Abstrakts

Autosomāli dominējošā policistiskā nieru slimība (ADPKD) ir visizplatītākā iedzimtā nieru slimība. To raksturo nieru cistu augšana, kas izraisa nieru palielināšanos un nieru slimību beigu stadijā. Policistiskā nieru slimība 1 (PKD1) un PKD2 ir identificēti kā gēni, kas saistīti ar ADPKD, un ir pētīta to nozīme policistiskās nieru slimības molekulārajā patoloģijā. Ir apstiprinātas zāles slimības mazināšanai; tādēļ kļūst svarīgi identificēt pacientus ar augstu nieru slimības progresēšanas risku. Ir noteikti ģenētiskie testi, attēlu analīzes metodes un klīniskie faktori, lai prognozētu nieru slimības progresēšanu. Šajā pārskatā ir aprakstītas ģenētiskās un klīniskās pazīmes un apspriesti notiekošie pētījumi ar Korejas pacientiem ar ADPKD.

Ievads

Autosomāli dominējošā policistiskā nieru slimība (ADPKD) ir visizplatītākā progresējošā nieru slimība, un to raksturo lielu ar šķidrumu pildītu nieru cistu attīstība. Šīs cistas saspiež un iznīcina apkārtējos nieru audus, izraisot pakāpenisku funkciju zudumu līdz 5 - 60 gadu vecumam, un aptuveni 50% pacientu līdz 70 gadu vecumam progresē līdz beigu stadijas nieru slimībai (ESKD). Galvenā ADPKD pazīme ir nieru cistas, taču ir iesaistīti arī citi orgāni, kas izpaužas kā aknu un aizkuņģa dziedzera cistas, smadzeņu aneirismas, sirds vārstuļu anomālijas un resnās zarnas divertikulārs. Turklāt, lai gan ADPKD uzrāda tipisku autosomāli dominējošās slimības ģimenes ciltsrakstu, liela fenotipiskā mainīguma pakāpe pastāv pat starp ģimenes locekļiem, kuriem ir tāda pati mutācija. Šajā rakstā galvenā uzmanība tiks pievērsta jaunākajiem sasniegumiem ADPKD diagnostikā un ārstēšanā. Šajā rakstā ir aprakstītas Korejas pacientu ar ADPKD ģenētiskās un klīniskās īpašības un apspriesti notiekošie pētījumi ar šiem pacientiem.

Atslēgvārdi: Autosomāli dominējoša policistiska nieru slimība; PKD1; PKD2; Slimības progresēšana; Tolvaptāns;Cistanche priekšrocības

Noklikšķiniet šeit, lai iegādātosCistanche ekstrakts

Epidemioloģija

ADPKD sastopams visā pasaulē visās etniskajās grupās. Ir grūti novērtēt precīzu ADPKD izplatību, jo slimības progresēšanas ātrums katram pacientam ir atšķirīgs, tāpat kā smagums. Dalgārds aprēķināja, ka ADPKD izplatība dzimšanas brīdī ir 1/400 līdz 1000. Suwabe et al. ziņoja, ka no 1980. gada līdz 2016. gadam apstiprinātās un iespējamās ADPKD ikgadējā vecuma un dzimuma izplatība bija 3,06 gadījumi uz 100 persongadiem un apstiprināta vai iespējama ADPKD punktveida izplatība Olmstedas apgabalā, Minesotas štatā, ASV, 2010. gada 1. janvārī bija 68/100,000. Tomēr 19 ES valstīs zemākais ADPKD izplatības novērtējums, izmantojot nieru aizstājēju reģistra datus un publicēto izplatību, pamatojoties uz populāciju, bija 3,29/10,{{34 }}. Korejā, lai gan nav valsts mēroga ADPKD izplatības pētījuma, slimības izplatību netieši atspoguļo vienotā valsts veselības apdrošināšanas sistēma. Saskaņā ar datiem no Healthcare Grand Data Center saskaņā ar Starptautiskās slimību klasifikācijas 10. pārskatīšanas (ICD-10) kodu Q61.2 (policistiska) 2019. gadā Korejā ir lēsts, ka pacientu skaits ar ADPKD ir 5320. nieres, autosomāli dominējošs).2019. gadā Korejas iedzīvotāju skaits ir aptuveni 51 miljons, tāpēc tiek lēsts, ka pacientu ar ADPKD izplatība ir aptuveni 1 no 10 000. Kalatharan et al. ziņoja, ka ICD-10 kodēšanas algoritma jutīgums ADPKD identificēšanai bija 33,7 procenti un specifiskums bija 86,2 procenti. Tas liecina, ka ICD-10 kodēšana varētu būt ignorējusi lielu skaitu pacientu ar ADPKD.

