Šķērsruna starp zarnu mikrobiotu un saimniekorganisma imunitāti: ietekme uz iekaisumu un imūnterapiju (2)

7.2. Kuņģa-zarnu trakta infekcijas

Atkarībā no konteksta zarnu mikrobiota var vai nu aizsargāt saimniekorganismu, vai palielināt infekcijas risku no eksogēniem patogēniem. Mikrobioma kā aizsargspēka lomu apstiprina pētījumi, kas liecina, ka jaundzimušo nenobriedušie mikrobiomi ir jutīgāki pret patobiontu invāziju [222]. Pastāv vairāki dažādi mehānismi, ar kuriem kommensāli var novērst patogēnu kolonizāciju un aizsargāt pret infekcijām, tostarp konkurēt par resursiem, atbrīvot bakteriofāgus un ražot pretmikrobu metabolītus [237–241]. Turpretim ir pierādīts, ka mikrobiomu metabolīti, piemēram, 4-metilbenzoskābe, 3,4-dimetilbenzoskābe, heksānskābe un heptānskābe, palielina resnās zarnas epitēlija bojājumus, kā to novēroja enterohemorāģiskā E. coli. ērģeļu mikroshēmā modelī [223]. Turklāt supernatants, kas ņemts no komensālās Escherichia albertii, var arī palielināt caureju izraisošo E. coli sugu virulenci, izraisot TLR{10}}mediētu IL-8 pieaugumu un vispārēju pastiprinātu saimnieka zarnu šūnu pro-iekaisuma reakciju. [242]. Noteiktu kommensālu klātbūtne un izmaiņas mikrobiomu sastāvā ir saistītas ar tādu organismu kā Clostridium difficile, Salmonella typhimurium, Escherichia coli, vankomicīna rezistenta Enterococcus spp. un Citrobacter rodentium infekcijām [238,239,241,243]. Viens no labākajiem piemēriem ir CDI, kur iedzimtas imūnās šūnas tiek stimulētas ar C. difficile toksīniem caur iekaisuma un TLR4, TLR5 un nukleotīdus saistošo oligomerizācijas domēnu saturošā proteīna 1 (NOD1) signalizācijas ceļiem [246,247]. Daudzi pro-iekaisuma citokīni (piemēram, interleikīns (IL)-12, IL-1, IL-18, gamma interferons (IFN-) un audzēja nekrozes faktors (TNF)) un ķīmokīni Pēc tam tiek ražoti (MIP-1a, MIP-2 un IL-8), kā rezultātā palielinās gļotādas caurlaidība, tuklo šūnu degranulācija, epitēlija šūnu nāve un neitrofilā infiltrācija [248] . Svarīgi, ka CDI parasti rodas ar antibiotiku izraisītu zarnu mikrobiotas izjaukšanu [249]. Labvēlīgo baktēriju izskaušana zarnās ar noteiktām antibiotikām, īpaši klindamicīnu, nodrošina C. difficile uzplaukumu [250], izraisot kolītu un tai sekojošu caureju [251,252]. Papildus zarnu mikrobiotas disbiozei imūno šūnu populācijas, piemēram, Th17- un IL-17- ekspresējošās šūnas, var veicināt atkārtotu CDI [253]. Salīdzinoši IL-33-aktivizētie ILC var novērst CDI [254]. Tā kā zarnu mikrobiotas izsīkšana ir galvenais CDI cēlonis, iejaukšanās, kas atjauno mikrobus, varētu būt ārstnieciska. Prebiotikas, piemēram, diētiskās šķiedras un to fermentētie blakusprodukti, ti, SCFA, ir iespējamas CDI ārstēšanas metodes. Piemēram, uztura šķiedras, piemēram, pektīns, spēja atjaunot zarnu mikrobiotas eubiozi (ko apzīmē ar palielinātu Lachnospiraceae un samazinātu Enterobacteriaceae) un mazināt iekaisumu pēc C. difficile izraisīta kolīta [255]. Tika konstatēts, ka butirātu ražojošā baktērija Clostridium butyricum aizsargā pret CDI, palielinot neitrofilu, Th1 un Th17 šūnu skaitu infekcijas agrīnā fāzē; tas nebija atkarīgs no GPR43 un GPR109a signalizācijas [256]. Kā minēts 6.2. sadaļā, CDI var efektīvi ārstēt ar FMT [152]. FMT ir arī atbalstīts iepriekšējā pētījumā, kas parādīja, ka mikrobu ekosistēmu terapija, kas sastāv no 33 baktēriju celmiem, kas izolēti no cilvēka izkārnījumiem, var ārstēt pret antibiotikām rezistentu C. difficile kolītu [257]. Jāatzīmē, ka līdzīgi novērojumi tika novēroti, lietojot mikrobu ekosistēmas terapeitisko līdzekli Salmonella typhimurium infekcijai [258]. Šie atklājumi uzsver, ka atbilstoša zarnu mikrobiotas un imūnās atbildes modulācija ir obligāta infekcijas profilaksei un apkarošanai.

