2. nodaļa: Transkraniālā sonogrāfija attēlo lielāku substantia Nigra ehogēno apgabalu pacientiem ar transplantātu nierēm ar kalcineirīna inhibitoriem nekā uz rapamicīna

Lai iegūtu vairāk informācijas. kontaktpersonatina.xiang@wecistanche.com

Rezultāti

TCS tika veikta 184 dalībniekiem, tostarp RTR (n=156) un kontroles (n=28). No 156 RTR 61 tika izslēgts divpusēja slikta transtemporālā insonācijas loga dēļ (n=15). ), īss transplantācijas ilgums, kas ir mazāks par 360 dienām (n=34), vai tikai divu zāļu imūnsupresija (n=12). Dalībnieku vidū ar normālunieru funkcija(28 kontroles), kas sākotnēji tika pieņemti darbā, viena tika izslēgta slikta loga dēļ, trīs tika izslēgtas hipertensijas dēļ, trīs proteīnūrijas dēļ un viena cukura diabēta dēļ. Pēc izslēgšanas 115 dalībnieki palika piemēroti pētījumam; 95 bija RTR (miris donors, n=59; dzīvs donors, n=36). Imūnsupresantu shēmās tika iekļauts rapamicīns (n=22) vai kalcineirīna inhibitors (CNI) (takrolīms, n=49; ciklosporīns, n=24), kā arī antimetabolīts (mikofenolāts vai azatioprīns); visos gadījumos ārstēšanas shēmas tika lietotas kombinācijā ar steroīdiem.

Divdesmit subjekti ar normālu nieru darbību, tostarp nieru donoru kandidāti un darbinieki no personāla locekļiem, tika iedalīti kontroles grupā.

Galvenās beigu stadijas etioloģijas (95 gadījumi).nieru slimībabija hipertensija (n=36; 36,8 procenti ), globumerulopātija (n=20; 20,6 procenti ), cukura diabēts (n=6; 5,9 procenti ), policistiska nieru slimība (n{{ 10}}; 2,9 procenti ), nezināmi cēloņi (n=21; 27,9 procenti ) un dažādi cēloņi (n=10; 5,9 procenti ). Pacienti ar sarkano vilkēdi tika iedalīti glomerulopātijas grupā. Neviens no dalībniekiem nesaņēma nekādu neiroloģisku traucējumu ārstēšanu vai nebija sūdzību par trīci.

Kontrolēm un RTR bija līdzīgi dzimumu sadalījuma modeļi (vīriešu, 50,0 procenti pret 57,9 procentiem ;p=0,517). 1. tabulā parādīti nepārtraukti pētītie mainīgie un statistiskās atšķirības starp kontrolēm. un RTR. RTR bija vecāki, tiem bija augstāks kreatinīna līmenis un lielāks SN ehogēnais laukums, trešā kambara platums un cIMT nekā kontrolēm. RTR nieres transplantāta interlobārās artērijas Doplera RI bija augstāks nekā kontroles nieres nieres interlobar artērijas, lai gan MCA un intraparenhimālās liesas artērijas RI bija līdzīgas.

Noklikšķiniet šeit, lai uzzinātu par cistanche priekšrocībām un to, kur iegādāties

Pacientiem, kuri tika ārstēti ar CNI, salīdzinot ar pacientiem, kuri lietoja rapamicīna shēmu, vidējais laiks pēc transplantācijas līdz pēdējam datu vākšanas periodam bija īsāks, turpretim dialīzes ilgums abās grupās bija līdzīgs. Nieru funkcija, kas novērtēta pēc kreatinīna seruma, bija vienāda abās pacientu grupās un augstāka nekā kontroles grupās. Rezultāti parādīja, ka no visiem analizētajiem ultraskaņas un Doplera parametriem melnās vielas ehogēnais laukums CNI grupā bija statistiski lielāks nekā kontroles grupā un rapamicīna grupā, savukārt trešā kambara platums bija līdzīgs abās pacientu grupās, bet lielāks nekā kontroles grupās. . CNI grupā liesa bija statistiski lielāka nekā rapamicīna grupā, taču neviena no grupām statistiski neatšķīrās no kontroles (2. tabula). Abām imūnsupresantu zāļu grupām nebija nozīmīgu atšķirību nieru, liesas vai MCA Doplera RI. Tomēr trīs novērtētajās teritorijās abu pacientu apakšgrupu transplantāta nieres Doplera RI bija augstāks nekā kontroles nierēs, savukārt liesas vai MCA Doplera RI netika konstatētas (2. tabula).

