, kurā bija iekļauta informācija par nogurumu (kā arī fizisko aktivitāšu modelēšana), ievērojami uzlaboja nogurumu salīdzinājumā ar kontrole136. Līdzīgi īsa uz grupu balstīta psihoizglītojoša iejaukšanās krūts vēža slimniekiem, kas ietvēra arī fiziskās aktivitātes, ievērojami uzlaboja nogurumu137. Līdz šim tikai divos psihosociālās iejaukšanās pētījumos ir izmantots nogurums kā dalības kritērijs izmēģinājumā. Abas tika veiktas ar vēzi izdzīvojušajiem, kuri ziņoja par mērenu vai smagu nogurumu. Gielissens un kolēģi randomizēja 112 nogurušus vēža slimniekus, lai saņemtu individuālu kognitīvi-uzvedības terapiju vai gaidīšanas saraksta kontroli138. Terapija koncentrējās uz pastāvīga noguruma faktoriem, tostarp disfunkcionālām atziņām par nogurumu, sliktu pārvarēšanu, bailēm no atkārtošanās, miega un aktivitāšu modeļu disregulāciju un zemu sociālo atbalstu. Viņi atklāja ievērojamu noguruma samazināšanos intervences grupā, salīdzinot ar kontroli, kas tika saglabāta ilgstošas ​​(1–4 gadu) novērošanas laikā139. Yun et al. randomizēti 273 nogurušie vēzi izdzīvojušie 12-nedēļas, tīmekļa, individuāli pielāgotā programmā, kuras pamatā ir Nacionālā visaptverošā vēža tīkla (NCCN) noguruma vadlīnijas140. Šī programma sniedza informāciju par ar vēzi saistītu nogurumu, kā arī par enerģijas taupīšanu, fiziskajām aktivitātēm, miega higiēnu, distresu pārvaldību, uzturu un sāpju kontroli. Rezultāti liecināja par ievērojamu noguruma samazināšanos intervences grupā salīdzinājumā ar kontroles grupu.

Kopumā šie pētījumi liecina, ka pacientu izglītošana par nogurumu, kas saistīts ar vēzi, kā arī kognitīvās un uzvedības stratēģijas, lai pārvaldītu noguruma simptomus (tostarp fiziskās aktivitātes), var labvēlīgi ietekmēt nogurumu gan ārstēšanas laikā, gan pēc tās. Sākotnējie pierādījumi arī liecina, ka intensīvāka iejaukšanās, kas vērsta uz pēcārstniecības nogurumu, gan klātienē, gan tīmeklī, var būt efektīva nogurušajiem vēža slimniekiem.

Prāta un ķermeņa iejaukšanās

Vēža slimnieku vidū ir liela interese par prāta un ķermeņa pieejām, un arvien vairāk randomizētu pētījumu ir novērtēta prāta un ķermeņa iejaukšanās efektivitāte veselības un labklājības uzlabošanā šajā populācijā141–143. Šeit mēs koncentrējamies uz pētījumiem, kuros nogurums tika izmantots kā dalības kritērijs, tostarp akupunktūras, apzinātības meditācijas, jogas un biolauka terapijas izmēģinājumi. Trīs akupunktūras izmēģinājumi ir vērsti uz vēža izdzīvojušajiem ar vidēji smagu vai smagu pēcķīmijterapijas nogurumu. Lielākajā no šiem pētījumiem 302 pacienti tika randomizēti 6 nedēļu akupunktūrai vai parastai aprūpei, un akupunktūras grupā tika novērots ievērojams noguruma uzlabojums144. Šie atklājumi saskan ar agrāku šīs grupas veikto izmēģinājuma pētījumu, kurā tika novērota akupunktūras labvēlīga ietekme uz īstu vai fiktīvu akupresūru uz nogurumu pēc ķīmijterapijas145. Tomēr pētījumā, kurā akupunktūra tika salīdzināta ar viltus akupunktūru vēža slimniekiem ar nogurumu pēc ķīmijterapijas, netika novērotas atšķirības grupās146.

Pamatojoties uz arvien plašāku literatūru par apzinātības meditācijas labvēlīgo ietekmi, Van der Lī un kolēģi nejauši izvēlējās 100 vēža izdzīvojušos ar smagu nogurumu 9-nedēļas uz apzinātību balstītas kognitīvās terapijas vai gaidīšanas saraksta kontroles programmā147. Intervence tika izstrādāta, lai palīdzētu pacientiem apzināties un kavēt potenciāli nepareizi adaptīvas automātiskās reakcijas, tostarp jūtas, domas un uzvedību, un tā bija īpaši vērsta uz ar vēzi saistītu nogurumu. Pacienti, kas tika nejaušināti iedalīti intervences grupā, uzrādīja ievērojamu noguruma samazināšanos pēc ārstēšanas, kas saglabājās 6-mēneša novērošanas laikā. Mūsu grupa veica Ajengāra balstītu jogas iejaukšanos krūts vēža izdzīvojušajām personām ar pastāvīgu nogurumu148. 12-Nedēļas iejaukšanās bija īpaši vērsta uz nogurumu un ietvēra pozas, kas, domājams, ir efektīvas šī simptoma uzlabošanai, tostarp atjaunojošas pozas, pasīvas apvērses un pasīvas muguras saliekšanās. Šī specializētā jogas programma ievērojami uzlaboja nogurumu salīdzinājumā ar veselības izglītības kontroles stāvokli, kā arī labvēlīgi ietekmēja iekaisuma aktivitāti149. Visbeidzot, pētījumā, kurā tika novērtēta biolauka terapijas efektivitāte ar vēzi saistīta noguruma gadījumā, Džeins un kolēģi randomizēja krūts vēzi izdzīvojušos ar nogurumu 4-nedēļas biolauku dziedināšanas, izspēles vai gaidīšanas saraksta kontroles programmā150. Gan biolauku dzīšana, gan izspēles dzīšana ievērojami samazināja nogurumu salīdzinājumā ar kontroli. Literatūra par prāta un ķermeņa iejaukšanos vēža izraisīta noguruma gadījumā joprojām ir diezgan maza, taču sākotnējie atklājumi liecina, ka noteiktas pieejas var būt noderīgas izdzīvojušajiem ar pastāvīgu nogurumu, tostarp apzinātība, joga un akupunktūra. Jāatzīmē, ka vairākos pētījumos, kuros salīdzināja "īstās" un "fiktīvās" pieejas, netika konstatēta atšķirīga ietekme uz nogurumu (abi bija noderīgi)146, 150, uzsverot, cik svarīgi ir šajos pētījumos iekļaut aktīvās kontroles apstākļus. Tādu pašu kritiku varētu attiecināt uz psihosociālām intervencēm un fiziskām aktivitātēm, kas parasti neietver aktīvās kontroles grupas. Ir arī svarīgi atzīmēt, ka intervences, kurām ir pozitīva ietekme, tika īpaši izstrādātas, lai novērstu nogurumu, un nespecifiskas pieejas var būt mazāk efektīvas151.

Farmakoloģiskās iejaukšanās

Ir novērtētas vairākas farmakoloģiskas ārstēšanas metodes ar vēzi saistīta noguruma ārstēšanai. Šīs literatūras metaanalīze, kas publicēta 2008. gadā, ietvēra 27 randomizētus kontrolētus pētījumus, tostarp hematopoētiskos augšanas faktorus (14 pētījumi), progestācijas steroīdus (4 pētījumi), metilfenidātu (psihostimulantu; 2 pētījumi). ) un paroksetīnu (antidepresantu; 2 pētījumi), cita starpā152. Visi asinsrades augšanas faktora pētījumi tika veikti ar anēmiskiem pacientiem, no kuriem lielākajai daļai tika veikta ķīmijterapija. Kopumā ārstēšana ar hematopoētiskiem līdzekļiem uzlaboja nogurumu, ko izraisīja ķīmijterapijas izraisīta anēmija (eritropoetīna {{10}} iedarbības lielums –0,30; darbepoetīna=iedarbības lielums –0,13). Metilfenidāts arī vairāk samazināja nogurumu nekā placebo (efekta lielums=–0,30), bet progestācijas steroīdi un paroksetīns to nedarīja. Citam antidepresantam sertralīnam nebija labvēlīgas ietekmes uz nogurumu pacientiem ar progresējošu vēzi, kuri nebija ne noguruši, ne nomākti153. Nesenais deksametazona pētījums pacientiem ar progresējošu vēzi, kuri ziņoja par vidēji smagiem vai smagiem ar vēzi saistīta noguruma simptomiem, uzrādīja ievērojamus noguruma un dzīves kvalitātes uzlabojumus154.

Atjauninātā metaanalīze ietvēra 5 randomizētus kontrolētus psihostimulantu pētījumus, no kuriem lielākā daļa tika veikti pacientiem ar progresējošu slimību un lietoja metilfenidātu155. Kopumā rezultāti liecināja, ka psihostimulatori bija efektīvāki par placebo, lai uzlabotu nogurumu (efekta lielums=−0,28), lai gan tikai viens no pieciem pētījumiem sniedza statistiski nozīmīgu ārstēšanas efektu156. Divi nesen veikti pētījumi ar lielākiem pacientu paraugiem neuzrādīja nekādu labumu no metilfenidāta salīdzinājumā ar placebo, lai uzlabotu nogurumu157, 158, lai gan apakšgrupu analīzēs metilfenidāts izrādījās efektīvs pacientiem ar smagu nogurumu un pacientiem ar progresējošu slimību158. Ir arī interese par stimulantu, kas nav balstīts uz amfetamīnu, modafinilu, kas ir potenciāls vēža izraisīta noguruma ārstēšanas līdzeklis. Viens liels daudzcentru pētījums ar pacientiem, kuriem tika veikta ķīmijterapija, atklāja modafinila labvēlīgo ietekmi pacientiem, kuri sākotnēji ziņoja par smagu nogurumu, bet ne tiem, kuriem bija viegls vai mērens nogurums159.