Cistance-ārstēt aizcietējumu sekas

7.3. Iekaisīgas zarnu slimības

Iekaisīgas zarnu slimības (IBD) attīstās dažādu faktoru, piemēram, vides, zarnu mikrobu, imūnsistēmas un ģenētisko faktoru, defektu dēļ. IBD ietver hronisku GIT iekaisumu. Krona slimība (CD) un čūlainais kolīts (UC) ir divi atšķirīgi IBD klīniskie stāvokļi, kuru pamatā ir histopatoloģiskas pazīmes, slimības atrašanās vieta GIT un simptomi [259]. IBD gadījumā mukolītiskās baktērijas un patogēnās baktērijas noārda gļotādas barjeru un palielina patogēnu invāziju dziļajos zarnu audos [224, 260–262]. Izmaiņas zarnu mikrobiotas sastāvā ir cieši saistītas ar IBD attīstību un progresēšanu. IBD pacientiem ir samazināts Firmicutes populācijas un proteobaktēriju, Bacteroidetes, Enterobacteriaceae un Bilophila izplatība [263–265]. Turklāt daudzas pretiekaisuma baktēriju sugas ir pārklātas ar IgA, kā tas redzams IBD pacientiem un kolīta peļu modeļiem [266, 267]. Šķiet, ka zarnu mikrobiem ir tieša loma IBD attīstībā, pamatojoties uz pierādījumiem, ka peles bez baktērijām ir aizsargātas pret kolītu [268]. To pastiprina atklājums, ka zarnu mikrobu implantācija no IBD pelēm uz pelēm bez dīgļiem izraisīja IBD pēdējai grupai [268]. Tāpat mātītes ar IBD būtībā var pārnest “IBD mikrobiotu” uz pēcnācējiem, kuru mazuļiem ir samazināta mikrobu daudzveidība un mazāk klases pārslēgto atmiņas B šūnu un Treg šūnu resnajā zarnā [269]. Spēcīgā saikne starp mikrobiotu un IBD ir virzījusi uz priekšu metagenomiskas pieejas, lai palīdzētu labāk noteikt diagnostikas un terapeitiskos mērķus [270]. FMT tiek piedāvāts kā potenciāls ārstēšanas līdzeklis, kur ārstētiem UC pacientiem tika konstatēts palielināts fekālibatērija daudzums, kas atbilst mazākam ROR t + Th17 šūnu skaitam un vairāk Foxp3+ CD4+ Treg šūnu [166]. Tiek uzskatīts, ka SCFA ievadīšana ir arī potenciāls terapeitisks līdzeklis IBD pacientiem [271]. Apliecinoši pierādījumi ietver butirāta izraisītu pro-iekaisuma neitrofilu reakciju, ti, NET inhibīciju kolītas pelēm [272]. Ir pretrunīgi ziņojumi par to, vai uztura šķiedra, kas ir SCFA prekursors, varētu būt labvēlīga iejaukšanās IBD pacientiem. No vienas puses, tika konstatēts, ka īpašs daudzšķiedru maisījums neitralizē zarnu iekaisumu, palielinot IL-10 un Treg šūnas [273]. Pretēji tam, mūsu pētījumu rezultāti liecina par dihotomiju prebiotisko šķiedru reakcijās kolītas pelēm, kur pektīns varētu mazināt iekaisumu salīdzinājumā ar inulīnu, kas saasināja slimības patoloģiju [274]. Turklāt mūsu pētījums liecināja, ka butirāts varētu būt