Šūnu tipam raksturīga atmiņas konsolidācija, ko virza translācijas kontrole

Dr. Sonenberga grupa ir ievērojami veicinājusi izpratni par translācijas kontroli mācībās un atmiņā. Nesenajā rakstā Nature viņi tālāk ziņoja par šūnu tipam raksturīgo translācijas kontroli, kas ir atmiņas konsolidācijas pamatā.1 Ilgtermiņa potenciācija (LTP) ir plaši atzīta par vienu no galvenajiem mācīšanās un atmiņas šūnu modeļiem.

Noklikšķiniet, laicistanche dose atmiņas uzlabošanai

Parasti ir divi LTP komponenti, kurus vada dažādas stimulācijas un mehānismi. LTP (E-LTP) agrīnā fāze un īstermiņa atmiņa (STM) tiek izsauktas īsu laiku un ir īslaicīgas, galvenokārt paļaujoties uz jau esošu proteīnu modifikācijām. LTP (L-LTP) vēlīnā fāze un no tā izrietošā ilgtermiņa atmiņa (LTM) tiek izraisīta spēcīga un atkārtota stimulācija, un tā ir ilgstoša, un tai nepieciešama jauna proteīna sintēze.2

LTP indukcijas sliekšņa pazemināšana var atvieglot pāreju no E-LTP uz L-LTP un novest pie atmiņas konsolidācijas. Tāpēc, lai izprastu mācīšanos un atmiņu, ir svarīgi atšifrēt specifisko molekulāro mehānismu, kas vada LLTP veidošanos. Dr. Sonenberga grupa iepriekš atklāja, ka eikariotu iniciācijas faktors 2 (eIF2), galvenais proteīnu sintēzes kontrolieris, ir viens no molekulārajiem pārslēdzējiem starp STM un LTM.3

Nesenajā Nature numurā ar nosaukumu "eIF2 kontrolē atmiņas konsolidāciju, izmantojot ierosinošos un somatostatīna neironus", tā pati grupa sīkāk izskaidroja šūnu tipam raksturīgos atmiņas konsolidācijas mehānismus, ko virza eIF2.1 eIF2 ir eIF2 trīskāršā kompleksa fosforilējamā sastāvdaļa. kas virza tulkošanas uzsākšanu.

Augstākiem eikariotiem eIF2 apakšvienību var fosforilēt četras kināzes integrētas stresa reakcijas (ISR) ietekmē, proti, PERK, PKR, HRI un GCN2 (1.a attēls). Fosforilētais eIF2 (p-eIF2) pie Ser51 krasi kavē vispārējo translāciju, vienlaikus paradoksālā kārtā pārregulējot mRNS apakškopu ar augšpus atvērtiem lasīšanas rāmjiem, piemēram, Atf4.

No otras puses, fosfatāzes, piemēram, GADD34 / PP1c un CReP / PP1c kompleksi, var defosforilēt eIF2 . 4 Mācīšanās var samazināt p-eIF2 līmeni, iespējams, izmantojot mehānisku modeli, kas ietver kināzes aktivitātes regulēšanu, piemēram, GCN2, galveno eIF2 kināzi smadzenēs (1.a attēls). Pētījumi, kuros izmantoja GCN2-/- peles, parādīja palielinātu gēnu transkripciju un uzlabotu L-LTP, kas noveda pie LTM pēc vāju treniņu uzdevumu veikšanas.

Mācību procesā, samazinot GCN2 un attiecīgi samazinot p-eIF2, var būt mazāka no CREB atkarīgā gēnu transkripcijas inhibīcija, atvieglojot L-LTP un radot atmiņas konsolidāciju.5 Saskaņā ar priekšstatiem, ka L-LTP ir atkarīga no jauna proteīna. sintēzi un ka p-eIF2 nomāc translāciju, Dr. Sonenberga grupa arī atklāja, ka p-eIF2 pasliktina LTM. Turpretim p-eIF2 inhibīcija uzlabo LTM, 3, apgalvojot, ka eIF2 ir atmiņas molekulārais slēdzis.

Tomēr peles ar homozigotu, nefosforilējamu Eif2a mutāciju Ser51Ala nomira 1 dienas laikā pēc piedzimšanas.3 Tāpēc ir svarīgi īpaši mērķēt uz p-eIF2, lai izvairītos no nevēlamām blakusparādībām. Šajā nesenajā Dabas rakstā Sharma et al. atklāja, ka eIF2 atvieglo atmiņas konsolidāciju, īpaši ierosinošajos neironos un somatostatīnu (SST) ekspresējošos inhibējošos neironos.