Lai gan ADPKD izplatību vispārējā populācijā var novērtēt tikai ar netiešām metodēm, sīkāku informāciju par ADPKD pacientu īpatsvaru ESKD var iegūt vairākos reģistros.ADPKD veido 10 procentus ESKD slimnieku. Saskaņā ar Eiropas Nieru asociācijas-Eiropas Dialīzes un transplantācijas asociācijas (ERA-EDTA) Nieru aizstājterapijas (RRT) reģistru ADPKD izraisītas ART izplatība bija 91,1/1 miljons iedzīvotāju, un ADPKD procentuālā daļa izplatīto ART pacientu vidū bija 9,8 procenti. . Korejas nefroloģijas biedrības ESRD reģistra komitejas dati liecina, ka 2018. gadā pacienti ar cistisko nieru slimību bija 1,6 procenti.

Cistanche papildinājums

Etioloģija un patoģenēze

Divas ģenētiskas mutācijas, policistiskā nieru slimība 1 (PKD1; hromosoma 16p13.3) un PKD2 (hromosoma 4q21) veido attiecīgi 85 procentus un 15 procentus gadījumu secīgi. Nesen vieglas policistiskās nieru slimības un policistiskās aknu slimības (PLD) ģimenēs tika identificētas mutācijas divos papildu gēnos GANAB un DNAJB11.

PKD1 un PKD2 ražo attiecīgi policistīnu-1 (PC1) un policistīnu-2 (PC2). PC1 ir integrāls membrānas proteīns ar 11 transmembrānu strukturāliem domēniem, īsu citoplazmas asti un lielu ārpusšūnu reģionu, kas iesaistīts olbaltumvielu un olbaltumvielu mijiedarbība vai olbaltumvielu un ogļhidrātu mijiedarbība. PC1 c-termināla aste mijiedarbojas ar atbilstošo PC2 reģionu, veidojot PC1-PC2 kompleksu, kas samontēts attiecībā 1:3. pc2 ir kalciju caurlaidīgs sešu transmembrānu proteīns, kas regulē intracelulāro Ca2 plus koncentrāciju. PC2 {24}} ' -cikliskā adenozīna monofosfāta (cAMP) līmenis, Ras/mitogēnu aktivētās proteīnkināzes signalizācija un spēja koncentrēties PKD1 vai PKD2 mutāciju dēļ. Šīs novirzes izraisa diferenciāciju, pārmērīgu šķidruma sekrēciju un hiperplāziju, kas izraisa cistu attīstību.

Klīniskā izpausme un komplikācijas

Nieru izpausmes

Galvenās ADPKD strukturālās izmaiņas ir tādas, ka abas nieres ir palielinātas un piepildītas ar cistām. Nieru cistu izmērs svārstās no dažiem milimetriem līdz desmitiem centimetru, un nieru izmērs katram pacientam ir atšķirīgs. Lielākajai daļai pacientu ar ADPKD ir hipertensija pirms nieru darbības pasliktināšanās, un 35 procentiem bērnu un vairāk nekā 80 procentiem pacientu ar ESKD ir hipertensija. Nieru darbības pasliktināšanās ir visnopietnākā nieru komplikācija, un ESKD rodas aptuveni 50 procentiem pacientu 70 gadu vecumā. ir ierosināti vairāki nieru darbības pasliktināšanās riska faktori, un tie tiks apspriesti vēlāk. Apmēram 60 procentiem pacientu ir sāpes mugurā, sānos vai vēderā, kas saistītas ar cistu palielināšanos. Komplikācijas, piemēram, cistu asiņošana, cistu infekcija vai urīnceļu akmeņi, var izraisīt stipras sāpes. Chibi un Torres ziņoja, ka 20% ~ 35% pacientu bija urīnceļu akmeņi, līdz 60% bija cistu asiņošana/neapstrādāta hematūrija un 30% ~ 50% bija urīnceļu infekcijas.