kaitīgs mikrobu metabolīts, palielinot NLRP3 iekaisuma signālus [274]. Probiotiskais kokteilis salīdzinoši mazināja iekaisumu, novirzot zarnu mikrobiotu uz pretiekaisuma profilu, kas ietvēra Akkermansia un Bifidobacterium [275]. Šie atklājumi kopumā norāda, ka pirms to ieviešanas klīnikās ir jāveic vairāk pētījumu, lai izprastu prebiotiskās šķiedras un SCFA IBD. Papildus SCFA IBD ir iesaistītas arī sekundārās žultsskābes. DCA ir labi pierādīts, lai izraisītu zarnu iekaisumu [276, 277]. Tas daļēji varētu būt saistīts ar žultsskābes izraisītu Paneth šūnu funkcijas kavēšanu [278]. Tomēr ar holecistektomiju saistītās sekundārās žultsskābes, tostarp DCA, mazināja kolītu pelēm, kavējot monocītu/makrofāgu piesaisti [279]. Turklāt UDHS var arī samazināt kolīta smagumu, novēršot Clostridium klastera XIVa zudumu un palielinot A. muciniphila izplatību [280]. Žultsskābju dažādā iedarbība varētu būt saistīta ar to ķīmisko struktūru un potenciālajām konjugētajām daļām. Piemēram, sulfātajām sekundārajām žultsskābēm var būt vairāk pretiekaisuma iedarbības, salīdzinot ar to nekonjugētajām kolēģēm, kā tas redzams IBD pacientiem [281]. Protams, ir nepieciešama lielāka metabolomiskā profilēšana, lai izprastu žultsskābes profilu IBD pacientiem un noteiktu katra žultsskābes veida pretiekaisuma vai pretiekaisuma iedarbību. Kopumā šķiet, ka gan SCFA, gan sekundārajām žultsskābēm ir pretiekaisuma iedarbība zarnās (1.A, B attēls). Pēdējos gados ir identificēti vairāki jutības gēni, kas palielina IBD risku. Pašreizējie pētījumi ir vērsti uz ideju, ka ģenētiskā predispozīcija, disbioze un vides faktori, piemēram, antibiotikas, darbojas saskaņoti pret IBD. Nukleotīdus saistošais oligomerizācijas domēnu saturošais proteīns 2 (NOD2, imunoloģisks intracelulārais atpazīšanas proteīns) identificē intracelulāro muramildipeptīdu (MDP), kas ir baktēriju šūnu sieniņu neatņemama sastāvdaļa [282]. NOD2 funkcijas zudums pasliktina TLR2-mediētās NF-κB aktivācijas inhibīciju, izraisot pārmērīgu Th1 reakciju un pavājinātu imunoloģisko toleranci pret mikrobiem [282]. Turklāt vairāki citi gēni, kas palielina uzņēmību pret IBD, tostarp ar autofagiju saistītie 16-, piemēram, 1 (ATG16L1), kaspāzes vervēšanas domēnu saturošais proteīns 9 (Card9) un C tipa lektīna domēna ģimenes 7. loceklis A (CLEC7A) , disregulē T šūnu reakcijas un rada zarnu mikrobiotas disbiozi, kas arī veicina IBD [283–285]. Turpmākajos pētījumos jāizpēta, vai gēnos, kas saistīti ar mikrobu metabolītu veidošanos IBD pacientiem, ir viena nukleotīda polimorfismi.