Pamatojoties uz pētījumiem, kas liecina par iekaisuma pamatu ar vēzi saistītam nogurumam, nedaudzos nelielos II fāzes pētījumos ir izmantoti anti-citokīnu līdzekļi, lai ārstētu nogurumu pacientiem ar progresējošu vēzi. Pētījumā, ko veica Monk un kolēģi, pacienti, kuriem tika veikta intensīva devas ķīmijterapija un kuri saņēma etanerceptu (TNF mānekļu receptoru), ziņoja par ievērojami mazāku nogurumu nekā tie, kuri saņēma tikai ķīmijterapiju160. Neliels nerandomizēts pētījums arī parādīja zināmu labumu infliksimabam (anti-TNF antivielai) pret nogurumu paliatīvās aprūpes apstākļos161. Anti-TNF līdzekļu labvēlīga ietekme uz nogurumu ir novērota arī pacientiem ar iekaisuma slimībām, tostarp psoriāzi162 un depresiju163. Lai gan pašlaik notiek citu pretiekaisuma līdzekļu izmēģinājumi, lai novērstu ar vēzi saistītu nogurumu, citu līdzekļu (piemēram, minociklīna) efektivitāte nav noteikta. Neskatoties uz interesi par piedevām noguruma ārstēšanai, ļoti nedaudzos kontrolētos pētījumos ir pārbaudīta šo līdzekļu efektivitāte vēža slimniekiem. Vienā lielā vairāku vietu pētījumā tika pārbaudīta L-karnitīna iedarbība uz pacientiem ar nogurumu, no kuriem lielākā daļa tika ārstēti164. Nebija pierādījumu, ka 4 nedēļas L-karnitīns būtu efektīvāks par placebo, lai uzlabotu nogurumu; tā vietā nogurums uzlabojās gan ārstēšanas, gan kontroles grupās. Turpretim lielā daudzviet veiktajā Amerikas žeņšeņa izmēģinājumā pacientiem ar vēzi saistītu nogurumu tika konstatēta labvēlīga ietekme, jo īpaši pacientiem, kuri tiek ārstēti ar aktīvu vēzi165.

Kopumā šī literatūra liecina, ka hematopoētiskie līdzekļi var efektīvi uzlabot nogurumu, kas rodas sekundāras ķīmijterapijas izraisītas anēmijas dēļ. Tomēr, tā kā lielākajai daļai nogurušo pacientu nav anēmijas, šie līdzekļi, visticamāk, nebūs noderīgi lielākajai daļai pacientu ar vēzi saistītu nogurumu, īpaši pēcārstēšanas periodā. Starp citiem līdz šim pārbaudītajiem līdzekļiem metilfenidāts šķiet visdaudzsološākais, lai gan rezultāti ir diezgan dažādi, un divos nesenos pētījumos netika konstatēta labvēlīga ietekme uz nogurumu. Tā kā šie pētījumi galvenokārt ir vērsti uz pacientiem ar progresējošu vēzi, ir ierobežoti pierādījumi par psihostimulantu lietošanu noguruma ārstēšanā pacientiem, kuri pēc aktīvās ārstēšanas ir bez slimības. Jāatzīmē, ka selektīviem serotonīna atpakaļsaistes inhibitoru (SSAI) antidepresantiem, šķiet, nav labvēlīgas ietekmes uz ar vēzi saistītu nogurumu, kas atbalsta atšķirību starp nogurumu un depresiju vēža slimniekiem un liek domāt, ka nogurums nav tikai depresijas blakusparādība. Amerikāņu žeņšeņs un deksametazons var būt daudzsološi vēža izraisīta noguruma ārstēšanā, taču ir vajadzīgi vairāk pētījumu par šiem līdzekļiem.

Intervences ietekmes mehānismi

Iepriekš apskatītā literatūra liecina, ka ar vēzi saistīta noguruma gadījumā var būt noderīgas dažādas intervences pieejas, tostarp fiziskās aktivitātes, psihoizglītošana, kognitīvās uzvedības un prāta un ķermeņa pieejas. Šīm intervencēm ir dažādi mērķi, un tās var darboties, izmantojot dažādus mehānismus, tostarp kognitīvos, uzvedības un bioloģiskos mehānismus. Piemēram, kognitīvās pieejas ar vēzi saistīta noguruma ārstēšanai ir īpaši vērstas uz nepareizām domām par nogurumu, tostarp katastrofām138. Ņemot vērā to, ka katastrofa paredz smagākus un noturīgākus noguruma simptomus vēža slimniekiem19, šī pārvarēšanas mehānisma izmantošanas samazināšana var būt viena no "aktīvajām sastāvdaļām", kas veicina noguruma samazināšanos. Pat vairāk fiziskas pieejas var darboties, mainot domas un uzskatus par nogurumu; Piemēram, pacienti jutās pārliecinātāki par savu spēju pārvarēt nogurumu pēc noteiktu jogas pozu apguves148, kas varētu novest pie noguruma simptomu samazināšanās.

Iespējami arī bioloģiski iejaukšanās ietekmes mehānismi, tostarp izmaiņas iekaisuma procesos. Personām, kuras ir fiziski aktīvākas, ir zemāka iekaisuma aktivitāte166; tādējādi iejaukšanās, kas palielina fizisko aktivitāti (un potenciāli samazina ĶMI), var ietekmēt nogurumu, samazinot iekaisumu. Jāatzīmē, ka šīs iejaukšanās var arī uzlabot nogurumu, uzlabojot kardiorespiratoro piemērotību. Prāta-ķermeņa un psihosociālās pieejas var arī darboties, samazinot iekaisuma aktivitāti. Mēs esam parādījuši, ka mērķtiecīga jogas programma nogurušiem krūts vēža slimniekiem bija ne tikai efektīva noguruma mazināšanā, bet arī samazināja NF-kB signālu, kas ir galvenais iekaisuma aktivitātes regulators149. Līdzīga ietekme uz iekaisuma signāliem tika novērota nesenā uzmanības meditācijas izmēģinājumā gados vecākiem pieaugušajiem167. Kognitīvi-uzvedības stresa pārvaldība krūts vēža slimniekiem arī samazina pro-iekaisuma signālu pārraidi168, lai gan nav pētīta ar vēzi saistīta noguruma kognitīvi-uzvedības terapijas ietekme uz iekaisumu.

SECINĀJUMI

Nogurums ir viena no izplatītākajām un satraucošajām vēža ārstēšanas blakusparādībām, un tā var saglabāties vairākus mēnešus vai gadus pēc ārstēšanas pabeigšanas. Ar vēzi saistītu nogurumu var ietekmēt vairāki faktori, tostarp demogrāfiski, medicīniski, kognitīvi/emocionāli, uzvedības un bioloģiski faktori. Jo īpaši arvien vairāk pierādījumu liecina par iekaisuma pamatu ar vēzi saistītam nogurumam, un pētījumi ir dokumentējuši saistību starp paaugstinātiem iekaisuma procesiem un nogurumu pacientiem pirms ārstēšanas, tās laikā un pēc tās. Pierādījumi, kas saista iekaisumu un nogurumu vēža izdzīvojušajiem, ir īpaši spēcīgi, un konsekventi atklājumi izriet no lieliem, labi kontrolētiem pētījumiem par krūts vēzi izdzīvojušajiem. Citi bioloģiskie procesi, kas var ietekmēt nogurumu, ietver izmaiņas neiroendokrīnajā un imūnsistēmā, kas ir cieši saistītas ar iekaisuma aktivitāti. Noguruma pieredze pirms ārstēšanas, tās laikā un pēc tās ir ļoti atšķirīga, kas norāda, ka daži pacienti var būt īpaši neaizsargāti pret šo simptomu. Garengriezuma pētījumi ir sākuši izgaismot ar vēzi saistītā noguruma riska faktorus, tostarp depresiju, miega traucējumus, fizisku neaktivitāti un disfunkcionālas cerības un uzskatus par nogurumu. Turklāt sākotnējie pierādījumi liecina, ka ar iekaisumu saistīto gēnu variācijas var palielināt noguruma risku, kas liecina par ģenētisku ieguldījumu. Jāatzīmē, ka noguruma mainīgums nav cieši saistīts ar vēža ārstēšanu; pacientiem, kuri saņem līdzīga veida ārstēšanu, var būt ļoti atšķirīgs noguruma līmenis, īpaši pēcterapijas periodā. Ar vēzi saistīta noguruma ārstēšanai ir izmantotas dažādas intervences pieejas. Fiziskā aktivitāte ir viena no daudzsološākajām pieejām, un randomizēti kontrolēti pētījumi ir dokumentējuši vingrinājumu labvēlīgo ietekmi ārstēšanas laikā un pēc tās. Tomēr, tā kā šie pētījumi nav īpaši vērsti uz nogurušiem pacientiem (ti, noguruma klātbūtne netika izmantota kā iekļaušanas kritērijs), fiziskās aktivitātes iespējamība un efektivitāte pacientiem ar vidēji smagu vai smagu nogurumu nav skaidra. Citas psihosociālas un prāta-ķermeņa iejaukšanās ir vērstas uz nogurušiem pacientiem, un tām ir bijusi labvēlīga ietekme. Tie ietver kognitīvās uzvedības pieejas, uzmanību, jogu un akupunktūru. Neskatoties uz interesi par psihostimulatoriem, piemēram, metilfenidātu, pierādījumi par šiem līdzekļiem ir diezgan dažādi, un jaunākās vadlīnijas neiesaka tos lietot tiem, kas izdzīvojuši pēc ārstēšanas169.

