COVID{0}} ietekme uz nierēm

Sazināties:ali.ma@wecistanche.com

K. Amann1 u.c

Kopsavilkums Papildus plaušu slimībām,akūts nieru bojājums(AKI) ir viena no biežākajām un smagākajām orgānu komplikācijām smagas koronavīrusa slimības 2019 (COVID-19) gadījumā. SARS-CoV-2 vīruss ir atklāts nieru audos. Pacienti ar hroniskunieresslimība (HNS) pirms dialīzes un tās laikā, un īpaši pacienti ar transplantātu nierēm ir īpaši neaizsargāta iedzīvotāju grupa. Pieaugošais ar COVID{0}} inficēto pacientu skaits, kuriem ir iesaistītas nieres, izraisīja pieaugošu interesi par tā patofizioloģijas, morfoloģijas un vīrusa noteikšanas veidu analīzi.nieres. Tikmēr ir pietiekami daudz datu no vairākām autopsijām unnieresbiopsijas pētījumi, kas atšķiras pēc gadījumu skaita, kā arī pēc kvalitātes. Kamēr tiek atklātsSARS-CoV-2RNS nierēs rada reproducējamus rezultātus, elektronu mikroskopijas izmantošana vīrusa vizualizēšanai ir sarežģīta un pašlaik tiek kritiski apspriesta dažādu artefaktu dēļ. Precīzs netiešās vai tiešās ietekmes ieguldījumsnieresCOVID{0}} vēl nav zināms, un pašlaik tiek veikts intensīvs pētījums.

AtslēgvārdiAkūtsnieresievainojums· Koronavīrusu infekcijas · Elektronu mikroskopija · Neitrofilu ārpusšūnu slazdi (NET) · SARS-CoV-2

Cistanche urdu valodā novērš nieru slimību, noklikšķiniet šeit, lai iegūtu paraugu

Vispārīga informācija par SARS-CoV-2 un COVID-19 Kopš COVID-19 pandēmijas sākuma, zināšanas par smaga akūta respiratorā sindroma koronavīrusa 2 (SARS) norisi, orgānu iesaistīšanos un patofizioloģiju -CoV-2) infekcija ir strauji pieaugusi. SARS-CoV-2 infekcijas gadījumā vīrusa smailes proteīni saistās ar angiotenzīnu konvertējošā enzīma receptoru 2 (ACE2) uz šūnas virsmas un tiek šķelti ar membrānas proteāžu palīdzību, ļaujot vīrusam saplūst ar saimniekšūnu [1 , 2]. SARS-CoV-2 vispirms replikējas elpceļu epitēlijā, un pēc tam var rasties endotēlija infekcija [3]. Detalizētāka diskusija par SARS CoV{17}} un plaušu iesaistīšanos ir atrodama citos rakstos par šo īpašo izdevumu. Smagos gadījumos slimībai var būt četri posmi:

1. Vīrusu infekcija un replikācija,

2. Vīrusu izplatīšana,

3. Smags sistēmisks iekaisums un

4. Sistēmiski endotēlija bojājumi, tromboze un vairāku orgānu bojājumi [4]

Papildus elpceļiem un koagulācijas sistēmai [5, 6], citi orgāni un īpašinieresvar ietekmēt [7]. Klīniski tas izpaužas galvenokārt formāakūts nieru bojājums(AKI), kuras patoģenēze tiek uzskatīta par daudzfaktorālu. Nieru šūnas var tieši inficēt ar ACE2 receptoru 2 (ACE2) [8], kas izpaužas proksimālajā kanāliņu epitēlijā, parietālās epitēlija šūnās un dažos gadījumos podocītos, un, iespējams, to var inhibēt AKE2 inhibitori [9]. Iespējamas arī sekundāras izmaiņas, piemēram, koagulācijas traucējumi un išēmija. Daži no šiem aspektiem tiks apspriesti sīkāk turpmāk.