Cistanche tubulosa priekšrocības- stiprināt imūnsistēmu

7.4. Kolorektālā karcinoma (CRC)

Arvien vairāk literatūras liecina par mikrobiotas lomu vēža attīstībā un progresēšanā. Gadījumos, kad imūnsistēmai ir nepareiza attīstība, zarnu mikrobiotas disbioze kļūst par augstu risku, un noteiktu mikrobu ekspansija var izraisīt mutagēnu toksīnu veidošanos [286]. Šie genotoksīni ir Bacteroides fragilis toksīns (Bft), citoletālais izplešanās toksīns (CDT) un kolibaktīns [225]. Tomēr tie izceļ tikai nelielu skaitu ar baktērijām saistītu toksīnu, kur ir nepieciešams vairāk pētījumu, lai identificētu un izprastu kancerogēno potenciālu ar visu zarnu mikrobu platumu [225]. Adenomatozi un zobaini polipi ir divi pirmsvēža bojājumi, kas bieži progresē līdz kolorektālajam vēzim (CRC). Pacientiem ar adenomām vairāku sugu, tostarp Bilophila, Desulfovibrio, Mogibacterium un Bacteroidetes dzimtas, izkārnījumos ir palielināts, savukārt pacientiem ar zobainiem polipiem palielinājās taksoni Fusobacteria un Erysipelotrichia klase [226]. Fusobacterium nucleatum (F. nucleatum) tiek raksturots kā nozīmīgs mikrobs CRC progresēšanā [287,288]. F. nucleatum veicina TLR4 signalizāciju un E-kadherīna/-katenīna signalizāciju, galu galā izraisot NF-κB aktivāciju un samazinātu miR-1322 ekspresiju [289]. Regulējošās mikroRNS, piemēram, miR-1322, var tieši regulēt CCL20, citokīna, kas veicina CRC metastāzes, ekspresiju [287]. Citā literatūrā ir norādīts uz F. nucleatum adhezīnu A (FadA) kā galveno virulences faktoru, kas ļauj F. nucleatum pielipt resnās zarnas epitēlijai, iebrukt un erodēt to [227]. Pavisam nesen viens pētījums atklāja, ka F. nucleatum var veicināt CRC, nomācot pretvēža imunitāti, aktivizējot inhibējošos receptorus CEACAM1 un TIGIT1, kas samazina NK šūnu un T šūnu regulēšanu [290]. Tika pierādīts, ka F. nucleatum celms Fn7-1 pastiprina CRC attīstību, paaugstinot Th17 atbildes reakciju [74]. Šie atklājumi par F. nucleatum ir satraucoši, jo tā ir SCFA ražojoša baktērija [291], un SCFA kopumā ir izcelta kā potenciāls terapeitiskais līdzeklis daudzām iekaisuma slimībām. F. nucleatum galvenokārt ražo acetātu un butirātu, kur nesen tika ierosināts, ka F. nucleatum inducē Th17, izmantojot brīvo taukskābju receptoru 2 (FFAR2), SCFA receptoru [74]. Tomēr FFAR2 zudums pelēm saasināja audzēja baktēriju slodzi un pārmērīgi aktivizēja DC, galu galā veicinot T šūnu izsīkumu [292]. Turklāt tika konstatēts, ka butirāts no uztura šķiedrām mazāk metabolizējas CRC šūnās Warburg efekta dēļ, ļaujot tam darboties kā HDAC inhibitoram un veicināt ar apoptozi saistīto gēnu acetilēšanu [293]. Šie atklājumi uzsver, ka F. nucleatum patoloģiskā ietekme varētu būt no SCFA neatkarīga, taču ir nepieciešami turpmāki pētījumi, lai noteiktu šo iespēju. Cits ierosinātais mehānisms CRC attīstībā liecina, ka pārmērīga cukura, olbaltumvielu un lipīdu uzņemšana ar uzturu varētu veicināt žulti tolerantu mikrobu augšanu, kas palielina sekundāro žultsskābju, piemēram, DCA un LCA, un blakusproduktu veidošanos. piemēram, sērūdeņradi. Pārmērīgs sekundāro žultsskābju daudzums ir genotoksisks un var radīt pro-iekaisuma vidi, kas varētu veicināt CRC attīstību [226]. Jo īpaši DCA var stimulēt zarnu kanceroģenēzi, aktivizējot no epidermas augšanas faktora receptoriem atkarīgo metaloproteāzes ADAM-17 izdalīšanos [294].