Pēc divu gadu desmitu pētījumiem par ar vēzi saistītu nogurumu, mums ir laba izpratne par šī simptoma īpašībām, izplatību un gaitu, un mēs sākam noskaidrot mehānismus, riska faktorus un efektīvas ārstēšanas metodes. Mēs arī arvien vairāk novērtējam šī simptoma sarežģītību, kas liecina par būtisku tā smaguma un izpausmes atšķirības starp indivīdiem. Lai uzlabotu mūsu izpratni par ar vēzi saistītu nogurumu un jo īpaši par tā pieredzes un izpausmes mainīgumu, nākamās paaudzes pētījumiem ir jāatrisina daži galvenie jautājumi: kam ir noguruma risks un kāpēc? Kādi ir noguruma mehānismi ārstēšanas laikā un pēc tās? Lai atbildētu uz šiem jautājumiem, ir nepieciešami garengriezuma pētījumi, kas izseko pacientu pirms ārstēšanas, tās laikā un pēc ārstēšanas un ietver visaptverošu biouzvedības riska faktoru novērtējumu. Kopā ar atbilstošām statistikas metodēm (piemēram, daudzlīmeņu modelēšana, latenta augšanas maisījuma modelēšana) šī garengriezuma pieeja atvieglos atšķirīgu noguruma trajektoriju un saistīto riska faktoru noteikšanu. Šajos pētījumos jāiekļauj arī padziļināts pamatā esošo mehānismu novērtējums, ko var izmantot, lai virzītu intervences pasākumus; tas ir īpaši svarīgi, ja paši riska faktori nav pakļauti iejaukšanās (piemēram, ģenētiskie riska faktori). Turklāt faktoru noteikšana, kas ietekmē noguruma rašanos salīdzinājumā ar noturību, var būt noderīgi, lai noteiktu, kāda veida iejaukšanās var būt visnoderīgākā ārstēšanas laikā vai pēc tās. Pētījumos arī jāpārbauda noguruma un ar to saistīto simptomu vienlaicīga rašanās, lai noskaidrotu sarežģīto mijiedarbību starp tiem, tostarp depresiju un miega traucējumiem. Visbeidzot, uzmanība ir jāpievērš tam, cik lielā mērā ar vēzi saistīts nogurums atšķiras no parastā ar vecumu saistītā noguruma (un noguruma citos kontekstos). Vēzis un tā ārstēšana var paātrināt ar vecumu saistītas iekaisuma, aerobās kapacitātes un citu fizioloģisko procesu izmaiņas, kas var veicināt nogurumu; tādējādi nogurušais vēža pacients var izskatīties bioloģiski "vecāks" un, iespējams, pakļauts lielākam priekšlaicīgas novecošanas riskam. Var būt arī dažādi faktori, kas veicina nogurumu gados vecākiem un jaunākiem pacientiem, kas ietekmē ārstēšanu.

Pamatmehānismu identificēšanai vajadzētu vadīt mērķtiecīgu, individualizētu ar vēzi saistītā noguruma iejaukšanās izstrādi, līdzīgi kā pašreizējās individualizētās pieejas vēža terapijai. Piemēram, pacienti, kuru nogurumu, šķiet, galvenokārt izraisa disfunkcionālas pārvarēšanas stratēģijas (piemēram, katastrofa), var vairāk reaģēt uz kognitīvās uzvedības terapijas metodēm. Turpretim tie, kuru nogurumu galvenokārt izraisa iekaisuma aktivitāte, var vairāk reaģēt uz pretiekaisuma terapiju (uzvedības vai farmakoloģisko). Tas, cik svarīgi ir mērķēt ārstēšanu uz pamatā esošo mehānismu, tika parādīts nesenā pētījumā, kurā tika novērtēta TNF antagonista infliksimaba iedarbība pacientiem ar pret ārstēšanu rezistentu depresiju163. Rezultāti parādīja, ka infliksimabs bija efektīvs tikai tiem pacientiem, kuriem sākotnēji bija paaugstināti iekaisuma marķieri. Tāpat pretiekaisuma metodes var būt visefektīvākās nogurušiem pacientiem, kuriem ir paaugstinātas iekaisuma aktivitātes pazīmes. Jāatzīmē, ka pat pacientiem ar vairāk bioloģiski izraisītu nogurumu (ja ir šāda grupa) var būt attīstījusies disfunkcionālas izziņas un uzvedība par viņu nogurumu, kas ir pakļauta kognitīvi-uzvedības iejaukšanās. Ar vēzi saistītā noguruma sarežģītības izpratne un šīs izpratnes izmantošana, lai identificētu neaizsargātas personas un izstrādātu mērķtiecīgu, individualizētu iejaukšanos, ir ļoti svarīga, lai samazinātu šī simptoma radīto slogu un uzlabotu vēža slimnieku un izdzīvojušo dzīves kvalitāti un labklājību.

Šis ir mūsu produkts noguruma novēršanai! Noklikšķiniet uz attēla, lai iegūtu vairāk informācijas!

Atsauces

1. Lawrence DP, Kupelnick B, Miller K, Devine D, Lau J. Pierādījumu ziņojums par noguruma rašanos, novērtēšanu un ārstēšanu vēža slimniekiem. J Natl Cancer Inst Monogr. 2004:40–50. [PubMed: 15263040]

2. Hickok JT, et al. Noguruma biežums, smagums, klīniskā gaita un korelācijas 372 pacientiem vēža staru terapijas 5 nedēļu laikā. Vēzis. 2005. gads; 104:1772–1778. [Pubmed: 16116608]

3. Jacobsen PB, et al. Nogurums sievietēm, kuras saņem adjuvantu ķīmijterapiju krūts vēža ārstēšanai: īpašības, gaita un korelācijas. J Sāpju simptomu pārvaldība. 1999. gads; 18:233–242. [Pubmed: m10534963]

4. Phillips K, et al. Dzīves kvalitātes rezultāti pacientiem ar hronisku mieloīdo leikēmiju, kas ārstēti ar tirozīna kināzes inhibitoriem: kontrolēts salīdzinājums. 2013. gads; 21:1097–1103.

5. Servaes P, Verhagen C, Bleijenberg G. Nogurums vēža slimniekiem ārstēšanas laikā un pēc ārstēšanas: izplatība, korelācijas un iejaukšanās. Eur J Vēzis. 2002. gads; 38:27–43. [PubMed: 11750837]

6. Bower JE, et al. Nogurums krūts vēzi izdzīvojušajiem: rašanās, korelācijas un ietekme uz dzīves kvalitāti. J Clin Oncol. 2000; 18:743–753. [PubMed: 10673515]

7. Cella D, Davis K, Breitbart W, Curt G. Ar vēzi saistīts nogurums: ierosināto diagnostikas kritēriju izplatība Amerikas Savienoto Valstu vēža izdzīvojušo izlasē. J Clin Oncol. 2001. gads; 19:3385–3391. [Pubmed: 11454886]

8. Bower JE, et al. Nogurums ilgstoši krūts karcinomas izdzīvojušajiem: garengriezuma izmeklēšana. Vēzis. 2006. gads; 106:751–758. [Pubmed: 16400678]

9. Servaes P, Gielissen MF, Verhagen S, Bleijenberg G. The course of heavy fatigue in disease-free breast cancer patients: a longitudinal study. Psihoonkoloģija. 2006. gads; 16:787–795. [PubMed: 17086555]

10. Andrykowski MA, Curran SL, Lightner R. Off-ārstēšanas nogurums krūts vēža apgādnieka zaudējuma gadījumā: kontrolēts salīdzinājums. J Behav Med. 1998. gads; 21:1–18. [PubMed: 9547419]

11. Broeckel JA, Jacobsen PB, Horton J, Balducci L, Lyman GH. Noguruma raksturojums un korelācijas pēc krūts vēža adjuvantas ķīmijterapijas. J Clin Oncol. 1998. gads; 16:1689–1696. [PubMed: 9586880]

12. Curt GA, et al. Ar vēzi saistītā noguruma ietekme uz pacientu dzīvi: jauni atklājumi no noguruma koalīcijas. Onkologs. 2000; 5:353–360. [PubMed: 11040270]

13. Groenvold M, et al. Psiholoģiskās ciešanas un nogurums paredzēja recidīvu un izdzīvošanu primārajiem krūts vēža pacientiem. Breast Cancer Res Treat. 2007. gads; 105:209–219. [Pubmed: 17203386]

14. Quinten C, et al. Pacientu pašziņojumi par simptomiem un klīnicistu vērtējumi kā vispārējās vēža izdzīvošanas prognozes. J Natl Cancer Inst. 2011. gads; 103:1851–1858. [PubMed: 22157640]