Nieru simptomi hospitalizētiem COVID{0}} pacientiem Nieru simptomi, īpaši AKI kā visizplatītākais klīniskais simptomsnieresiesaistīšanās, tiek ziņots literatūrā-dabā ar mainīgu apjomu [10]. Ričards dēls u.c. [11] atklāja AKI vairāk nekā 20 procentiem pacientu, kas tika ārstēti Ņujorkas slimnīcā (n= 5700), no kuriem 3,2 procentiem nepieciešama nieru aizstājterapija. Uhaņas pētījumā [12] tika ziņots, ka aptuveni 20 procenti COVID-19 intensīvās terapijas pacientu ar AKI kļuva par dialīzes pacientiem. Citā Ķīnas pētījumā [13], kurā piedalījās 701 pacients, 43,9 procentiem hospitalizēto COVID{14}} pacientu tika ziņots par proteīnūriju, 26,7 procentiem – hematūriju un 13,1 procentiem – glomerulārās filtrācijas ātrumu (GFR) < 60="" ml/="" min/1,73m2.="" pēc="" tam="" 5="" procentiem="" no="" šiem="" pacientiem="" attīstījās="" aki.="" covid-19="" pacientiem,="" kuriem="" attīstās="" aki,="" ir="" ievērojami="" sliktāki="" rezultāti="" un="" lielāks="" nāves="">

COVID{0}} nieru simptomi hroniskas nieru slimības un nieru transplantācijas pacientiem

Iepriekš esoša hroniskanieresslimība (CKD), šķiet, ir saistīta ar paaugstinātu smagākas COVID{0}} infekcijas un mirstības risku [13, 14]. No Austrijas Dialīzes un nieru transplantācijas reģistra ir zināms, ka no 2020. gada marta vidus līdz aprīļa sākumam COVID pozitīvo pacientu skaits šajā reģistrā ievērojami palielinājās, pēc tam saglabājās augstā līmenī un nesen atkal palielinājās. SARS-CoV-2 inficētu nieru pacientu kopējā mirstība bija augsta: 27,9 procenti inficēto dialīzes pacientu un 6 procenti pacientunierestransplantācijas pacienti miruši no Covid 19 infekcijas vai ar šo infekciju saskaņā ar šo reģistru. No 18 nāves gadījumiem 14 (77,7 %) tika uzskatīti par tiešu SARS-CoV-2 infekcijas izraisītāju. Šīs atziņas apstiprina arī EDTA reģistra dati [14, p. 1540–1548], kur īpaši tiek uzsvērta ļoti augstā mirstība 44,3 procenti no COVID-19 pacientu grupā, kurām pārstādīta nieres, kas ir lielāka vai vienāda ar 75 gadiem. Tas nozīmē mirstības pieaugumu par 128- reizi, salīdzinot ar atbilstošu dialīzes grupu, padarot nieres transplantācijas pacientus par īpaši neaizsargātu populāciju, iespējams, pamatslimības un vairāku blakusslimību dēļ. Tomēr papildus palielinātajai mirstībai COVID-19 infekcijai pacientiem ar transplantētu nieri ir arī citi funkcionāli efekti, kā to ilustrē daudzi gadījumi, kas tagad ir publicēti [15, 16].

Morfoloģiskās nieru izmaiņas un nieru bojājumu patofizioloģija COVID gadījumā{0}}