Zāļu Cistanche

Sākotnējo simptomu un blakusslimību analīze 364 korejiešu pacientiem hronisku nieru slimību pacientu ADPKD apakšgrupā Rezultātu kohortas pētījuma (KN - CKD) rezultāti parādīja, ka 87,6 procentiem pacientu bija hipertensija, 23,4 procentiem bija hipertensija, 29,1 procentam pacientu bija hipertensija. urīna akmeņi, un 55,9 procentiem pacientu bija hemorāģiskas cistas. Tomēr sāpju (12,9 procenti pacientu), hematūrijas (4,9 procenti pacientu), urīnceļu infekciju (2,2 procenti pacientu) un nieru cistu infekcijas (4,1 procenti pacientu) izplatība bija zema. Lee et al. analizēja klīniskās īpašības 166 korejiešu pacientiem ar ADPKD, tostarp 29 pacientiem ar ESKD. Viņi ziņoja, ka 65 procentiem pacientu bija hipertensija, 50 procentiem bija sāpes vēderā vai vēderā, 29 procentiem bija taustāmas masas, 42 procentiem bija proteīnūrija un 18 procentiem bija hematūrija. 55 pacientiem tika veikta CT skenēšana, 29 procentiem bija cistiska asiņošana, 27 procentiem urīna akmeņi, 15 procentiem bija cistiskā infekcija un 14 procentiem bija pielonefrīts. Hwang et al. ziņoja par klīniskajām īpašībām 34 korejiešu pacientiem ar ADPKD, kuri sasniedza ESKD. No šiem pacientiem 85 procentiem bija hipertensija, 69 procentiem bija smaga hematūrija, 16 procentiem bija urīnceļu akmeņi un 29 procentiem bija augšējo urīnceļu infekcijas (1. tabula).

Ārpusnieru izpausme

Aknu cistas ir visizplatītākā ārpusnieru izpausme. Tas notiek aptuveni 80 procentiem pacientu ar ADPKD vecumā no 35 gadiem. Smagas aknu cistas visbiežāk novēro sievietēm, un tās ir saistītas ar eksogēnu estrogēnu lietošanu un daudzaugļu grūtniecību, taču precīzs aknu cistu palielināšanās mehānisms nav zināms. Tomēr pēc 48 gadu vecuma 58 procentiem sieviešu ar smagu PLD novēroja auguma regulētā kopējā aknu tilpuma (htTLV) regresiju, savukārt vīriešiem novēroja ilgstošu htTLV pieaugumu.

Intrakraniālo aneirismu (ICAN) izplatība ir aptuveni 9–12 procenti, kas ir 4 reizes augstāka nekā vispārējā populācijā. ICAN izplatība bija augstāka pacientiem ar pozitīvu hemorāģiskā insulta vai ICAN ģimenes anamnēzi (21,6 procenti) nekā tiem, kuriem ir negatīva hemorāģiskā insulta vai ICAN ģimenes anamnēze (11.0 procenti; relatīvais risks, 1,968). .