15. Poulsons MJ. Ne tikai noguris. J Clin Oncol. 2001. gads; 19:4180–4181. [PubMed: 11689589]

16. Cella D, Lai JS, Chang CH, Peterman A, Slavin M. Nogurums vēža slimniekiem, salīdzinot ar nogurumu vispārējā ASV populācijā. Vēzis. 2002. gads; 94:528–538. [PubMed: 11900238]

17. Forlenza MJ, Halle P, Lichtenstein P, Evengard B, Sallivan PF. Ar vēzi saistītā noguruma epidemioloģija Zviedrijas dvīņu reģistrā. Vēzis. 2005. gads; 104:2022–2031. [PubMed: 16206253]

18. Vogelzang NJ, et al. Pacientu, aprūpētāju un onkologu priekšstati par ar vēzi saistītu nogurumu: trīspusējās novērtējuma aptaujas rezultāti. Noguruma koalīcija. Semin Hematol. 1997. gads; 34:4–12. [PubMed: 9253778]

19. Donovan KA, Small BJ, Andrykowski MA, Munster P, Jacobsen PB. Kognitīvi uzvedības modeļa lietderība, lai prognozētu nogurumu pēc krūts vēža ārstēšanas. Veselības psiholoģija. 2007. gads; 26:464–472. [Pubmed: 17605566]

20. Mitchell SA. Ar vēzi saistīts nogurums: zinātnes stāvoklis. PM R. 2010; 2:364–383. [PubMed: 20656618]

21. Barsevick A, Frost M, Zwinderman A, Hall P, Halyard M. Esmu tik noguris: ar vēzi saistītā noguruma bioloģiskie un ģenētiskie mehānismi. Qual Life Res. 2010. gads; 19:1419–1427. [PubMed: 20953908]

22. Morrow GR, Andrews PL, Hickok JT, Roscoe JA, Matteson S. Nogurums, kas saistīts ar vēzi un tā ārstēšanu. Atbalsta aprūpe Vēzis. 2002. gads; 10:389–398. [Pubmed: 12136222]

23. Dantzer R, O'Connor JC, Freund GG, Johnson RW, Kelley KW. No iekaisuma līdz slimībai un depresijai: kad imūnsistēma pakļauj smadzenes. Nat Rev Neurosci. 2008. gads; 9:46–56. [PubMed: 18073775]

24. Haroon E, Raison CL, Miller AH. Psihoneuroimunoloģija satiekas ar neiropsihofarmakoloģiju: iekaisuma ietekmes uz uzvedību translatīvās sekas. Neiropsihofarmakoloģija. 2012. gads; 37:137–162. [Pubmed: 21918508]

25. Miller AH, Ancoli-Israel S, Bower JE, Capuron L, Irwin MR. Uzvedības blakusslimību neiroendokrīni imūnie mehānismi pacientiem ar vēzi. J Clin Oncol. 2008. gads; 26:971–982. [Pubmed: 18281672]

26. Seruga B, Zhang H, Bernstein LJ, Tannock IF. Citokīni un to saistība ar vēža simptomiem un iznākumu. Nat Rev vēzis. 2008. gads; 8:887–899. [Pubmed: 18846100]

27. Cleeland CS, et al. Vai vēža un vēža ārstēšanas simptomi ir saistīti ar kopīgu bioloģisko mehānismu? Vēža simptomu citokīnu imunoloģiskais modelis. Vēzis. 2003. gads; 97:2919–2925. [PubMed: 12767108]

28. Aggarwal BB, Vijayalekshmi RV, Sung B. Iekaisuma ceļu noteikšana vēža profilaksei un terapijai: īstermiņa draugs, ilgtermiņa ienaidnieks. Clin Cancer Res. 2009. gads; 15:425–430. [Pubmed: 19147746]

29. Coussens LM, Werb Z. Iekaisums un vēzis. Daba. 2002. gads; 420:860–867. [PubMed: 12490959]

30. Stone HB, Coleman CN, Anscher MS, McBride WH. Radiācijas ietekme uz normāliem audiem: sekas un mehānismi. Lancetu onkoloģija. 2003. gads; 4:529–536. [PubMed: 12965273]

31. Meyers CA, Albitar M, Estey E. Kognitīvie traucējumi, nogurums un citokīnu līmenis pacientiem ar akūtu mieloleikozi vai mielodisplastisko sindromu. Vēzis. 2005. gads; 104:788–793. [PubMed: 15973668]

32. Clevenger L, et al. Miega traucējumi, citokīni un nogurums sievietēm ar olnīcu vēzi. Smadzeņu uzvedības imūnsistēma. 2012. gads

33. Lutgendorf SK u.c. Interleikīns-6, kortizols un depresijas simptomi pacientiem ar olnīcu vēzi. J Clin Oncol. 2008. gads; 26:4820–4827. [PubMed: 18779606]

34. Fagundes CP, u.c. Nogurums un herpesvīrusa latentums sievietēm, kurām nesen diagnosticēts krūts vēzis. Smadzeņu uzvedības imūnsistēma. 2012. gads; 26:394–400. [Pubmed: 21988771]

35. Pertl MM, et al. C-reaktīvais proteīns paredz nogurumu neatkarīgi no depresijas krūts vēža pacientiem pirms ķīmijterapijas. Smadzeņu uzvedības imūnsistēma. 2013. gads; 34:108–119. [PubMed: 23928287]

36. Donovan KA, et al. Noguruma gaita sievietēm, kuras saņem ķīmijterapiju un/vai staru terapiju agrīnas stadijas krūts vēža ārstēšanai. J Sāpju simptomu pārvaldība. 2004. gads; 28:373–380. [Pubmed: 15471655]

37. Arpin D, et al. Agrīnās cirkulējošā interleikīna-6 un interleikīna-10 līmeņa izmaiņas krūšu kurvja staru terapijas laikā liecina par radiācijas pneimonītu. J Clin Oncol. 2005. gads; 23:8748–8756. [Pubmed: 16314635]

38. Mills PJ, et al. Standarta uz antraciklīnu balstītas ķīmijterapijas ietekme uz šķīstošā ICAM-1 un asinsvadu endotēlija augšanas faktora līmeni krūts vēža gadījumā. Clin Cancer Res. 2004. gads; 10:4998–5003. [Pubmed: 15297400]

39. Greenberg DB, Grey JL, Mannix CM, Eisenthal S, Carey M. Ar ārstēšanu saistīts nogurums un seruma interleikīna -1 līmenis pacientiem prostatas vēža ārējā staru apstarošanas laikā. J Sāpju simptomu pārvaldība. 1993. gads; 8:196–200. [PubMed: 7963760]

40. Wratten C, et al. Nogurums krūšu staru terapijas laikā un tā saistība ar bioloģiskajiem faktoriem. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2004. gads; 59:160–167. [Pubmed: 15093912]

41. Geinitz H, et al. Nogurums, citokīnu līmenis serumā un asins šūnu skaits staru terapijas laikā pacientiem ar krūts vēzi. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2001. gads; 51:691–698. [PubMed: 11597810]

42. Ahlberg K, Ekman T, Gaston-Johansson F. Noguruma līmeņi salīdzinājumā ar citokīnu un hemoglobīna līmeni iegurņa staru terapijas laikā: izmēģinājuma pētījums. Biol Res Nurs. 2004. gads; 5:203–210. [Pubmed: 14737921]

43. Bower JE, et al. Iekaisuma biomarķieri un nogurums krūts un prostatas vēža staru terapijas laikā. Clin Cancer Res. 2009. gads; 15:5534–5540. [Pubmed: 19706826]

44. Liu L, et al. Nogurums un miega kvalitāte ir saistīta ar iekaisuma marķieru izmaiņām krūts vēža pacientiem, kuriem tiek veikta ķīmijterapija. Smadzenes, uzvedība un imunitāte. 2012. gads; 26:706–713.

45. Wang XS, et al. Iekaisuma citokīni ir saistīti ar simptomu slodzes attīstību pacientiem ar NSŠPV, kuriem vienlaikus tiek veikta ķīmijterapija. Smadzeņu uzvedības imūnsistēma. 2010. gads; 24:968–974. [Pubmed: 20353817]

46. ​​Wang XS, et al. Seruma sTNF-R1, IL-6 un noguruma attīstība pacientiem ar kuņģa-zarnu trakta vēzi, kuriem tiek veikta ķīmijterapija. Smadzeņu uzvedības imūnsistēma. 2012. gads

47. Wang XS, et al. Seruma interleikīns-6 paredz vairāku simptomu attīstību alogēnās hematopoētiskās cilmes šūnu transplantācijas zemākajā punktā. Vēzis. 2008. gads; 113:2102–2109. [PubMed: 18792065]

48. Bower JE, Ganz PA, Aziz N, Fahey JL. Nogurums un proinflammatoriskā citokīnu aktivitāte krūts vēža pārdzīvojušajiem. Psychosom Med. 2002. gads; 64:604–611. [PubMed: 12140350]

49. Collado-Hidalgo A, Bower JE, Ganz PA, Cole SW, Irwin MR. Iekaisuma biomarķieri pastāvīgam nogurumam krūts vēža slimniekiem. Clin Cancer Res. 2006. gads; 12:2759–2766. [PubMed: 16675568]