Specifiskas izmaiņas vai patognomoniski morfoloģiski bojājumi, piemēram, citu vīrusu slimību gadījumā, piemēram, difūza intersticiāla tūska un intersticiāla eritrocītu ekstravazācija garozas-smadzeņu savienojuma zonā hantavīrusa nefropātijā, vai raksturīgi kodolvīrusu iekļaušanas ķermeņi, piemēram, poliomas un citomegalovīrusa infekcijas gadījumā. līdz šim nav aprakstīts SARS-CoV-2 infekcijas gadījumā [17]. Līdz šim publicētajos pētījumos, kā arī mūsu novērojumos dominējošās histoloģiskās pazīmes ir dažādas pakāpes akūti kanāliņu epitēlija bojājumi ar paplašinātiem kanāliņiem, saplacinātām vai vakuolētām epitēlija šūnām un sabiezējušu materiālu kanāliņu lūmenā. Su et al. [18] pārbaudīja nieru audus no 26 COVID-19 pacientiem, no kuriem 9 bija klīniski pierādījumi par nieru bojājumiem. Proksimālo kanāliņu akūti bojājumi ar palielinātu vakuolizāciju līdz nekrozei un eritrocītu agregāti glomerulārajos un peritubulārajos kapilāros bija galvenie gaismas mikroskopijas atklājumi, turklāt dažos gadījumos tika konstatēti arī pigmentēti cilindri. Autopsijas pētījumā Menter et al. [19], tika analizētas 18 mirušu COVID{10}} pacientu nieres, un akūti kanāliņu bojājumi ar paplašinātiem klīringiem, saplacinātu epitēliju un intersticiālu tūsku arī tika aprakstīti kā biežākie atradumi. Pacientiem ar koku glomerulārajos kapilāros bija arī nelieli fibrīna trombi, kas atbilst izplatītai intravaskulārai koagulācijai (DIC), kā aprakstīts arī saistībā ar plaušu iesaistīšanos COVID{11}}. Nevienā pētījumā netika novērota asiņošana, iekaisuma asinsvadu izmaiņas vai intersticiāls nefrīts, taču tas neizslēdz iekaisuma procesu patofizioloģisko iesaistīšanos, piemēram, palielinātu citokīnu vai komplementa aktivāciju. Tomēr šos faktorus ir grūti pierādīt tieši audos.

Nesen starptautiskos nefroloģijas žurnālos ir parādījušies vairāki raksti, kas nodarbojas ar autopsiju unnieresbiopsijas atradumi SARS-CoV-2 pozitīviem pacientiem [20–22]. Arī šajos pētījumos tika konstatēti akūti kanāliņu epitēlija bojājumi, bet raksturīgas vīrusa daļiņas lielākajā daļā pētījumu netika novērotas, kas liecina par netiešu AKI cēloni. Nesen publicētā pētījumā Werion un kolēģi [23] pārbaudīja 49 hospitalizētus pacientus un konstatēja specifisku proksimālo kanāliņu disfunkciju apakšgrupā, bez iepriekšējas zināmas slimības. Strukturāli tika konstatēti kanāliņu bojājumi ar sukas apmales zudumu, akūtu kanāliņu nekrozi, intratubulāriem atkritumiem un samazinātu endocitozes receptoru megalīna ekspresiju sukas apmalē. Elektronu mikroskopija atklāja vīrusiem līdzīgas daļiņas endoplazmatiskā retikuluma (ER) vakuolos vai cisternās.

Diskusiju par pašreizējām AKI patofizioloģijas un ārstēšanas paradigmām COVID{0}} ir publicējuši Ronco un Reis [24]. Papildus tiešajam vīrusu uzbrukumam vietējānieresšūnās caur ACE2 receptoru, lomu spēlē vairāki netieši faktori, kas ir saistīti ar sekundāru nieru bojājumu. Piemēram, ļoti bieža plaušu iesaiste COVID-19 var izraisīt samazinātu asins piesātinājumu ar skābekli un tādējādi izraisīt išēmiskus bojājumus, īpaši no enerģijas ļoti atkarīgos proksimālos kanāliņos. Turklāt var pieņemt, ka vīrusa izraisīta komplementa sistēmas aktivācija, kas sistēmiski vai lokāli nierēs izraisa iekaisumu un šūnu bojājumus, atbrīvojot mediatorus, piemēram, citokīnus [25]. Šāda komplementa aktivācija varētu arī palielināt citu orgānu bojājumus un veicināt hiperkoagulopātiju, kas var izraisīt arteriālo fibrīna trombu veidošanos un diseminētu intravaskulāru koagulāciju (DIC), kā rezultātā samazinās nieru perfūzija (1.b attēls). Artēriju trombi plaušu asinsvados izraisa paaugstinātu plaušu pretestību un labās sirds sasprindzinājumu, kas savukārt veicina AKI hiposkābeklī saturošās asinīs. Turklāt nierēs ir aprakstīta arī tā saukto neitrofilu ekstracelulāro slazdu (NET) patofizioloģiskā loma mikrocirkulācijas traucējumos smagos COVID-19 kursos [26]. COVID-19 pacientiem tiek konstatēta neitrofilo granulocītu aktivācija un degranulācija asinīs un pastiprināta NET veidošanās, kas savukārt var pilnībā vai daļēji nosprostot asinsvadus un izraisīt audu bojājumus. Pēdējā laikā šādas izmaiņas ir novērotas arī mirušu COVID{11}} pacientu nierēs [26]. Vēl viens nesens Schulte-Schrepping et al. [27] no Vācijas COVID-19 OMICS iniciatīvas (DeCOI) arī norāda uz disfunkcionālu neitrofilu granulocītu svarīgu patofizioloģisku lomu COVID-19 infekcijas gadījumā vai disregulētas imūnās atbildes reakcijas, kas var arī izskaidrot, kāpēc pacienti ar blakusslimībām piemēram, cukura diabēts un pavājināta imūnsistēma, ir paaugstināts mirstības risks.