Cistance-ārstēt aizcietējumu sekas

DCA arī aktivizē -katenīna signalizāciju [295] un veicina ļaundabīgas transformācijas Lgr5-ekspresējošās (Lgr{3}}) vēža cilmes šūnās [296] CRC augšanai un invazivitātei. Tomēr baktēriju, kas saistītas ar sekundāro žultsskābju veidošanos, ti, Clostridium klastera XlVa, IBD pacientiem bija ievērojami samazinājies, kam sekoja samazināta primāro žultsskābju transformācija par sekundāro [297]. Papildus žultsskābēm zarnu mikrobu metabolīts folāts var pasliktināt CRC patoģenēzi, izraisot AhR signālu un paplašinot Th17 līmeni [298]. Līdzīgi kā SCFA, ir jāveic vairāk pētījumu, lai noskaidrotu zarnu mikrobiotas iegūto žultsskābju iespējamo audzēju izraisošo iedarbību. CRC ir atšķirīgas no mikrobiotas atkarīgas imunoloģiskās atbildes. Runājot par iedzimtajām imūnreakcijām, A. muciniphila bagātināšana veicināja M1 makrofāgu polarizāciju NLRP3-atkarīgā veidā, kas nomāca resnās zarnas audzēju ģenēzi [299]. Tāpat zarnās pielipušais E. coli var palielināt IL-10-ražošos makrofāgus, kas ierobežo zarnu iekaisumu un ierobežo audzēju veidošanos [300]. Runājot par adaptīvo imunitāti, mikrobu disbioze hiperstimulē CD8+ T šūnas, lai veicinātu hronisku iekaisumu un agrīnu T šūnu izsīkumu, kas veicina resnās zarnas audzēju uzņēmību [301]. Zarnu vēža šūnas var arī reaģēt uz mikrobiotu, inducējot no kalcineirīna atkarīgo IL-6 sekrēciju, kas veicina koinhibējošo molekulu B7H3/B7H4 audzēja ekspresiju, kas samazina pretvēža CD8+ T šūnas [302]. Salīdzinoši Helicobacter hepaticus ieviešana inducēja T folikulu palīgšūnas, kas atjaunoja pretvēža imunitāti peles CRC modelī [303]. Salīdzinot ar makrofāgiem un Th17 šūnām, δ T šūnas un pastāvīgās atmiņas T šūnas tika konstatētas zemākās frekvencēs CRC pacientu resnās zarnas audos [60]. Būtu interesanti izpētīt, vai varētu izstrādāt imūno šūnu paneli agrīnai CRC diagnostikai.

cistanche tubulosa-uzlabo imūnsistēmu

7.5. Hepatocelulārā karcinoma (HCC)

Hepatocelulārā karcinoma (HCC), visizplatītākais primārais aknu vēzis, ir ceturtais galvenais ar vēzi saistītās mirstības cēlonis visā pasaulē [304]. Galvenā HCC patoģenēzes etioloģija ir saistīta ar jau esošām aknu slimībām, piemēram, bezalkoholisko taukaino aknu slimību (NAFLD) un steatohepatītu, kas izraisa cirozi [305]. To vēl vairāk sarežģī citi NAFLD pacienti, tostarp insulīna rezistence, aptaukošanās un vielmaiņas traucējumi, kas vēl vairāk veicina aknu iekaisumu un audzēju veidošanos, izmantojot IL-6 un TNF- [306]. Aknas ir “pirmā pietura” venozajām asinīm, kas nāk no zarnām, padarot tās neaizsargātas pret zarnu mikrobiotu, izmantojot mikrobu pārvietošanos caur zarnu-epitēlija barjeru vai saskaroties ar absorbētiem mikrobu metabolītiem [307]. Iepriekš minētās labi zināmās zarnu mikrobiotas disbiozes sekas, tostarp zarnu barjeras traucējumi, mikrobu pārvietošana asinsritē un sekojošas iekaisuma imūnās atbildes reakcijas, ko izraisa PRR, piemēram, LPS, ir cieši saistītas ar NAFLD patoģenēzi, aknu ciroze un HCC [228,307]. Lai gan jau sen tiek uzskatīts, ka zarnu mikrobiotas disbioze ir pirms HCC attīstības, šī cēloņsakarība nav padziļināti izpētīta līdz nesenam laikam. Beharijs, Raposo u.c. nesen, pirms HCC progresēšanas, atklāja, ka zarnu mikrobiotas disbioze ir vienlaikus ar agrīnu aknu bojājumu, kam seko no LPS atkarīga Th1- un Th{13}}mediēta citokīnu reakcija [308]. Turpmākai izmeklēšanai jānosaka, vai zarnu mikrobiotas disbioze ir pirms HCC izraisīta aknu bojājuma cēlonis vai sekas. Palielināts Enterobacteriaceae un Streptococcus un samazināts Akkermansia, kā arī paaugstināts iekaisuma mediatoru līmenis, piemēram, CCL3, CCL4, CCL5, IL-8 un IL-13, pacientiem ar NAFLD saistītu HCC [ 309]. Jaunākā pētījumā konstatēts, ka pacientiem ar cirozes izraisītu HCC ir samazināts SCFA veidojošo baktēriju daudzums un palielināts LPS ražojošo baktēriju skaits, bet nav būtisku pierādījumu par zarnu mikrobiotas disbiozi citu aknu slimību, piemēram, C hepatīta, B hepatīta vai alkohola aknu slimību gadījumā. slimība [310]. Tomēr vispārīgi runājot, jāatzīmē, ka vairākos pētījumos novērotās izmainītās mikrobu populācijas neatbilst viena otrai [309, 311–313]. Turklāt, lai gan parasti tiek uzskatīts, ka zarnu mikrobu ražotajiem SCFA cilvēkiem ir vairākas priekšrocības, nesen tika atklāts, ka inulīns, SCFA butirāta prekursors, var veicināt progresēšanu uz HCC ģenētiski izmainītām disbiotiskām pelēm [229]. Citi pētījumi ir vērsti uz mikrobu metabolītu ietekmi uz HCC. Piemēram, augsta tauku satura diēta izraisīja grampozitīvu organismu pārmērīgu augšanu zarnās, kas rada sekundārās žultsskābes, ti, DCA [230]. DCA var darboties kopā ar lipoteichoic skābi, lai aktivizētu TLR2 un pēc tam samazinātu pretvēža imunitāti, radot mikrovidi, kas ir labvēlīga HCC attīstībai [314, 315]. Kopumā šķiet, ka zarnu mikrobiotas metabolīti ir potenciāli audzēju attīstoši aknām.