50. Bower JE, et al. Iekaisuma reakcijas uz psiholoģisko stresu nogurušiem krūts vēža izdzīvojušajiem: saistība ar glikokortikoīdiem. Smadzeņu uzvedības imūnsistēma. 2007. gads; 21:251–258. [PubMed: 17008048]

51. Bower JE, et al. Iekaisums un uzvedības simptomi pēc krūts vēža ārstēšanas: vai nogurumam, depresijai un miega traucējumiem ir kopīgs pamatā esošais mehānisms? J Clin Oncol. 2011. gads; 29:3517–3522. [PubMed: 21825266]

52. Alexander S, Minton O, Andrews P, Stone P. Slimību brīvu krūts vēža izdzīvojušo ar vai bez ar vēzi saistīta noguruma sindroma īpašību salīdzinājums. Eiropas vēža žurnāls. 2009. gads; 45:384–392. [Pubmed: 18977131]

53. Alfano CM, et al. Nogurums, iekaisums un -ë-3 un -ë-6 taukskābju uzņemšana starp krūts vēža slimniekiem. Klīniskās onkoloģijas žurnāls. 2012. gads

54. Orre IJ, et al. Augstāks noguruma līmenis ir saistīts ar augstāku CRP līmeni tiem, kas pārdzīvojuši bez slimības krūts vēzi. Psihosomatisko pētījumu žurnāls. 2011. gads; 71:136–141. [Pubmed: 21843747]

55. Orre IJ, et al. Cirkulējošā interleikīna-1 receptoru antagonista un C-reaktīvā proteīna līmenis ilgstoši pārdzīvojušiem sēklinieku vēzi ar hronisku ar vēzi saistītu nogurumu. Smadzenes, uzvedība un imunitāte. 2009. gads; 23:868–874.

56. Schrepf A, et al. Kortizola un iekaisuma procesi olnīcu vēža pacientiem pēc primārās ārstēšanas: attiecības ar depresiju, nogurumu un invaliditāti. Smadzeņu uzvedības imūnsistēma. 2013. gads; 30 (pielikums): S126–S134. [PubMed: 22884960]

57. Bower JE, Ganz PA, Irwin MR, Arevalo JM, Cole SW. Nogurums un gēnu ekspresija cilvēka leikocītos: palielināta NF-kappaB un samazināta glikokortikoīdu signalizācija krūts vēža izdzīvojušajiem ar pastāvīgu nogurumu. Smadzeņu uzvedības imūnsistēma. 2011. gads; 25:147–150. [PubMed: 20854893]

58. Landmark-Hoyvik H, et al. Gēnu ekspresijas izmaiņas asins šūnās, kas saistītas ar hronisku nogurumu krūts vēža izdzīvojušajiem. Farmakogenomika J. 2009; 9:333–340. [Pubmed: 19546881]

59. Light KC, et al. Atšķirīgi leikocītu gēnu ekspresijas profili, kas saistīti ar nogurumu pacientiem ar prostatas vēzi, salīdzinot ar hroniska noguruma sindromu. Psihoneuroendokrinoloģija. 2013. gads; 38:2983–2995. [PubMed: 24054763]

60. Saligan LN, et al. Alfa-sinukleīna regulēšana lokalizētas staru terapijas laikā norāda uz ar vēzi saistīta noguruma saistību ar iekaisuma un neiroprotektīvo ceļu aktivizēšanu. Smadzeņu uzvedības imūnsistēma. 2013. gads; 27:63–70. [PubMed: 23022913]

61. Rotstein S, Blomgren H, Petrini B, Wasserman J, Baral E. Ilgtermiņa ietekme uz imūnsistēmu pēc krūts vēža lokālas staru terapijas. I. Perifēro asiņu limfocītu populācijas šūnu sastāvs. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1985. gads; 11:921–925. [Pubmed: 3157666]

62. Solomayer EF, et al. Adjuvanta hormonterapijas un ķīmijterapijas ietekme uz imūnsistēmu, kas analizēta krūts vēža pacientu kaulu smadzenēs. Clin Cancer Res. 2003. gads; 9:174–180. [PubMed: 12538466]

63. Bower JE, Ganz PA, Aziz N, Fahey JL, Cole SW. T-šūnu homeostāze krūts vēža izdzīvojušajiem ar pastāvīgu nogurumu. J Natl Cancer Inst. 2003. gads; 95:1165–1168. [PubMed: 12902446]

64. Minton O, Stone PC. Kognitīvo funkciju, miega un aktivitātes līmeņu salīdzinājums pacientiem ar krūts vēzi bez slimības ar vēzi saistītu noguruma sindromu vai bez tā. BMJ atbalsta Palliat Care. 2013. gads; 2:231–238.

65. Reinertsen K, et al. Hroniska noguruma prognozētāji un gaita ilgstoši pārdzīvojušajiem krūts vēzi. Vēža izdzīvošanas žurnāls. 2010. gads; 4:405–414. [PubMed: 20862614]

66. Glaser R, et al. Ar stresu saistītas izmaiņas latentā Epšteina-Barra vīrusa līdzsvara stāvokļa ekspresijā: ietekme uz hroniska noguruma sindromu un vēzi. Smadzeņu uzvedības imūnsistēma. 2005. gads; 19:91–103. [PubMed: 15664781]

67. Nazmi A, et al. Noturīgu patogēnu ietekme uz cirkulējošo iekaisuma marķieru līmeni: šķērsgriezuma analīze no multietniskā aterosklerozes pētījuma. BMC Sabiedrības veselība. 2010. gads; 10:706. [PubMed: 21083905]

68. Fagundes CP, Lindgren ME, Shapiro CL, Kiecolt-Glaser JK. Vardarbīga izturēšanās pret bērniem un krūts vēža pārdzīvojušie: sociālais atbalsts ietekmē dzīves kvalitāti, nogurumu un vēža izraisīto stresu. Eur J Vēzis. 2012. gads; 48:728–736. [Pubmed: 21752636]

69. Kuo CP, u.c. Citomegalovīrusa reaktivācijas noteikšana vēža pacientiem, kuri saņem ķīmijterapiju. Klīniskā mikrobioloģija un infekcijas. 2008. gads; 14:221–227. [PubMed: 18070129]

70. McEwen BS, et al. Adrenokortikoīdu kā imūnās funkcijas modulatoru loma veselībā un slimībās: nervu, endokrīnās un imūnās mijiedarbības. Brain Res Brain Res Rev. 1997; 23:79–133. [PubMed: 9063588]

71. Raison CL, Miller AH. Kad nepietiek, ir par daudz: nepietiekamas glikokortikoīdu signālu loma ar stresu saistītu traucējumu patofizioloģijā. Esmu J Psihiatrija. 2003. gads; 160:1554–1565. [PubMed: 12944327]

72. Bower JE, et al. Diennakts kortizola ritms un nogurums krūts vēža slimniekiem. Psihoneuroendokrinoloģija. 2005. gads; 30:92–100. [PubMed: 15358446]

73. Bower JE, Ganz PA, Aziz N. Mainīta kortizola reakcija uz psiholoģisko stresu krūts vēža apgādnieka zaudējuma gadījumā ar pastāvīgu nogurumu. Psychosom Med. 2005. gads; 67:277–280. [PubMed: 15784794]

74. Weinrib AZ, et al. Diennakts kortizola regulēšanas traucējumi, funkcionāla invaliditāte un depresija sievietēm ar olnīcu vēzi. Vēzis. 2010. gads

75. Cole SW, et al. Gēnu ekspresijas sociālā regulēšana cilvēka leikocītos. Genoms Biol. 2007. gads; 8:R189. [Pubmed: 17854483]

76. Miller GE, et al. Hroniska stresa funkcionāls genoma pirkstu nospiedums cilvēkiem: neass glikokortikoīds un palielināta NF-kappaB signalizācija. Biol Psihiatrija. 2008. gads; 64:266–272. [PubMed: 18440494]

77. Fagundes CP, u.c. Simpātiskā un parasimpātiskā aktivitāte ar vēzi saistītā noguruma gadījumā: vairāk pierādījumu par fizioloģisko substrātu vēža izdzīvojušajiem. Psihoneuroendokrinoloģija. 2011. gads; 36:1137–1147. [PubMed: 21388744]

78. Crosswell AD, Lockwood K, Bower JE. Zema sirdsdarbības ātruma mainīgums un ar vēzi saistīts nogurums krūts vēža slimniekiem. Psihoneuroendokrinoloģija. 2014. gads

79. Irvins MR, Kols SW. Neironu un iedzimto imūnsistēmu savstarpēja regulēšana. Nat Rev Immunol. 2011. gads; 11:625–632. [Pubmed: 21818124]

80. Dimeo F, et al. Fiziskā veiktspēja, depresija, imūnsistēmas stāvoklis un nogurums pacientiem ar ļaundabīgiem hematoloģiskiem audzējiem pēc ārstēšanas. Ann Oncol. 2004. gads; 15:1237–1242. [Pubmed: 15277264]

81. de Raaf PJ, et al. Iekaisuma un noguruma izmēri progresējošiem vēža pacientiem un vēža izdzīvojušajiem: pētniecisks pētījums. Vēzis. 2012. gads; 118:6005–6011. [PubMed: 22736424]

