Šaperona izraisīta autofagija neirodeģeneratīvās slimībās un akūtos neiroloģiskus apvainojumus centrālajā nervu sistēmā 1. daļa

Abstract:

Autofagija ir svarīga funkcija, kas veicina intracelulāro proteīnu un organellu noārdīšanos. Šaperona mediētā autofagija (CMA) noārda atlasītos proteīnus un ir izšķiroša nozīme šūnu proteostāzē dažādos fizioloģiskos un patoloģiskos apstākļos.

Intracelulārie proteīni ir viena no svarīgākajām šūnu sastāvdaļām. Viņiem ir daudz lomu cilvēka organismā, tostarp regulējot šūnu vielmaiņu un uzturot šūnu struktūru. Tajā pašā laikā pētījumi atklāja, ka intracelulārie proteīni ir cieši saistīti ar atmiņu.

Cilvēki bieži saka, ka "tas ir normāli, ka pusmūža cilvēkiem ir neliels atmiņas zudums", taču šis apgalvojums nav precīzs. Vecums nav galvenais atmiņas zuduma iemesls. Novecošanās un intracelulāro proteīnu samazināšanās ir viens no svarīgiem atmiņas zuduma iemesliem.

Lielākā daļa intracelulāro proteīnu funkciju ir saistītas ar signāla pārraidi. Mainoties iekšējai videi, mainīsies arī šūnas proteīni, un šīs izmaiņas izraisa iekšējo mijiedarbību starp olbaltumvielām un citiem proteīniem un ligandiem. Šī mijiedarbība galu galā regulē šūnu darbību, izmantojot signāla pārraidi.

Signāla pārraidei ir arī ļoti svarīga loma atmiņas procesā. Cilvēka organismā atmiņas veidošanos galvenokārt pabeidz sinaptiskā transmisija starp neironiem. Intracelulārie proteīni var regulēt sinaptisko struktūru starp neironiem, tādējādi ietekmējot informācijas apmaiņu starp neironiem un stiprinot vai vājinot savienojumu starp sinapsēm. Šie efekti galu galā nosaka atmiņas veidošanos un uzglabāšanu.

Turklāt pētnieki atklāja, ka vairāki eksperimentāli dati par intracelulārajiem proteīniem un atmiņu pierādīja, ka iekšējā mijiedarbība starp olbaltumvielām var izraisīt sinhronizāciju starp atmiņas šūnām. Šī sinhronizācija ir cieši saistīta ar atmiņas veidošanu un uzglabāšanu. Tāpēc intracelulāro proteīnu satura palielināšana ir viens no svarīgiem atmiņas aizsardzības līdzekļiem.

Rezumējot, saistība starp intracelulāro proteīnu un atmiņu ir acīmredzama. Intracelulārā proteīna stabilitātes saglabāšana un olbaltumvielu satura palielināšana var efektīvi aizsargāt un uzlabot atmiņu. Tāpēc mums vajadzētu pievērst uzmanību veselīgam uzturam, zinātniskiem vingrinājumiem un labai garīgajai veselībai, kā arī uzturēt pozitīvu attieksmi, lai saglabātu un uzlabotu savu atmiņu. Var redzēt, ka mums ir jāuzlabo atmiņa, un Cistanche var ievērojami uzlabot atmiņu, jo Cistanche ir tradicionālā ķīniešu medicīna ar daudziem unikāliem efektiem, no kuriem viens ir atmiņas uzlabošana. Cistanche efektivitāti nodrošina dažādas tajā esošās aktīvās sastāvdaļas, tostarp miecskābe, polisaharīdi, flavonoīdu glikozīdi utt. Šīs sastāvdaļas var veicināt smadzeņu veselību daudzos veidos.

Noklikšķiniet uz zināt 10 veidus, kā uzlabot atmiņu

CMA disfunkcija izraisa toksisku olbaltumvielu agregātu uzkrāšanos centrālajā nervu sistēmā (CNS) un ir iesaistīta neirodeģeneratīvo slimību, tostarp Parkinsona slimības un Alcheimera slimības, patogēnā procesā.

Iepriekšējie pētījumi liecina, ka CMA aktivizēšana degradējošiem proteīniem var nodrošināt neiroprotektīvu efektu CNS. Nesenie pētījumi liecina, ka CMA aktivitāte tiek regulēta bojātos nervu audos pēc akūtiem neiroloģiskiem apvainojumiem, piemēram, smadzeņu infarkta, traumatiska smadzeņu trauma un muguras smadzeņu traumas.

Ir arī ierosināts, ka dažādi proteīnu noārdīšanās mehānismi ir svarīgi, lai noņemtu toksiskus novirzes proteīnus, kas saistīti ar sekundāriem bojājumiem pēc akūtiem neiroloģiskiem apvainojumiem CNS.