Turklāt tiek ziņots par iespējamu saistību starp glomerulārās proteīnūrijas slimību un SARS-CoV-2 infekciju, kā arī iespējamu saistību ar nieru augsta riska APOL1 genotipu [28]. Šie un citi atklājumi ir apkopoti arī pārskata rakstā [29, 30].

SARS-CoV-2 patogēnu diagnostika fiksētiem nieru audiem

SARS-CoV-2 RNS var noteiktnieresun šķiet, ka pašlaik tā ir visjutīgākā un specifiskākā vīrusu noteikšanas metode. No vienas puses, var izmantot PCR metodi. Pēc RNS izolēšanas no audiem (svaigiem vai ar formalīnu fiksētiem un parafīnā iestrādātiem) PCR reakcijā, kas ir līdzīga uztriepes testam, tiek noteiktas specifiskas SARS-CoV-2 RNS sekvences. Šī metode ir īpaši piemērota lielai caurlaidspējai un infekcijas apstiprināšanai. No otras puses, vīrusa RNS var noteikt tieši audu sekcijā, izmantojot in situ hibridizāciju (ISH). Šim nolūkam tiek izmantotas komplementāras zondes, kas specifiski saistās ar vīrusa RNS. Šo saistīšanos var vizualizēt, izmantojot fluorescējošās (FISH) vai hromogēnās (CISH) krāsvielas [15, 16]. Šī metode ir nedaudz sarežģītāka, bet piedāvā specifisku vīrusa atrašanās vietas analīzi. Ir iespējams arī analizēt citus gēnus (vai proteīnus) paralēli tajā pašā šūnā, piemēram, vīrusa receptoru ACE2, izmantojot dubultu vai daudzkārtēju ISH (. 1.a att.). Izmantojot šīs metodes, bija iespējams pierādīt, ka SARS-CoV-2 RNS ir atrodama ne tikai plaušās, bet mazākā mērā arī dažādos citos orgānos, tostarp nierēs. Nesen publicētā rakstā tika salīdzinātas vīrusu noteikšanas metodes uz petrolejas materiāla un parādīts, ka in situ vīrusu noteikšana gan RNS, gan olbaltumvielu līmenī parasti ir grūtāka nierēs nekā plaušās [31]. Autopsijas pētījumā, ko veica Brauns et al. [32] SARS-CoV-2 RNS noteikšana nierēs bija veiksmīga 60 procentiem (38/63) pacientu. Šis atklājums bija saistīts ar lielāku vecumu, lielāku blakusslimību skaitu un saīsinātu pacienta dzīvildzi.

Jāpiemin arī ultrastrukturālā pārbaude ar elektronu mikroskopiju (EM), lai noteiktu SARS-CoV{1}}vīrusu.