82. van Zuiden M, et al. Leikocītu jutība pret glikokortikoīdiem prognozē PTSD, depresijas un noguruma simptomus pēc militārās izvietošanas: perspektīvs pētījums. Psihoneuroendokrinoloģija. 2012. gads; 37:1822–1836. [PubMed: 22503138]

83. Dhruva A, et al. Noguruma trajektorijas pacientiem ar krūts vēzi pirms staru terapijas, tās laikā un pēc tās. Vēža medmāsas. 2010. gads; 33:201–212. [PubMed: 20357659]

84. Aouizerat BE, et al. Sākotnējie pierādījumi par ģenētisko saistību starp audzēja nekrozes faktoru-alfa un miega traucējumu smagumu un rīta nogurumu. Biol Res Nurs. 2009. gads; 11:27–41. [Pubmed: 19419979]

85. Miaskowski C, et al. Sākotnējie pierādījumi par saistību starp funkcionālu interleikīnu-6 polimorfismu un nogurumu un miega traucējumiem onkoloģiskajiem pacientiem un viņu ģimenes aprūpētājiem. J Sāpju simptomu pārvaldība. 2010. gads

86. Džims H. S. u.c. Noguruma ģenētiskie prognozētāji prostatas vēža pacientiem, kuri tiek ārstēti ar androgēnu atņemšanas terapiju: provizoriskie atklājumi. Smadzeņu uzvedības imūnsistēma. 2012. gads

87. Reyes-Gibby CC, et al. Interleikīna-8 un interleikīna-10 ģenētiskās variācijas ir saistītas ar sāpēm, nomāktu garastāvokli un nogurumu pacientiem ar plaušu vēzi. J Sāpju simptomu pārvaldība. 2013. gads; 46:161–172. [PubMed: 23149083]

88. Rausch SM, et al. Saistība starp citokīnu gēnu viena nukleotīda polimorfismiem un simptomu slogu un dzīves kvalitāti plaušu vēža izdzīvojušajiem. Vēzis. 2010. gads; 116:4103–4113. [Pubmed: 20564140]

89. Collado-Hidalgo A, Bower JE, Ganz PA, Irwin MR, Cole SW. Citokīnu gēnu polimorfismi un nogurums krūts vēža izdzīvojušajiem: agrīnie atklājumi. Smadzeņu uzvedības imūnsistēma. 2008. gads

90. Bower JE, et al. Citokīnu ģenētiskās variācijas un nogurums pacientiem ar krūts vēzi. J Clin Oncol. 2013. gads; 31:1656–1661. [PubMed: 23530106]

91. Reinertsen KV, et al. Noguruši krūts vēža izdzīvojušie un gēnu polimorfismi iekaisuma ceļā. Smadzenes, uzvedība un imunitāte. 2011. gads; 25:1376–1383.

92. Carlo-Stella N, et al. Pirmais pētījums par citokīnu genoma polimorfismiem CFS: pozitīva TNF-857 un IFNgamma 874 reto alēļu saistība. Clin Exp Reumatols. 2006. gads; 24:179–182. [Pubmed: 16762155]

93. Piraino B, Vollmer-Conna U, Lloyd AR. Noguruma ģenētiskās asociācijas un citas akūtas slimības reakcijas uz infekciju simptomu jomas. Smadzenes, uzvedība un imunitāte. 2012. gads

94. Stone P, Richards M, A'Hern R, Hardy J. Nogurums pacientiem ar krūts vai prostatas vēzi, kuriem tiek veikta radikāla staru terapija. J Sāpju simptomu pārvaldība. 2001. gads; 22:1007–1015. [Pubmed: 11738163]

95. Goldstein D, et al. Ar vēzi saistīts nogurums sievietēm ar krūts vēzi: 5-gadu perspektīvā kohortas pētījuma rezultāti. J Clin Oncol. 2012. gads; 30:1805–1812. [PubMed: 22508807]

96. Goedendorp MM, Gielissen MF, Verhagen CA, Bleijenberg G. Noguruma attīstība vēža slimniekiem: perspektīvs novērošanas pētījums no diagnozes līdz gadam pēc ārstēšanas. J Sāpju simptomu pārvaldība. 2013. gads; 45:213–222. [PubMed: 22926087]

97. Geinitz H, et al. Nogurums pacientiem ar krūts vēža adjuvantu staru terapiju: ilgstoša novērošana. J Cancer Res Clin Oncol. 2004. gads; 130:327–333. [PubMed: 15007642]

98. Jacobsen PB, Donovan KA, Weitzner MA. Noguruma un depresijas atšķiršana pacientiem ar vēzi. Semin Clin neiropsihiatrija. 2003. gads; 8:229–240. [PubMed: 14613050]

99. Miaskowski C, et al. Noguruma trajektorijas vīriešiem ar prostatas vēzi pirms staru terapijas, tās laikā un pēc tās. Sāpju un simptomu pārvaldības žurnāls. 2008. gads; 35:632–643. [Pubmed: 18358683]

100. Andrykowski MA, Schmidt JE, Salsman JM, Beacham AO, Jacobsen PB. Gadījuma definīcijas pieejas izmantošana, lai identificētu ar vēzi saistītu nogurumu sievietēm, kurām tiek veikta krūts vēža adjuvanta terapija. J Clin Oncol. 2005. gads; 23:6613–6622. [Pubmed: 16170168]

101. Andrykowski MA, Donovan KA, Laronga C, Jacobsen PB. Ārpus ārstēšanas noguruma izplatība, prognozētāji un īpašības krūts vēža izdzīvojušajiem. Vēzis. 2010. gads

102. Ancol-Israel S, Moore PJ, Jones V. Saistība starp nogurumu un miegu vēža slimniekiem: pārskats. Eur J Cancer Care (angļu valoda). 2001. gads; 10:245–255. [PubMed: 11806675]

103. Džims HS u.c. Novēlotas attiecības starp miega traucējumiem, nogurumu un nomāktu garastāvokli ķīmijterapijas laikā. Veselības psiholoģija. 2013. gads; 32:768–774. [PubMed: 23437852]

104. Bergers AM. Noguruma un aktivitātes un atpūtas modeļi krūts vēža adjuvanta ķīmijterapijas laikā. Oncol Nurs Forum. 1998. gads; 25:51–62. [PubMed: 9460773]

105. Winters-Stone KM, Bennett JA, Nail L, Schwartz A. Spēks, fiziskā aktivitāte un vecums prognozē nogurumu gados vecākiem krūts vēža slimniekiem. Oncol Nurs Forum. 2008. gads; 35:815–821. [Pubmed: 18765328]

106. Neil SE, Klika RJ, Garland SJ, McKenzie DC, Campbell KL. Kardiorespiratorā un neiromuskulārā kondicionēšana nogurušiem un nenogurušiem krūts vēža slimniekiem. 2013. gads; 21:873–881.

107. Alfano CM, et al. Fiziskā aktivitāte, ilgtermiņa simptomi un ar fizisko veselību saistītā dzīves kvalitāte krūts vēža slimnieku vidū: perspektīva analīze. J Cancer Surviv. 2007. gads; 1:116–128. [Pubmed: 18648952]

108. Jacobsen PB, Andrykowski MA, Thors CL. Katastrofas un noguruma saistība starp sievietēm, kuras saņem krūts vēža ārstēšanu. J Konsultējieties ar Clin Psychol. 2004. gads; 72:355–361. [PubMed: 15065968]

109. Montgomery GH, Schnur JB, Erblich J, Diefenbach MA, Bovbjerg DH. Pirmsoperācijas psiholoģiskie faktori prognozē sāpes, sliktu dūšu un nogurumu nedēļu pēc krūts vēža operācijas. J Sāpju simptomu pārvaldība. 2010. gads; 39:1043–1052. [Pubmed: 20538186]

110. Bower JE, Crosswell AD, Slavich GM. Nelaimes bērnībā un kumulatīvais dzīves stress: ar vēzi saistīta noguruma riska faktori. Clin Psychol Sci. 2014. gads; 2

111. Fagundes CP, Lindgren ME, Shapiro CL, Kiecolt-Glaser JK. Vardarbīga izturēšanās pret bērniem un krūts vēža pārdzīvojušie: Sociālais atbalsts ietekmē dzīves kvalitāti, nogurumu un vēža izraisīto stresu. Eur J Vēzis. 2011. gads

112. Heim C, et al. Bērnības traumas un hroniska noguruma sindroma risks: saistība ar neiroendokrīno disfunkciju. Arch Gen Psihiatrija. 2009. gads; 66:72–80. [Pubmed: 19124690]

113. Heim C, et al. Agrīna nelabvēlīga pieredze un hroniska noguruma sindroma risks: populācijas pētījuma rezultāti. Arch Gen Psihiatrija. 2006. gads; 63:1258–1266. [PubMed: 17088506]

114. McCauley J, et al. Klīniskās īpašības sievietēm ar vardarbību bērnībā: nesadzijušas brūces. JAMA. 1997. gads; 277:1362–1368. [PubMed: 9134941]

115. Jaremka LM, u.c. Sāpes, depresija un nogurums: vientulība kā garenvirziena riska faktors. Veselības psiholoģija. 2013. gads

116. Pace TW, et al. Paaugstinātas stresa izraisītas iekaisuma reakcijas vīriešiem ar smagu depresiju un paaugstinātu agrīnās dzīves stresu. Esmu J Psihiatrija. 2006. gads; 163:1630–1633. [Pubmed: 16946190]