Tāpēc CMA ceļa uzlabošana var izraisīt neiroprotektīvu iedarbību ne tikai neiroģeneratīvās slimībās, bet arī akūtu neiroloģisku apvainojumu gadījumā.

Šeit mēs pārskatām pašreizējās zināšanas par CMA bioloģiskajiem mehānismiem un izceļam CMA lomu neirodeģeneratīvās slimībās un akūtos neiroloģiskajos apvainojumos. Mēs arī apspriežam iespēju izstrādāt CMA mērķtiecīgas terapeitiskās stratēģijas efektīvai ārstēšanai.

Atslēgvārdi: šaperona mediētā autofagija; autofagija; LAMP2A; Hsc70; neirodeģeneratīva slimība; Parkinsona slimība; Alcheimera slimība; traumatisks smadzeņu ievainojums; muguras smadzeņu bojājums; centrālā nervu sistēma.

1. Ievads

No olbaltumvielu homeostāzes, proti, proteostāzes, ir atkarīgas dažādas svarīgas šūnu funkcijas, tostarp dzīvotspējas uzturēšana [1]. Šūnu proteostāzei ir nepieciešams pastāvīgs līdzsvars starp olbaltumvielu sintēzi un sadalīšanos.

Jo īpaši šūnu proteīnu homeostāzes uzturēšana ir būtiska ilgstošām postmitotiskām šūnām, piemēram, neironiem [1–3]. Proteostāze ir cieši saistīta ar nevēlamu olbaltumvielu atpazīšanu un izņemšanu, lai nodrošinātu olbaltumvielu kvalitātes kontroli. Nevēlamas, bojātas, nepareizi salocītas un agregētas olbaltumvielas galvenokārt noārda ubikvitīna-proteasomu sistēma (UPS) un no lizosomām atkarīgais autofagiskais process [4].

Autofagija ir svarīga šūnu funkcija, kas veicina intracelulāro proteīnu un organellu noārdīšanos lizosomās.

Autofagijai ir izšķiroša loma šūnu proteīnu homeostāzē. Ir trīs autofagijas formas: makroautofagija, mikroautofagija un chaperona mediētā autofagija (CMA) [5].

Īsāk sakot, makroautofagiju raksturo dubultmembrānas pūslīšu (autofagosomu) veidošanās, kas saplūst ar lizosomām un noārda to saturu. Mikroautofagiju raksturo lizosomāla (vakuolāra) vai endosomāla membrānas dinamika, lai tieši iesaiņotu citoplazmas komponentus.

Turpretī CMA atšķiras no makroautofagijas un mikroautofagijas, jo tai nav nepieciešama vakuolu veidošanās un tā noārda tikai atlasītos atsevišķus proteīnus.

CMA ir process, kurā molekulārā šaperona siltuma šoka radniecīgais proteīns 70 (Hsc70) mērķtiecīgi vērš substrātu ar KFERQ motīvu uz lizosomas membrānu [6, 7].

Tāpēc CMA ir īpaši svarīga šūnu proteostāzē dažādos fizioloģiskos un patoloģiskos apstākļos [8]. Patiešām, gandrīz 30% citozola proteīnu var potenciāli ietekmēt CMA [9]. Selektīva proteīnu degradācija ar CMA starpniecību veicina šūnu homeostāzi dažādos stresa apstākļos, piemēram, badā, hipoksijā un toksīnu iedarbībai [10–12].

Šādos stresa apstākļos CMA selektīvi noārda substrātus, tādējādi veicinot izmainīto olbaltumvielu izvadīšanu un aminoskābju pārstrādi. Savlaicīga specifisku proteīnu noārdīšanās ar CMA palīdzību var regulēt vairākas šūnu funkcijas, piemēram, glikozes un lipīdu metabolismu, DNS labošanu un šūnu pārprogrammēšanu [6].

Daudzi pētījumi ir atklājuši, ka CMA disfunkcija ir saistīta ar dažādu cilvēku slimību patoloģijām, piemēram, sirds slimībām, aknu slimībām, vēzi un neirodeģeneratīvām slimībām [4, 6, 13–15].

Svarīgi ir tas, ka CMA aktivitātes izmaiņām ir svarīga loma dažādās patoloģijās dažādās cilvēka slimībās, kas ietekmē centrālo nervu sistēmu (CNS) [1].