Šī raksta sākumā autori atklāja, ka p-eIF2 tiek samazināts, aktīvi mācoties šūnu tipam specifiskā veidā, kas notiek ierosinošos un SST ekspresējošos inhibējošos neironos. Tāpēc viņi pārbaudīja hipotēzi, ka eIF2 regulē atmiņas konsolidāciju, izmantojot translācijas kontroli ierosinošajos un SST plus inhibējošajos neironos, izmantojot šūnu tipam specifisku p-eIF2 elimināciju.

Lai panāktu efektīvu peIF2 elimināciju bez letalitātes, šajā pētījumā tika izmantota transgēna pele, kurai bija homozigots nefosforilējams Eif2a mutants Ser51- Ala un savvaļas tipa Eif2a transgēns, kam blakus bija lox vietas (Eif2aA/A fTg plus ). Krustojot Eif2aA/AfTg plus peles ar dažādām Cre ekspresējošām pelēm, p-eIF2 tika selektīvi izvadīts ierosinošajos neironos (Eif2a cKICamk2a pelēm), inhibējošajos neironos (Eif2a cKIGad2 pelēm), SST plus inhibējošajos neironos (Eif2a mice) cKISst. un parvalbumīnu (PVALB plus ) inhibējošie neironi (Eif2a cKIPvalb pelēm).

Autori vispirms pētīja p-eIF2 eliminācijas ietekmi uz atmiņas konsolidāciju ierosinošajos neironos. Lai gan STM netika ietekmēta uzvedības līmenī, LTM tika ievērojami uzlabots Eif2a cKICamk2a pelēm. Validācijas eksperiments, kurā AAV9-Camk2a-Cre tika ievadīts Eif2aA/AfTg plus peles hipokampos, arī uzlaboja LTM.

Iepriekšējie pētījumi ir parādījuši, ka p-eIF2 inhibē proteīnu sintēzi translācijas līmenī.4 Kā gaidīts, p-eIF2 eliminācija ierosinošajos neironos uzlaboja proteīnu sintēzi un radīja līdzīgu translācijas profilu kā mācību procesiem. Olbaltumvielu sintēze ir priekšnoteikums L-LTP, iespējamajam mehānismam, kas ir LTM pamatā.

Saskaņā ar iepriekšējiem atklājumiem, ka p-eIF2 pasliktina L-LTP, 3 p-eIF2 eliminācija ierosinošajos neironos uzlaboja ierosmes ievadi, vienlaikus samazinot inhibējošās ievades, atvieglojot pāreju no E-LTP uz L-LTP. Kopumā rezultāti no iepriekšminētajiem trim aspektiem parāda, ka p-eIF2 eliminācija ierosinošajos neironos uzlabo proteīnu translāciju, kas ir L-LTP indukcijas pamatā, tādējādi veicinot LTM konsolidāciju (1.b attēls).

Izmantojot līdzīgas pieejas, autori tālāk pētīja p-eIF2 eliminācijas ietekmi inhibējošajos neironos. Viņi atklāja, ka p-eIF2 ablācija inhibējošajos neironos (Eif2a cKIGad2 pelēm) vai SST plus inhibējošajos neironos (Eif2a cKISst pelēm) ievērojami atviegloja atmiņas konsolidāciju.

Turklāt, izmantojot elektrofizioloģiskus eksperimentus, viņi atklāja, ka p-eIF2 eliminācija SST plus inhibējošajos neironos var veicināt atmiņas konsolidāciju ar diviem mehānismiem: ierosinošo neironu inhibīciju, tādējādi veicinot LTP indukciju un ievades no entorinālās garozas apspiešanu. Lai gan p-eIF2 eliminācija PVALB plus inhibējošajos neironos arī uzlaboja vispārējo olbaltumvielu translāciju, tas neietekmēja LTP vai LTM.

Kopumā šis ir pirmais pētījums, kas atšifrē šūnu tipam raksturīgos atmiņas konsolidācijas mehānismus, ko kontrolē eIF2 fosforilēšana. Uzlabotā vispārējā translācija ierosinošajos neironos atvieglo L-LTP ekspresiju, savukārt izmaiņas SST plus inhibējošajos neironos veicina atmiņu ķēdes līmenī.

Šie divu veidu neironi var darboties harmoniski, lai atvieglotu atmiņas konsolidāciju (1.b attēls). Turklāt eIF2 fosforilēšanās notiek dažādos stresa apstākļos un neiroloģisku traucējumu gadījumā; tāpēc, lai uzzinātu vairāk par tā šūnu tipam raksturīgo izpausmi mācīšanās un atmiņas laikā, varētu būt klīniskas sekas. Piemēram, p-eIF2 un trīs uz stresu reaģējošas kināzes (PKR, PERK, GCN2) tiek aktivizētas Alcheimera slimībā, pateicoties nesalocītā proteīna reakcijai, ko izraisa A agregāti un tau oligomēri.