117. Galdnieks LL, u.c. Saikne starp plazmas IL-6 reakciju uz akūtu stresu un agrīnas dzīves nedienām veseliem pieaugušajiem. Neiropsihofarmakoloģija. 2010. gads; 35:2617–2623. [PubMed: 20881945]

118. Cramp F, Byron-Daniel J. Vingrinājums ar vēzi saistīta noguruma pārvarēšanai pieaugušajiem. Cochrane Database Syst Rev. 2012; 11: CD006145. [PubMed: 23152233]

119. Mishra SI, et al. Vingrinājumu iejaukšanās ar veselību saistītās dzīves kvalitātes uzlabošanai vēža slimniekiem. Cochrane Database Syst Rev. 2012; 8: CD007566. [PubMed: 22895961]

120. Mishra SI, et al. Vingrošanas pasākumi ar veselību saistītās dzīves kvalitātes uzlabošanai cilvēkiem ar vēzi aktīvās ārstēšanas laikā. Cochrane Database Syst Rev. 2012; 8: CD008465. [PubMed: 22895974]

121. Puetz TW, Siļķe MP. Vingrojuma atšķirīgā ietekme uz ar vēzi saistītu nogurumu ārstēšanas laikā un pēc tās: metaanalīze. Am J Prev Med. 2012. gads; 43:e1–e24. [PubMed: 22813691]

122. Brown JC, et al. Vingrojumu iejaukšanās efektivitāte ar vēzi saistītā noguruma modulēšanā pieaugušo vēža slimnieku vidū: metaanalīze. Vēža epidemiola biomarķieri Iepriekš. 2011. gads; 20:123–133. [PubMed: 21051654]

123. Speck RM, Courneya KS, Masse LC, Duval S, Schmitz KH. Kontrolētu fizisko aktivitāšu pētījumu atjauninājums vēža izdzīvojušajiem: sistemātisks pārskats un metaanalīze. J Cancer Surviv. 2010. gads; 4:87–100. [Pubmed: 20052559]

124. Strasser B, Steindorf K, Wiskemann J, Ulrich CM. Izturības apmācības ietekme uz vēzi izdzīvojušajiem: metaanalīze. Med Sci sporta vingrinājums. 2013. gads; 45:2080–2090. [PubMed: 23669878]

125. Pinto BM, Frierson GM, Rabin C, Trunzo JJ, Marcus BH. Mājās balstīta fiziskās aktivitātes iejaukšanās krūts vēža slimniekiem. J Clin Oncol. 2005. gads; 23:3577–3587. [PubMed: 15908668]

126. Courneya KS, et al. Randomizēts kontrolēts pētījums par aerobo vingrinājumu ietekmi uz limfomas pacientu fizisko darbību un dzīves kvalitāti. J Clin Oncol. 2009. gads; 27:4605–4612. [Pubmed: 19687337]

127. Schmitz KH, et al. Amerikas Sporta medicīnas koledžas apaļais galds par vingrojumu vadlīnijām vēža izdzīvojušajiem. Med Sci sporta vingrinājums. 2010. gads; 42:1409–1426. [PubMed: 20559064]

128. Courneya KS, et al. Trīs neatkarīgi faktori paredzēja ievērošanu randomizētā kontrolētā rezistences treniņu izmēģinājumā starp prostatas vēzi izdzīvojušajiem. Dž Klins Epidemiols. 2004. gads; 57:571–579. [PubMed: 15246125]

129. Moyer A, Sohl SJ, Knapp-Oliver SK, Schneider S. Raksturojums un metodoloģiskā kvalitāte 25 gadus ilgam pētījumam, pētot psihosociālās iejaukšanās vēža slimniekiem. Atsauksmes par vēža ārstēšanu. 2009. gads; 35:475–484. [Pubmed: 19264411]

130. Jacobsen PB, Donovan KA, Vadaparampil ST, Small BJ. Sistemātisks pārskats un metaanalīze par psiholoģiskām un uz darbību balstītām intervencēm vēža izraisīta noguruma gadījumā. Veselības psiholoģija. 2007. gads; 26:660–667. [PubMed: 18020836]

131. Kangas M, Bovbjerg DH, Montgomery GH. Ar vēzi saistīts nogurums: sistemātisks un metaanalītisks vēža pacientu nefarmakoloģisko terapiju pārskats. Psychol Bull. 2008. gads; 134:700–741. [Pubmed: 18729569]

132. Goedendorp MM, Gielissen MF, Verhagen CA, Bleijenberg G. Psihosociālās iejaukšanās noguruma mazināšanai vēža ārstēšanas laikā pieaugušajiem. Cochrane Database Syst Rev. 2009: CD006953. [Pubmed: 19160308]

133. Yates P, et al. Randomizēts kontrolēts pētījums par izglītojošu iejaukšanos noguruma mazināšanai sievietēm, kuras saņem adjuvantu ķīmijterapiju agrīnas stadijas krūts vēža ārstēšanai. J Clin Oncol. 2005. gads; 23:6027–6036. [Pubmed: 16135471]

134. Armes J, Chalder T, Addington-Hall J, Richardson A, Hotopf M. Randomizēts kontrolēts pētījums, lai novērtētu īsas, uz uzvedību orientētas iejaukšanās efektivitāti ar vēzi saistīta noguruma gadījumā. Vēzis. 2007. gads; 110:1385–1395. [Pubmed: 17661342]

135. Montgomery GH, et al. Nogurums krūts vēža staru terapijas laikā: sākotnējais randomizēts kognitīvi-uzvedības terapijas un hipnozes pētījums. Veselības psiholoģija. 2009. gads; 28:317–322. [PubMed: 19450037]

136. Stanton AL, et al. Rezultāti no Moving Beyond Cancer psihoizglītojošā, randomizētā, kontrolētā pētījuma ar krūts vēža pacientiem. J Clin Oncol. 2005. gads; 23:6009–6018. [PubMed: 16135469]

137. Fillion L, et al. Īsa iejaukšanās noguruma pārvaldībai krūts vēzi izdzīvojušajiem. Vēža medmāsas. 2008. gads; 31:145–159. [PubMed: 18490891]

138. Gielissen MF, Verhagen S, Witjes F, Bleijenberg G. Kognitīvās uzvedības terapijas ietekme smagi nogurušiem vēža slimniekiem, salīdzinot ar pacientiem, kuri gaida kognitīvās uzvedības terapiju: randomizēts kontrolēts pētījums. J Clin Oncol. 2006. gads; 24:4882–4887. [PubMed: 17050873]

139. Gielissen MF, Verhagen CA, Bleijenberg G. Kognitīvās uzvedības terapija nogurušiem vēža slimniekiem: ilgtermiņa novērošana. Br J Vēzis. 2007. gads; 97:612–618. [PubMed: 17653075]

140. Yun YH, et al. Tīmeklī pielāgota izglītības programma bezslimību vēža slimniekiem ar vēzi saistītu nogurumu: randomizēts kontrolēts pētījums. J Clin Oncol. 2012. gads; 30:1296–1303. [PubMed: 22412149]

141. Ledesma D, Kumano H. Uz apzinātību balstīta stresa samazināšana un vēzis: metaanalīze. Psihoonkoloģija. 2009. gads; 18:571–579. [PubMed: 19023879]

142. Zainal NZ, Booth S, Huppert FA. Uz apzinātību balstītas stresa samazināšanas efektivitāte krūts vēža pacientu garīgajā veselībā: metaanalīze. Psihoonkoloģija. 2013. gads; 22:1457–1465. [PubMed: 22961994]

143. Lin KY, Hu YT, Chang KJ, Lin HF, Tsauo JY. Jogas ietekme uz vēža slimnieku psiholoģisko veselību, dzīves kvalitāti un fizisko veselību: metaanalīze. Evid Based Complement Alternatīvā Med. 2011. gads; 2011: 659876. [Pubmed: 21437197]

144. Molassiotis A, et al. Akupunktūra ar vēzi saistīta noguruma ārstēšanai pacientiem ar krūts vēzi: pragmatisks randomizēts kontrolēts pētījums. J Clin Oncol. 2012. gads; 30:4470–4476. [PubMed: 23109700]

145. Molassiotis A, Sylt P, Diggins H. Ar vēzi saistīta noguruma vadība pēc ķīmijterapijas ar akupunktūru un akupresūru: randomizēts kontrolēts pētījums. Papildināt Ther Med. 2007. gads; 15:228–237. [PubMed: 18054724]

146. Deng G, et al. Akupunktūra hroniska noguruma ārstēšanai pēc ķīmijterapijas: randomizēts, akls, fiktīvi kontrolēts pētījums. 2013. gads; 21:1735–1741.