Korelācijas analīze, lai noteiktu sakarību starp palielinātu SN ehogēno laukumu un trešā kambara platumu ar neatkarīgiem mainīgajiem, ir parādīta 3. tabulā. Kontrolēs netika konstatēta saistība starp SN un nevienu no pētītajiem mainīgajiem, savukārt trešais kambara uzrādīja tiešu korelāciju ar novecošanās un cIMT.RTR kopumā SN laukums palielinājās līdz ar liesas palielināšanos, savukārt trešajam kambarim bija tieša korelācija ar vecumu, cIMT un MCA, transplantāta nieres un liesas Doplera RI. Pacientiem, kuri lietoja CNI, SN korelēja pozitīvi ar vecumu un cIMT, savukārt trešais kambaris uzrādīja tādas pašas korelācijas, kas novērotas visā grupā, ti. tas bija pozitīvi korelēts ar vecumu, cIMT un MCA transplantāta Doplera RInieres, unliesa. Uz rapamicīnu balstītas imūnsupresīvas shēmas pacientiem bija tieša saikne starp trešo kambara un vecumu.

un MCA Doplera RI, transplantāta nieres un liesas; statistiski nozīmīgas korelācijas ar SN netika konstatētas.

Diskusija

Cik mums ir zināms, šis ir pirmais pētījums, kurā aplūkoti SN ehogēnie signāli, izmantojot TCS nieru transplantācijas saņēmējiem. Bieža neiroloģisko komplikāciju rašanās pacientiem arCKD[1, 29] un RTR [2] pamato nepieciešamību veikt turpmāku izmeklēšanu par šo attiecīgo jautājumu. Patiešām, nieru un smadzeņu savstarpējās sarunas pēdējā desmitgadē ir izraisījušas pētnieku interesi [30-32].

No klīniskā viedokļa pacientiem ar ESRD izpaužas biežas neiroloģisku traucējumu izpausmes, piemēram, cerebrovaskulāras slimības, kognitīvi traucējumi un perifērās un autonomās neiropātijas [1,33]. Lai gan pacientiem ar ilgstošu dialīzi insulta izplatība ir pat 17 procenti salīdzinājumā ar 4 procentiem no kopējās populācijas [34], un globāli kognitīvie traucējumi rodas 27 procentiem no šiem pacientiem [35], kas ir trīs reizes augstāks nekā šis rādītājs. ziņots par atbilstošu vecuma grupu [36], ziņojumi par PD un parkinsonisma rašanos attiecas tikai uz pētījumiem, kas veikti Āzijā.

Šādu neiroloģisko traucējumu pamatā esošā patofizioloģija, visticamāk, ir daudzfaktorāla, tačuiekaisumsneapšaubāmi spēlē galveno lomu [1]. Cik zināms, RTR atbilst sistēmiskā iekaisuma stāvokļa kritērijiem [19]. Turklāt ir pierādīts, ka paaugstināts chemokīna līmenis plazmā, iekaisuma surogātmarķieri, ir pat klīniski stabilos RTR.

Ņemot to vērā, mēs pētījām RTR un kontroles SN ehogenitātes apgabalu un smadzeņu trešā kambara platumu. Iegūto datu vidū ir divas rezultātu kopas, kuras ir pelnījušas komentāru, pirmkārt, par TCS parametru atšķirībām starp kontrolēm un RTR kopumā, un, otrkārt, attiecībā uz datiem, kas atkārtoti novērtēti pēc RTR grupas sadalīšanas saskaņā ar imūnsupresīvo shēmu. Attiecīgi šajā perspektīvajā pētījumā RTR SN ehogēnais laukums un smadzeņu trešā kambara platums bija lielāki, salīdzinot ar kontrolēm.

Viens no iespējamiem skaidrojumiem palielinātā SNehogēnā laukuma pamatā esošajai patofizioloģijai, kas konstatēta RTR, iespējams, ir iekaisumā. Ar CKD saistītais iekaisuma stāvoklis palielina iekaisuma šūnu skaitu dažādu orgānu audos, tostarp smadzenēs, ko sauc par gliozi [38]. Saskaņā ar šo tēmu CKD pelēm izraisa reaktīvas glia šūnas smadzeņu reģionos, tostarp SN [39]. Kas attiecas uz sonogrāfiju, šis palielinātais iekaisuma šūnu saturs audos ir saistīts ar paaugstinātu ehogenitāti, kā tas jau ir pierādīts nierēs[40], taukos [41] un audzējos[42]. TCS pamatā ir ultraskaņas viļņu atstarošana un izkliede saskarnēs ar dažādu akustisko pretestību. Smadzeņu audu TCS atbalss modeļa (ehogenitātes) parādīšana var sniegt jaunus un papildu patofizioloģiskus ieskatus slimības stāvokļos.