Palielināts p-eIF2 varētu vēl vairāk saasināt atmiņas zudumu, veidojot apburto loku. Tomēr eIF2 fosforilēšana ir dinamisks process, ko var mainīt ar aktīvu mācīšanos (1.a attēls). Tas ietver pozitīvu mācīšanās un atmiņas cilpu: no vienas puses, mācīšanās pati par sevi veicina LTM veidošanos; no otras puses, mehāniski mācīšanās samazina p-eIF2, tādējādi veicinot LTM konsolidāciju. Šis pētījums norāda, ka šūnu tipam specifiska translācijas kontrole ar eIF2 fosforilāciju ir būtiska atmiņas konsolidācijai.

1. att. eIF2 fosforilācijas loma atmiņas konsolidācijā. PERK, PKR, HRI un GCN2 kināzes var fosforilēt eIF2 integrētās stresa reakcijas (ISR) laikā; savukārt GADD34 / PP1c un CReP / PP1c kompleksu fosfatāzes aktivitāte izraisa defosforilāciju. Mācīšanās var samazināt eIF2 fosforilāciju, izraisot palielinātu vispārējo proteīnu translāciju un atvieglojot atmiņas konsolidāciju. Kināzes aktivitātes modulācija, piemēram, GCN2 aktivitātes samazināšanās, ir viens no ierosinātajiem mehānismiem, kas nodrošina p-eIF2 samazināšanos, kas saistīta ar mācīšanos. 5b Fosforilētā eIF2 (p-eIF2 ) eliminācija somatostatīna (SST) neironos un ierosmes neironos izraisa atmiņas konsolidāciju, izmantojot dažādus autonomus ceļus. SST plus neironos p-eIF2 ablācija izraisa palielinātu vispārējo proteīnu translāciju, mazāk inhibējošus signālus uz hipokampa piramīdveida neironiem, kas var pazemināt L-LTP indukcijai nepieciešamo slieksni, beidzot palielinot ilgtermiņa atmiņu. P-eIF2 ablācija hipokampa ierosinošajos neironos arī uzlabo proteīnu translāciju, kā rezultātā palielinās ierosmes ievades un samazinās inhibējošās, kas uzlabo L-LTP un noved pie atmiņas konsolidācijas. Attēls izveidots ar Biorender.com

Kā Cistanche uzlabo atmiņu?

Cistanche ir augu piedeva, ko tradicionāli izmanto ķīniešu medicīnā, lai veicinātu vispārējo veselību un labsajūtu, tostarp kognitīvās funkcijas. Pētījumi liecina, ka Cistanche satur savienojumus, kas var palīdzēt uzlabot atmiņu un kognitīvās funkcijas, palielinot asins plūsmu un skābekļa piegādi smadzenēm, mazinot iekaisumu un aizsargājot smadzeņu šūnas no brīvo radikāļu izraisītiem bojājumiem.

Turklāt Cistanche ir bagāta ar antioksidantiem, kas var palīdzēt samazināt oksidatīvo stresu un uzlabot smadzeņu darbību. Antioksidanti palīdz neitralizēt brīvos radikāļus un nestabilās molekulas, kas var izraisīt šūnu membrānu un citu smadzeņu struktūru bojājumus. Kopumā precīzs mehānisms, ar kuru Cistanche uzlabo atmiņu, nav pilnībā izprotams, taču tiek uzskatīts, ka tas ir saistīts ar tā spēju uzlabot smadzeņu veselību un darbību.

REFERENCES

1. Sharma, V. et al. eIF2 kontrolē atmiņas konsolidāciju, izmantojot ierosmes un somatostatīna neironus. Nature 586, 412–416 (2020).

2. Kandel, ER Atmiņas uzglabāšanas molekulārā bioloģija: dialogs starp gēniem un sinapsēm. Science 294, 1030–1038 (2001).

3. Costa-Mattioli, M. et al. eIF2 fosforilācija divvirzienu regulē pāreju no īstermiņa uz ilgtermiņa sinaptisko plastiskumu un atmiņu. Cell 129, 195–206 (2007).

4. Moon, SL, Sonenberg, N. & Parker, R. eIF2 funkcijas neironu regulēšana veselības un neiroloģisku traucējumu gadījumā. Trends Mol. Med. 24, 575–589 (2018).

5. Costa-Mattioli, M. et al. Hipokampu sinaptiskās plastiskuma un atmiņas translācijas kontrole ar eIF2 kināzi GCN2. Nature 436, 1166–1173 (2005).