Citas izplatītas ADPKD ekstrarenālas izpausmes ir cistas citos orgānos (piemēram, aizkuņģa dziedzerī, sēklas pūslīšos un olnīcās), vārstuļu slimības, artēriju aneirismas un resnās zarnas divertikulas. KD - CKD ADPKD apakšgrupa parādīja, ka 77,5 procentiem pacientu bija aknu cistas, 12,3 procentiem bija neplīsts ICAN, 1,4 procentiem bija intrakraniāla asiņošana un 1,4 procentiem bija subarahnoidāla asiņošana. Lee et al. un citi. ziņoja, ka 58 procentiem no 166 pacientiem bija aknu cistas, 15 procentiem bija sirds vārstuļu nepietiekamība un 8,4 procentiem bija smadzeņu asiņošana vai infarkts. Hwang et al. ziņoja, ka no 34 pacientiem, kuri sasniedza ESKD, 85 procentiem bija aknu cistas un 16 procentiem bija insults (1. ADPKD var izpausties ar dažādām nieru un ārpusnieru izpausmēm, un šo izpausmju biežums ir mainīgs. Korejas pacientu ar ADPKD klīniskā izpausme neatšķiras no modeļa, par kuru iepriekš ziņots citās valstīs.

Cistanche tubulosa

ATSAUCES

1. Chapman AB, Devuyst O, Eckardt KU u.c. Autosomāli dominējošā policistiskā nieru slimība (ADPKD): kopsavilkums no nieru slimības: globālo rezultātu uzlabošana (KDIGO) pretrunu konferences. Kidney Int 2015;88:17-27.

2. Čērčils DN, Bear JC, Morgan J, Payne RH, McMana-mon PJ, Gault MH. Pārvērtēta pieaugušo policistiskās nieru slimības prognoze. Kidney Int 1984;26:190-193.

3. Čepmens AB. Pieejas jaunu ārstēšanas metožu testēšanai autosomāli dominējošā policistiskā nieru slimībā: CRISP un HALT-PKD pētījumu ieskats. Clin J Am Soc Nephrol 2008;3:1197-1204.

4. Gabow PA. Autosomāli dominējošā policistiskā nieru slimība. N Engl J Med 1993;329:332-342.

5. Dalgārds OZ. Nieru divpusēja policistiska slimība; divsimt astoņdesmit četru pacientu un viņu ģimeņu novērošana. Acta Med Scand Suppl 1957;328:1-255.

6. Suwabe T, Shukoor S, Chamberlain AM u.c. Autosomāli dominējošās policistiskās nieru slimības epidemioloģija Olmstedas apgabalā. Clin J Am Soc Nephrol 2020;15:69-79.

7. Willey CJ, Blais JD, Hall AK, Krasa HB, Makin AJ, Czerwiec FS. Autosomāli dominējošās policistiskās nieru slimības izplatība Eiropas Savienībā. Nephrol Dial Transplant 2017;32:1356-1363.

8. Healthcare Bigdata Hub. Ambulatoro pacientu biežo slimību statistika 2019. gadā [Internets]. Wonju (KR): Veselības apdrošināšanas pārskata un novērtēšanas dienests, 2019 [citēts 2021. gada 17. jūnijā].

9. Kalatharan V, McArthur E, Nash DM u.c. Autosomāli dominējošās policistiskās nieru slimības administratīvo kodu diagnostiskā precizitāte klīnikas pacientiem ar cistisko nieru slimību. Clin Kidney J 2020;14:612-616.

10. Spithoven EM, Kramer A, Meijer E u.c. Nieru aizstājterapija autosomāli dominējošai policistiskai nieru slimībai (ADPKD) Eiropā: izplatība un dzīvildze: ERA-EDTA reģistra datu analīze. Nephrol Dial Transplant 2014;29 Suppl 4:iv15-25.

11. ESRD Reģistra komiteja. Pašreizējā nieru aizstājterapija Korejā: Insan Memorial Dialysis Registry, 2018 [internets]. Seula (KR): ESRD reģistra komiteja, 2019 [citēts 2021. gada 17. jūnijā].

12. Hariss PC, Torres VE. Policistiskā nieru slimība. Annu Rev Med 2009;60:321-337.

13. Porath B, Gainullin VG, Cornec-Le Gall E u.c. GANAB mutācijas, kas kodē glikozidāzes ii apakšvienību, izraisa autosomāli dominējošu policistisku nieru un aknu slimību. Am J Hum Genet 2016; 98:1193-1207.