Dažādi eksperimentālo pētījumu pierādījumi atklāj šo tēmu. Ir zināms, ka lipopolisaharīds, kas injicēts žurkas SN, izraisa tipisku iekaisuma reakciju, kam seko dopamīnerģiska neirodeģenerācija [43], un PD dzīvnieku modeli, kas rodas neirotoksīna MPTP (1-metil{{2}) injekcijas rezultātā. }fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridīns) ietver iekaisuma procesu, kas saistīts ar mikroglia aktivāciju [44]. Tāpēc ir saprātīgi izvirzīt hipotēzi, ka RTR paaugstinātā SN ehogenitāte var būt saistīta ar iekaisumu.

Hemodialīzes pacientiem jau ziņots par dzelzs nogulsnēšanos pelēkajā vielā, tostarp SN. Saskaņā ar to tika apgalvots, ka paaugstināts dzelzs saturs var būt saistīts ar paaugstinātu SN ehogenitāti PD pacientiem [46]. Turklāt mikroglijām var būt nozīme viņu vides dzelzs statusā. Tad ir saprātīgi spekulēt, ka dzelzs nogulsnēšanās SN sekundārā kumulatīvās dialīzes rezultātā pirms transplantācijas varētu būt veicinājusi šajā pētījumā konstatēto palielināto SN ehogenitāti.

Jāizceļ mūsu pacientiem konstatētais palielinātais smadzeņu trešā kambara platums, jo tas ir ziņots kā smadzeņu atrofijas parametrs [48, 49]. Turklāt visu smadzeņu atrofija un ventrikulāra paplašināšanās apstiprināja neirodeģeneratīvus traucējumus autopsijas pārbaudītajā diagnozē [50]. Tāpēc šis atklājums liecina, ka RTR varētu būt augstāka neirodeģenerācijas pakāpe, salīdzinot ar kontrolēm, lai gan šī smadzeņu bojājuma apjoms neizraisīja acīmredzamus neiroloģiskus simptomus. Vēl viens iespējamais RTR palielinātā ventrikulārā tilpuma izskaidrojums var būt saistīts ar faktu, ka tie bija vecāki par kontroles grupām, un tas tikai atspoguļo zināmo ventrikulāra izmēra palielināšanos, kas pavada normālu novecošanos [51-53]. No otras puses, lielāks cIMT RTR nekā kontrolē sniedz papildu atbalstu hipotēzei, ka RTR ir palielināts smadzeņu parenhīmas zuduma risks, jo tas atspoguļo plašāku ateroģenēzi šiem pacientiem [54]. Ir vērts pieminēt, ka kontroles un RTR bija saskaņoti ar dzimumu un tiem bija līdzīgi ĶMI un mesencefalona apgabali.

Arteriālā Doplera RI palielinās līdz ar vecumu [55]. Pašreizējā pētījumā, lai gan RTR bija statistiski vecāki par kontrolēm, liesas artērijas RI un MCA bija līdzīgas abās grupās, kas liecina, ka vecuma atšķirības apjoms nebija pietiekams, lai ietekmētu. RI. No otras puses, RTR transplantāta nierēs RI bija augstāks nekā kontroles nierēs, kas atbilst nieru transplantācijas disfunkcijai [56], ko var secināt no nepārprotami paaugstināta kreatinīna līmeņa serumā RTR.

Turpmāka apakšgrupu analīze saskaņā ar imūnsupresīvo shēmu parādīja, ka, lai gan rapamicīna un kontroles grupām bija līdzīgs vidējais SN ehogēnais laukums, pacientiem, kuri saņēma CNI, bija ievērojami lielāks SN ehogeniskais laukums nekā tiem, kas saņēma rapamicīnu un kontroles grupas, kas ir negaidīts rezultāts. Šo konstatējumu nevarēja attiecināt uz vecuma neatbilstību. Kontroles un rapamicīna grupām bija lielāka vecuma neatbilstība, un tomēr SN apgabalā nebija atšķirību. No otras puses, neskatoties uz to, ka CNI un rapamicīna grupas tika saskaņotas pēc vecuma, rapamicīna grupā bija mazāks SN laukums. Turklāt šajā pētījumā redzamā tiešā korelācija starp liesas izmēru un SN ehogēno laukumu RTRs liecina, ka šim atradumam var būt līdzīgi pamatā esošie mehānismi. Ir pierādījumi, kas apstiprina iekaisuma lomu liesas palielināšanā, ko parasti konstatē HNS [57]. Šis atklājums mainīja pētījuma fokusu, jo tas nebija paredzēts, lai meklētu atšķirības SN ehogēnajā zonā starp dažādiem imūnsupresīviem režīmiem. Tomēr atradumam ir laba saikne ar kopējo pētījuma priekšmetu. Jebkurā gadījumā palielināta SN platība pēc ārstēšanas ar CNI, bet ne ar rapamicīnu bija negaidīts atklājums, kam nepieciešami turpmāki eksperimentāli un klīniski pētījumi. Šis negaidītais atklājums var būt klīniski nozīmīgs, un tas jāņem vērā, interpretējot transkraniālās sonogrāfijas attēlveidošanas rezultātus RTR.