147. van der Lee ML, Garssen B. Uz apzinātību balstīta kognitīvā terapija samazina hronisku ar vēzi saistītu nogurumu: ārstēšanas pētījums. Psihoonkoloģija. 2012. gads; 21:264–272. [PubMed: 22383268]

148. Bower JE, et al. Joga pastāvīgam nogurumam krūts vēža slimniekiem: randomizēts kontrolēts pētījums. Vēzis. 2012. gads; 118:3766–3775. [PubMed: 22180393]

149. Bower JE, et al. Joga samazina iekaisuma signālu pārraidi nogurušiem krūts vēža slimniekiem: randomizēts kontrolēts pētījums. Psihoneuroendokrinoloģija. 2014. gads

150. Jain S, et al. Papildu zāles nogurumam un kortizola mainīgumam krūts vēža slimniekiem: Randomizēts kontrolēts pētījums. Vēzis. 2011. gads

151. Chandwani KD, et al. Joga uzlabo dzīves kvalitāti un ieguvumus sievietēm, kurām tiek veikta staru terapija krūts vēža ārstēšanai. J Soc Integr Oncol. 2010. gads; 8:43–55. [PubMed: 20388445]

152. Minton O, Richardson A, Sharpe M, Hotopf M, Stone P. Ar vēzi saistīta noguruma farmakoloģiskās ārstēšanas sistemātisks pārskats un metaanalīze. J Natl Cancer Inst. 2008. gads; 100:1155–1166. [PubMed: 18695134]

153. Stockler MR, et al. Sertralīna ietekme uz simptomiem un izdzīvošanu pacientiem ar progresējošu vēzi, bet bez smagas depresijas: placebo kontrolēts dubultmaskēts randomizēts pētījums. Lancet Oncol. 2007. gads; 8:603–612. [Pubmed: 17548243]

154. Yennurajalingam S, et al. Ar vēzi saistītā noguruma samazināšana ar deksametazonu: dubultmaskēts, randomizēts, placebo kontrolēts pētījums pacientiem ar progresējošu vēzi. J Clin Oncol. 2013. gads; 31:3076–82. [PubMed: 23897970]

155. Minton O, Richardson A, Sharpe M, Hotopf M, Stone PC. Psihostimulatori ar vēzi saistīta noguruma ārstēšanai: sistemātisks pārskats un metaanalīze. J Sāpju simptomu pārvaldība. 2011. gads; 41:761–767. [PubMed: 21251796]

156. Lower EE, et al. Deksmetilfenidāta efektivitāte noguruma ārstēšanai pēc vēža ķīmijterapijas: randomizēts klīniskais pētījums. J Sāpju simptomu pārvaldība. 2009. gads; 38:650–662. [Pubmed: 19896571]

157. Bruera E, et al. Metilfenidāts un/vai māsu telefona iejaukšanās noguruma gadījumā pacientiem ar progresējošu vēzi: randomizēts, placebo kontrolēts, II fāzes pētījums. J Clin Oncol. 2013. gads; 31:2421–2427. [PubMed: 23690414]

158. Morawska AR, et al. III fāze, randomizēts, dubultmaskēts, ar placebo kontrolēts ilgstošas ​​darbības metilfenidāta pētījums ar vēzi saistīta noguruma gadījumā: Ziemeļu centrālās vēža ārstēšanas grupas NCCTG N05C7 pētījums. J Clin Oncol. 2010. gads; 28:3673–3679. [Pubmed: 20625123]

159. Jean-Pierre P, et al. Trešās fāzes randomizēts, placebo kontrolēts, dubultmaskēts, klīniskais pētījums par modafinila ietekmi uz vēzi saistītu nogurumu 631 pacientam, kurš saņēma ķīmijterapiju: Ročesteras Universitātes Vēža centra Kopienas klīniskās onkoloģijas programmas pētījumu bāzes pētījums. Vēzis. 2010. gads; 116:3513–3520. [PubMed: 20564068]

160. Monk JP, et al. Audzēja nekrozes faktora alfa blokādes novērtējums kā iejaukšanās, lai uzlabotu devas intensīvas ķīmijterapijas panesamību vēža slimniekiem. J Clin Oncol. 2006. gads; 24:1852–1859. [PubMed: 16622259]

161. Tookman AJ, Jones CL, DeWitte M, Lodge PJ. Nogurums pacientiem ar progresējošu vēzi: izmēģinājuma pētījums par intervenci ar infliksimabu. 2008. gads; 16:1131–1140.

162. Tyring S, et al. Etanercepts un klīniskie rezultāti, nogurums un depresija psoriāzes gadījumā: dubultmaskēts placebo kontrolēts randomizēts III fāzes pētījums. Lancete. 2006. gads; 367:29–35.

163. Raison CL, et al. Randomizēts kontrolēts audzēja nekrozes faktora antagonista infliksimaba pētījums pret ārstēšanu rezistentu depresiju: ​​sākotnējo iekaisuma biomarķieru loma. JAMA psihiatrija. 2013. gads; 70:31–41. [PubMed: 22945416]

164. Cruciani RA, et al. L-karnitīna papildinājums noguruma ārstēšanai pacientiem ar vēzi: austrumu kooperatīvā onkoloģijas grupas III fāze, randomizēts, dubultmaskēts, placebo kontrolēts pētījums. J Clin Oncol. 2012. gads; 30:3864–3869. [PubMed: 22987089]

165. Barton DL, et al. Viskonsinas žeņšeņs (Panax quinquefolius), lai uzlabotu ar vēzi saistītu nogurumu: randomizēts, dubultmaskēts pētījums, N07C2. J Natl Cancer Inst. 2013. gads; 105:1230–1238. [PubMed: 23853057]

166. Plaisance EP, Grandjean PW. Fiziskā aktivitāte un augstas jutības C-reaktīvais proteīns. Sporta Med. 2006. gads; 36:443–458. [Pubmed: 16646631]

167. Creswell JD, et al. Uz apzinātību balstīta stresa samazināšanas apmācība samazina vientulību un pro-iekaisuma gēnu ekspresiju gados vecākiem pieaugušajiem: neliels randomizēts kontrolēts pētījums. Smadzeņu uzvedības imūnsistēma. 2012. gads; 26:1095–1101. [PubMed: 22820409]

168. Antoni MH, et al. Kognitīvās uzvedības stresa vadība maina ar trauksmi saistīto leikocītu transkripcijas dinamiku. Biol Psihiatrija. 2012. gads; 71:366–372. [PubMed: 22088795]

169. Bower JE, et al. Noguruma skrīnings, novērtēšana un pārvaldība pieaugušajiem, kas izdzīvojuši no vēža: Amerikas klīniskās onkoloģijas biedrības klīniskās prakses vadlīniju pielāgošana. J Clin Oncol. 2014. gads

170. Minton O, Stone P. Ar vēzi saistītā noguruma (CRF) mērīšanai izmantoto skalu sistemātisks pārskats. Onkoloģijas gadagrāmatas. 2009. gads; 20:17–25. [PubMed: 18678767]

171. Mendoza TR, et al. Ātrs noguruma smaguma novērtējums vēža slimniekiem: Īsā noguruma uzskaites izmantošana. Vēzis. 1999. gads; 85:1186–1196. [PubMed: 10091805]

172. Cella D, Peterman A, Passik S, Jacobsen P, Breitbart W. Progress to directions for the management of fatigue. Onkoloģija (Hantingts). 1998. gads; 12:369–377. [PubMed: 10028520]

173. Donovans KA, Makgintijs HL, Džeikobsens PB. Sistemātisks pētījumu pārskats, izmantojot ar vēzi saistītā noguruma diagnostikas kritērijus. Psihoonkoloģija. 2013. gads; 22:737–744. [PubMed: 22544488]

174. Miller AH, Haroon E, Raison CL, Felger JC. CITOKĪNA MĒRĶI SMADZENĒS: IETEKME UZ NEIROTRAIDĒTĀJIEM UN NEIROCĪRĒM. Depresija un trauksme. 2013. gads; 30:297–306. [PubMed: 23468190]

175. Dantzers R., Kellijs KW. Divdesmit gadu pētījumi par citokīnu izraisītu slimību uzvedību. Smadzeņu uzvedības imūnsistēma. 2007. gads; 21:153–160. [Pubmed: 17088043]

176. Capuron L, Ravaud A, Dantzer R. Agrīni depresijas simptomi vēža slimniekiem, kuri saņem interleikīna 2 un/vai alfa-2b interferona terapiju. J Clin Oncol. 2000; 18:2143–2151. [Pubmed: 10811680]

177. Kirkwood J. Vēža imūnterapija: interferona-alfa pieredze. Semin Oncol. 2002. gads; 29:18–26. [PubMed: 12068384]

178. Valentine AD, Meyers CA, Kling MA, Richelson E, Hauser P. Interferona-alfa terapijas garastāvokļa un kognitīvās blakusparādības. Semin Oncol. 1998. gads; 25:39–47. [PubMed: 9482539]

179. Reichenberg A, et al. Ar citokīniem saistīti emocionāli un kognitīvi traucējumi cilvēkiem. Arch Gen Psihiatrija. 2001. gads; 58:445–452. [Pubmed: 11343523]

180. Spath-Schwalbe E, et al. Rekombinantā cilvēka interleikīna-6 akūtā ietekme uz endokrīno un centrālās nervu miega funkcijām veseliem vīriešiem. J Clin Endocrinol Metab. 1998. gads; 83:1573–1579. [PubMed: 9589658]

181. Cho HJ, Kivimaki M, Bower JE, Irwin MR. C-reaktīvā proteīna un interleikīna-6 saistība ar jaunu nogurumu Whitehall II perspektīvā kohortas pētījumā. Psychol Med. 2013. gads; 43:1773–1783. [PubMed: 23151405]

182. Cho HJ, Seeman TE, Bower JE, Kiefe CI, Irwin MR. Perspektīvā asociācija starp C reaktīvo proteīnu un nogurumu koronāro artēriju riska attīstībā jauniešu pētījumā. Biol Psihiatrija. 2009. gads