14. Cornec-Le Gall E, Olson RJ, Besse W u.c. DNAJB11 monoalēliskās mutācijas izraisa netipisku autosomāli dominējošu policistisku nieru slimību. Am J Hum Genet 2018; 102:832-844.

15. Sandford R, Sgotto B, Aparicio S u.c. Policistiskās nieru slimības 1 (PKD1) gēna salīdzinošā analīze atklāj integrētu membrānas glikoproteīnu ar vairākiem evolucionāri konservētiem domēniem. Hum Mol Genet 1997;6:1483- 1489.

16. Hughes J, Ward CJ, Peral B u.c. Policistiskās nieru slimības 1 (PKD1) gēns kodē jaunu proteīnu ar vairākiem šūnu atpazīšanas domēniem. Nat Genet 1995;10:151-160.

17. Su Q, Hu F, Ge X u.c. Cilvēka PKD1- PKD2 kompleksa struktūra. Zinātne 2018;361:eaat9819.

18. Yang Y, Ehrlich BE. Policistīna -2 (PC2) C-gala astes strukturālie pētījumi atklāj ieskatu mehānismos, kas tiek izmantoti PC2 funkcionālai regulēšanai. J Physiol 2016;594:4141-4149.

19. Torres VE, Harris PC. Slimības mehānismi: autosomāli dominējošās un recesīvās policistiskās nieru slimības. Nat Clin Pract Nephrol 2006;2:40-55.

20. Massella L, Mekahli D, Paripovičs D u.c. Hipertensijas izplatība bērniem ar agrīnas stadijas ADPKD. Clin J Am Soc Nephrol 2018;13:874-883.

21. Chebib FT, Torres VE. Autosomāli dominējošā policistiskā nieru slimība: 2016. gada pamatizglītības programma. Am J Kidney Dis 2016;67:792-810.

22. Oh KH, Kang M, Kang E u.c. KNOW-CKD pētījums: ko mēs esam iemācījušies par hroniskām nieru slimībām. Kid ney Res Clin Pract 2020;39:121-135.

23. Kim H, Koh J, Park SK u.c. Korejas kohortas pētījuma autosomāli dominējošās policistiskās nieru slimības apakšgrupas sākotnējās īpašības attiecībā uz rezultātiem pacientiem ar hronisku nieru slimību. Nefroloģija (Carlton) 2019; 24:422-429.

24. Lee KB, Kim H, Lee YR u.c. Autosomāli dominējošās policistiskās nieru slimības klīniskā progresēšana un komplikācijas Korejā. Korejiešu J Nephrol 1999;18:707-713.

25. Hwang YH, Ahn C, Hwang DY u.c. Nieru slimības beigu stadijas klīniskās īpašības Korejas autosomāli dominējošā policistiskā nieru slimībā. Korejiešu J Nephrol 2001;20:212-220.

26. Hogan MC, Abebe K, Torres VE u.c. Aknu iesaistīšanās agrīnā autosomāli dominējošā policistiskā nieru slimībā. Clin Gastroenterol Hepatol 2015;13:155-164.

27. Chebib FT, Jung Y, Heyer CM u.c. Genotipa ietekme uz policistisko aknu slimības smagumu un apjoma progresēšanu autosomāli dominējošā policistiskā nieru slimībā. Nephrol Dial Transplant 2016;31:952-960.

28. Shrestha R, McKinley C, Russ P u.c. Pēcmenopauzes estrogēnu terapija selektīvi stimulē aknu palielināšanos sievietēm ar autosomāli dominējošu policistisku nieru slimību. Hepatology 1997;26:1282-1286.

29. Irazabal MV, Huston J 3rd, Kubly V, et al. Paplašināta neplīsu intrakraniālo aneirismu novērošana, kas konstatēta ar presimptomātisku skrīningu pacientiem ar autosomāli dominējošu policistisku nieru slimību. Clin J Am Soc Nephrol 2011;6:1274-1285.

30. Xu HW, Yu SQ, Mei CL, Li MH. Intrakraniālās aneirismas skrīnings 355 pacientiem ar autosomāli dominējošu policistisku nieru slimību. Stroke 2011;42:204-206.