Ņemot vērā, ka iekaisums var būt saistīts ar SN palielināšanās patofizioloģiju RTR, var spekulēt, ka lielāks SN ehogēnais laukums pacientiem, kuri saņem CNI, salīdzinot ar rapamicīnu, varētu būt izskaidrojams ar atšķirībām katra medikamenta darbības mehānismos uz šūnu. izplatīšana. Patiešām, eksperimentālajos PD modeļos takrolīms nespēja inhibēt glia proliferāciju [58], savukārt rapamicīns samazināja astrocītu aktivāciju un iekaisuma reakciju [59]. Saskaņā ar pēdējo pētījumu rapamicīns ir labi pazīstams kā spēcīgs vairuma hemopoētisko un limfoīdo šūnu līniju proliferācijas inhibitors[60]. Mazāks liesas izmērs mūsu pētījuma rapamicīna grupā veicina rapamicīna antiproliferatīvo iedarbību uz mikrogliju arī SN. Par rapamicīna ietekmi uz liesas izmēra samazināšanos jau ziņots pēc nieres transplantācijas [61], un tā tika atkārtota šajā pētījumā. Turklāt mTOR inhibitori ievērojami samazināja audzēja apjomu bumbuļveida sklerozes gadījumā.

Lai gan ir ierosināts, ka nieru un liesas RI un cIMT atspoguļo kardiovaskulāro faktoru un sistēmiskās aterosklerozes slodzi [26, 63, 64], un iekaisuma saistība ar aterosklerozi ir labi dokumentēta pat veselām populācijām [65], vecums , nieru, liesas un MCA Doplera RI, kā arī cIMT CNI un rapamicīna grupās neatšķīrās. Šie dati liecina, ka lielāka SN platība CNI grupā, visticamāk, nav paša smagāka iekaisuma sekas. Tomēr korelācijas analīze parādīja skaidru saistību starp SN apgabalu un neirodeģenerācijas riska faktoriem, piemēram, vecumu un cIMT, bet tikai CNI grupā atšķirībā no rapamicīna grupas, kas liecina, ka rapamicīns spēja mazināt SN zonas paplašināšanos, kas saistīta ar iekaisums, iespējams, pateicoties tā antiproliferatīvajai darbībai. Turklāt abām grupām bija pierādāma saistība starp vecumu un transplantāta nieres un liesas Doplera RI un smadzeņu trešā kambara platumu. Līdz ar to ir pamatoti pieņemt, ka rapamicīns, atšķirībā no tā ietekmes uz SN ehogēno zonu, neietekmēja trešā kambara dilatāciju - parādību, par kuru ziņots normālā novecošanās procesā.

Tā kā pacientiem nebija neiroloģisko sūdzību, nevarēja noteikt korelāciju starp mūsu attēlveidošanas rezultātiem un neiroloģiskiem simptomiem. Neskatoties uz to, mūsu rezultāti sniedz pirmos pierādījumus tam, ka SN ehogēnais laukums ir palielināts nieru allotransplantāta saņēmējiem, kuri lieto CNI, lai gan nevienam no viņiem faktiski nav bijusi PD. Ir vilinoši arī spekulēt, ka palielināta SNehogēna zona varētu būt saistīta ar labi zināmo CNI neirotoksicitāti, kas izraisa dažus kustību traucējumus [66], līdzīgi kā palielināta SN ehogenitāte ir saistīta ar neiroleptisko līdzekļu izraisītu parkinsonismu [67]. ]. Tomēr, lai vēl vairāk noskaidrotu pamata saistību starp palielināto SN ehogēno laukumu un CNI neiroloģiskām blakusparādībām, ir nepieciešami garengriezuma pētījumi.

Lai gan šī pētījuma rezultāti liecina par palielinātu ehogenisko SN apgabalu pacientiem bez sūdzībām par trīci; jebkura šī konstatējuma ietekme uz preklīniskās PD diagnostisko pieeju ir ārpus pašreizējā pētījuma darbības jomas. Viens no šī pētījuma trūkumiem ir tāds, ka pat tad, ja nav ar neiroloģiskām sūdzībām, dalībniekiem bija jāveic rūpīgs neiroloģisks novērtējums, lai atklātu iespējamos vieglos simptomus, par kuriem nav ziņots. Otrs trūkums ir tas, ka pētījumā netika iekļauts iekaisuma seruma marķieris. Tomēr cIMT var izmantot kā iekaisuma surogātmarķieri. Patiešām, jau ir ziņots par saistību starp cIMT un iekaisuma marķieriem, piemēram, interleikīnu-6[68,69] un C-reaktīvo proteīnu [68,70,71].

Secinājums

RTR, kas lieto CNI, ir lielāks SN laukums nekā pacientiem ar imūnsupresīvu shēmu, kuras pamatā ir rapamicīns.