Te EM izmanto kā standarta metodi neiropatoloģijā (un sirds patoloģijā), lai noteiktu vai apstiprinātu vīrusu infekciju, piemēram, CMV vai poliomas vīrusu. Lai gan SARS-CoV-2 ultrastrukturālā noteikšana cilvēka audos un jo īpaši autopsijas materiālos nebūt nav triviāla, EM un arī specifiskākām metodēm, piemēram, imūnzelta EM vai korelatīvās gaismas mikroskopiskās EM (CLEM) ir iespējama diagnostikas vērtība. [33]. Jauki ilustrēti Roufosse et al pētījumi. [34] un Hopfer et al. [35] komentē EM vīrusu noteikšanas problēmas un norāda uz dažādiem artefaktiem, kas var atdarināt vīrusu daļiņas. Tādējādi, izmantojot elektronu mikroskopiju vīrusu noteikšanai vai elektronu mikroskopisko attēlu un atradumu interpretācijai, jāievēro piesardzība, jo pastāv daudzas nepilnības un struktūras, kas izskatās ļoti līdzīgas vīrusa daļiņām. Detalizētāka diskusija par noteikšanas metodēm ir atrodama arī citā rakstā par šo īpašo izdevumu.

Visbeidzot, jāpiemin, ka papildus tikko minētajām metodēm un tehniskajiem aspektiem, kas var būt pakļauti artefaktiem, joprojām ir kritiski jāizvērtē pašlaik pieejamie atklājumi par COVID{1}} un nierēm. Lielākā daļa no tiem tika iegūti ļoti īsā laikā, ātri publicēti un vismaz dažos gadījumos acīmredzot bez rūpīgas pārskatīšanas procesa. Joprojām nav atklāts, kuras no šīm zināšanām izturēs kritisku pārbaudi lielākā skaitā gadījumu vai ar atbilstošām kontrolēm.

Praktiski secinājumi 4 Smagas SARS-CoV-2 vīrusa infekcijas gaitā pacientiem ar veselām nierēm bieži rodas nieru darbības traucējumi un akūta nieru mazspēja, īpaši pacientiemnieresslimība ar jau esošiem hroniskiem bojājumiem.

- Akūta nieru mazspēja ir histomorfoloģiska, ko raksturo smags difūzs akūts kanāliņu bojājums.

- Kā rodas nieru mazspējas akūtā sastāvdaļa, vēl nav pilnībā detalizēti noskaidrots, bet, iespējams, tā ir daudzfaktorāla etioloģija. Abi tiešā vīrusu iedarbība, izmantojot angiotenzīnu konvertējošā enzīma receptoru 2 (ACE2 receptoru), kas atrodas daudzosnieresnozīme varētu būt šūnām un tādiem netiešiem efektiem kā traucēta perfūzija vai citokīnu un komplementa aktivācija.

Atšķirībā no citām nierēm, kas saistītas ar sistēmisku vīrusu infekciju, SARS CoV-2 neizraisa akūtu T-šūnu izraisītu intersticiālu nefrītu, un ir ziņots par nespecifiskiem glomerulonefrītiem.

Atbilstība ētikas vadlīnijām Interešu konflikts. K. Amann, P. Boor, T. Wiech, J. Singh, E. Vonbrunn, A. Knöll, M. Hermann, M. Büttner Herold, C. Daniel un A. Hartmann paziņo, ka viņiem nav konkurējošu interešu.

Atsauces

1. Zhou P et al (2020) Pneimonijas uzliesmojums, kas saistīts ar jaunu, iespējams, sikspārņu izcelsmes koronavīrusu. Nature 579(7798): 270–273

2. Gheblawi M et al (2020) Angiotenzīnu konvertējošais enzīms 2: SARS-coV-2 receptors un renīna-angiotenzīna sistēmas regulators: atzīmējam ACE2 atklāšanas 20. gadadienu. Circ Res 126(10):1456–1474

3. Gupta A et al (2020) COVID ekstrapulmonālās izpausmes-19. NatMed26(7):1017–1032

4. Cordon-Cardo C et al (2020) COVID-19: jaunas slimības stadija. Cancer Cell 38(5):594–597

5. Wichmann D et al (2020) Autopsijas konstatējumi un vēnu trombembolija pacientiem ar COVID- 19: perspektīvs kohortas pētījums. Ann Intern Med 173(4):268–277

6. Zou L et al (2020) SARS-CoV-2 vīrusu slodze inficētu pacientu augšējo elpceļu paraugos. N Engl J Med382(12):1177–1179

7. Puelles VG et al (2020) SARS-coV daudzu orgānu un nieru tropisms-2. N Engl J Med 383(6):590–592.

8. Gavriatopoulou M et al (2020) COVID-19 infekcijas orgāniem raksturīgās izpausmes. Klīnika Exp Med.

9. Allison SJ (2020) SARS-CoV-2 nieru organoīdu infekcija, kas novērsta ar cilvēka šķīstošo ACE2. Nat Rev Nephrol 16(6):316.