Jo īpaši CMA disfunkcija izraisa toksisku proteīnu agregātu uzkrāšanos CNS un ir iesaistīta dažādu neirodeģeneratīvu slimību, piemēram, Parkinsona slimības (PD), Alcheimera slimības (AD), Hantingtona slimības (HD), frontotemporālās lobārdeģenerācijas, patogēnos procesos. FTLD) un amiotrofiskā laterālā skleroze (ALS) [4,14].

Šajās slimībās kā CMA substrāti ir identificēti daudzi dažādi patogēni proteīni.

Un otrādi, ir arī ziņots, ka CMA aktivitāte tiek regulēta bojātu nervu audu pēctraumatiskā smadzeņu trauma (TBI) [16] un smadzeņu išēmijas [17] gadījumā, kas liecina par CMA citoprotektiverolu pret akūtiem smadzeņu bojājumiem. Turklāt iepriekšējais pētījums parādīja, ka CMA aktivitāte tiek veicināta dažādās nervu šūnās pēc muguras smadzeņu traumas (SCI) [18].

Tāpēc CMA var būt nozīmīga loma neiroprotektīvajos mehānismos pēc akūta CNS trauma.

Šajā pārskatā mēs apkopojam pašreizējās zināšanas par CMA iesaistītajiem bioloģiskajiem mehānismiem un izceļam CMA lomu neirodeģeneratīvās slimībās un akūtos neiroloģiskajos apvainojumos CNS.

Mēs arī apspriežam iespēju izstrādāt CMA mērķētas terapeitiskas stratēģijas neirodeģeneratīvu traucējumu un akūtu CNS traumu ārstēšanai.

2. CMA vispārīgais raksturojums

Autofagiju var iedalīt trīs galvenajās formās: makroautofagija, mikroautofagija un CMA [5]. Makroautofagijā jaunizveidota izolācijas membrāna, kas atdala citozola proteīnus un organellus.

Pēc tam šī membrāna nobriest un noslēdzas dubultmembrānas vezikulā, ko sauc par autofagosomu [5]. Autofagosomu saturu var noārdīt lizosomu enzīmi.

Mikroautofagijas laikā intracelulāros komponentus tieši uztver lizosomu membrāna, izmantojot invagināciju [19, 20]. Aprītās kravas pēc tam tiek nogādātas lūmenā ar pūslīšu šķelšanos, lai pēc tam tās sadalītos [6, 20, 21].

Mikroautofagija parasti piedalās pastāvīgā organellu un intracelulāro proteīnu izvadīšanā [20]. Turpretim CMA neprasa vezikulu veidošanos, un tā vietā tā ietver kravas atpazīšanu un substrātu piegādi lizosomām [6].

CMA unikālā veidā selektīvi vēršas pret proteīnu substrātiem un tieši transportē tos lizosomu lūmenā sadalīšanai [8]. Tiek uzskatīts, ka CMA funkcija attiecas tikai uz zīdītājiem un putniem [22], lai gan citi autofagiskie ceļi ir saglabāti no rauga līdz sēnītēm. zīdītāji.

Svarīgi ir tas, ka CMA aktivitāte ir konstatēta daudzos dažādos zīdītāju šūnu veidos, tostarp fibroblastos [23], hepatocītos [24], astrocītos [18], primārajos neironos [25], makrofāgos [26], dendritiskajās šūnās [26], T-šūnās. [27], tīklenes šūnas [28] un liels klāsts dažādas izcelsmes vēža šūnas [13].

Turklāt CMA pētījumi ir veikti ar lizosomām, kas izolētas no aknām [29], liesas [30], dažādiem smadzeņu reģioniem [25] un nierēm [31]. CMA aktivitātes līmenis atšķiras atkarībā no šūnu veida un šūnu apstākļiem.

CMA ir maksimāli aktivizēts lielākajā daļā šūnu stresa apstākļos un veicina nevēlamu vai bojātu proteīnu un organellu selektīvu noārdīšanos [8,9].

Selektīva CMA noārdīšanās nodrošina svarīgu kvalitātes kontroles mehānismu, lai uzturētu intracelulāro proteostāzi un izvairītos no proteotoksicitātes [32, 33]. Ilgstošas ​​badošanās laikā aminoskābes var pārstrādāt un nodrošināt šūnām enerģiju [10,33].

Bada izraisītas autofagijas laikā makroautofagiju var aktivizēt badošanās 30 minūtes, un tā sasniedz maksimumu pēc 4–6 stundu ilgas ārstēšanas, savukārt CMA tiek aktivizēta pēc 8–10 stundām un parasti sasniedz maksimumu pēc 3 bada dienām [10, 23, 33 ].

CMA selektivitāte var būt izdevīga apstākļos, kad ir nepieciešama dažāda veida proteīnu sadalīšana. Olbaltumvielu sadalīšanās aktivizēšana ar CMA palīdzību ilgstošas ​​badošanās laikā nodrošinās šūnas ar brīvām aminoskābēm, kas nepieciešamas proteīnu sintēzes uzturēšanai [10, 34].