10. Rubin S et al (2020) Akūtu nieru bojājumu raksturojums kritiski slimiem pacientiem ar smagu koronavīrusa slimību 2019. Clin Kidney J 13(3):354–361

11. RichardsonSetal (2020) — informācija par pazīmēm, blakusslimībām un iznākumiem, kas tika hospitalizēti ar COVID-19 Ņujorkas apgabalā. JAMA 323(20):2052–2059

12. Zhou F et al (2020) Klīniskā gaita un riska faktori pieaugušo stacionāro pacientu mirstībai ar COVID-19 Uhaņā, Ķīnā: retrospektīvs kohortas pētījums. Lancet 395(10229):1054–1062

13. Cheng Y et al (2020) Nieru slimība ir saistīta ar Covid slimnieku nāvi slimnīcā-19. KidneyInt97(5):829–838

14. Jager KJ et al (2020) ERA-EDTA reģistra rezultāti liecina par augstu mirstību no COVID-19 dialīzes pacientiem un nieru transplantācijas saņēmējiem visā Eiropā. Kidney Int 98(6):1540–1548.

15. Westhoff TH et al (2020) SARS-CoV-2 izraisīta allotransplantāta infiltrācija un meningoencefalīts aizkuņģa dziedzera un nieres transplantāta saņēmējam. Am J Transplant20(11):3216–3220

16. Doevelaar AAN et al (2020) Nodarbības klīniskajam nefrologam: SARS-CoV izraisīta nefrotiskā sindroma atkārtošanās-2. J Nephrol 33(6): 1369–1372

17. Remmelink M et al (2020) Nespecifiski pēcnāves atklājumi, neskatoties uz vairāku orgānu vīrusu izplatību Covid-19 pacientiem. kritisks 24(1):495

18. Su H et al (2020) Nieru histopatoloģiskā analīze 26 pēcnāves gadījumiem pacientiem ar COVID-

19 Ķīnā. Kidney Int 98(1): 219–227.

19. Menter T et al (2020) Covid-19 pacientu pēcnāves izmeklēšana atklāj difūzus alveolu bojājumus ar smagu kapilāru sastrēgumu un raibām atradēm plaušās un citos orgānos, kas liecina par asinsvadu disfunkciju. Histopatology 77(2):198–209.

20. Santoriello D et al (2020) Pēcnāves nieru patoloģijas atklājumi pacientiem ar COVID-19. JAmSocNephrol 31(9): 2158–2167

21. Golmai P et al (2020) Histopatoloģiskie un ultrastrukturālie atradumi pēcnāves nieru biopsijas materiālā 12 pacientiem ar AKI un COVID-19. JAmSocNephrol 31(9):1944–1947

22. Sharma P et al (2020) ar COVID-19-saistītu nieru bojājumu: nieru biopsijas konstatējumu gadījumu sērija. J Am SocNephrol 31(9): 1948–1958

23. Werion A et al (2020) SARS-coV-2 izraisa specifisku nieru proksimālo kanāliņu disfunkciju. Kidney Int98(5):1296–1307

24. Ronco C, Reis T (2020) Nieru iesaistīšanās COVID-19 un ekstrakorporālās terapijas pamatojums. NatRev Nephrol 16(6):308–310.

25. Risitano AM et al (2020) Vai komplements ir COVID mērķis-19? NatRev Immunol 20(6):343–344

26. Leppkes M et al (2020) Asinsvadu oklūzija ar neitrofilu ārpusšūnu slazdiem COVID-19. EBioMedicine 58:102925

27. Schulte-Schrepping J et al (2020) Smagu COVID- 19 raksturo disregulēts mieloīdo šūnu nodalījums. Šūna 182(6):1419–1440.e23