Turklāt CMA aktivizēšana viegla oksidatīvā stresa laikā vai pēc saskares ar savienojumiem, kas samazina proteostāzi, ļauj selektīvi noņemt šajos apstākļos bojātos vai mainītos proteīnus [12].

Turklāt ir pierādīts, ka selektīva olbaltumvielu noņemšana ar CMA starpniecību veic svarīgas regulējošas funkcijas vielmaiņas ceļos un DNS remonta ceļos [24, 35].

CMA ir svarīga, lai palīdzētu imūnsistēmai regulēt CD{0}} T-šūnu reakciju, jo CMA selektīvi degradē T-šūnu aktivācijas negatīvos regulatorus [27]. Selektīva degradācija caur CMA ir iesaistīta šūnu ciklā un transkripcijā, samazinot enzīmu vai transkripcijas faktoru skaitu šūnās [30, 36, 37].

3. CMA pamata molekulārais mehānisms

CMA ir selektīva citozola proteīnu noārdīšanās forma, kurā mērķa proteīnu substrāti tiek tieši pārvietoti lizosomu membrānā. Lai proteīni būtu CMA substrāti, to aminoskābju secībā ir jāietver īpašs mērķa motīvs.

CMA pamatprocesu var iedalīt šādos posmos: (I) substrāta atpazīšana un piegāde lizosomā; (II) substrāta saistīšanās ar lizosomu membrānu; (III) substrāta translokācija caur lizosomu membrānu; un (IV) substrāta degradācija lizosomu lūmenā (1. attēls) [4,6].

CMA procesa pirmajā solī citozoliskos substrāta proteīnus, kas satur pentapeptīda struktūras motīvu KFERQ, atpazīst Hsc70, Hsp70 chaperonu saimes citozola loceklis [7]. Pēc tam proteīna substrāta-šaperona komplekss tiek nogādāts lizosomu virsmā.

Otrkārt, substrāta komplekss saistās ar lizosomu membrānu, ko palīdz ar lizosomu saistītais membrānas proteīns 2A (LAMP2A) [38]. Pēc tam LAMP2A monomēri tiek samontēti multimērās struktūrās, veidojot translokācijas kompleksu, kas nodrošina substrātu pārvietošanu lizosomu lūmenā.

Substrāti var saistīties ar LAMP2A salocītā stāvoklī, bet tie ir jāatloka, lai tie pārvietotos uz lizosomas lūmenu [39]. Treškārt, substrāta proteīni tiek atlocīti un pēc tam pārvietoti pa lizosomu membrānu.

Lizosomā (lys-Hsc70) atrodas Hsc70 forma, kas pastiprina substrāta pārvietošanos. Visbeidzot, substrāta proteīnus ātri noārda proteāzes lizosomas iekšpusē.

CMA aktivitāte ir stingri regulēta, lai uzturētu šūnu proteostāzi. CMA regulēšana ir atkarīga no vairākiem aspektiem, piemēram, LAMP2A līmeņa lizosomā, Hsc70 līmeņa un substrāta KFERQ līdzīgā motīva stāvokļa [1].

CMA aktivitāti var ietekmēt arī translokācijas kompleksa montāžas/demontāžas ātrums un lys-Hsc70 klātbūtne lizosomu lūmenā [4,8].
Kompensācijas mehānismi starp CMA un citām intracelulārām olbaltumvielu sadalīšanās sistēmām ir svarīgi, lai nodrošinātu atbilstošu šūnu proteostāzi [40].

Lai gan pastāv noteiktas atšķirības pamatā esošajos molekulārajos mehānismos starp šiem diviem autofagiskajiem ceļiem, makroautofagija un CMA ir cieši saistītas lizosomu degradācijas procesā [41].

Patiešām, makroautofagiju var regulēt CMA defektu apstākļos [23]. Turklāt makroautofagijas inhibīcija var izraisīt CMA procesa aktivizēšanu [42].

Ievērības cienīgs ir fakts, ka UPS un autofagijas – lizosomu sistēma ir funkcionāli saistīta lieko vai bojāto proteīnu noārdīšanā, lai uzturētu šūnu homeostāzi un nodrošinātu neironu izdzīvošanu [43, 44].

Svarīgi ir tas, ka CMA un UPS sadarbojas, lai degradētu kalcineirīna 1 regulatora gēnu produktu, kura pārmērīga ekspresija ir saistīta ar Dauna sindromu un AD neiropatoloģiju [45].

Sīkāka informācija: 1950477648nn@gmail