7.6. Sirds un asinsvadu slimība

Sirds un asinsvadu slimības (CVD) ir cieši saistītas ar vielmaiņas sindromu, stāvokli, kas ietver virkni savstarpēji saistītu slimību — galvenokārt aterosklerozi, NAFLD, hipertensiju un II tipa cukura diabētu (TIIDM) —, kas rodas no hroniska, zemas pakāpes iekaisuma [316]. . Daudzas šūnas ar augstu vielmaiņas aktivitāti, piemēram, parenhīmas šūnas aknās un aizkuņģa dziedzerī, adipocīti un skeleta miocīti, piedalās plašā šķērsrunā ar imūnšūnām. Jebkāda mikrobioma perturbācija var mainīt saimniekorganisma imūnsistēmu, un, attiecīgi, tā var izraisīt vai mainīt slimības procesus metaboliski aktīvos audos. Tiek uzskatīts, ka LPS un citu mikrobu PAMP atpazīšana, ko veic PRR, ir galvenais virzītājspēks šajā zemas pakāpes iekaisuma stāvoklī [231]. Tiek atzīmēts arī, ka trimetilamīna N-oksīds (TMAO), mikrobu līdzmetabolīts, izraisa zemas pakāpes iekaisumu, izmantojot NF-κB signālus, aktivizējot iekaisuma procesus un palielinot brīvo radikāļu veidošanos [317, 318]. Turklāt TMAO izraisa aterosklerozi un līdz ar to sirds slimības, pasliktinot holesterīna metabolismu makrofāgos un veicinot putu šūnu veidošanos [319]. Patiešām, augstāks TMAO līmenis serumā ir saistīts ar paaugstinātu aterosklerozes, koronāro artēriju slimības, insulta un asinsvadu iekaisuma risku [232, 233], un TMAO pašlaik tiek uzskatīts par nevēlamu kardiovaskulāru notikumu biomarķieri [320]. Jaunākie pētījumi ir atklājuši fenilacetilglutamīnu (PAGln) kā mikrobu metabolītu, kas saistīts ar CVD, aktivizējot adrenerģiskos receptorus un veicinot trombotisku iedarbību [321,322]. Ir vairākas iespējamās PAGln lomas sirds un asinsvadu medicīnā, piemēram, tas tiek izmantots kā diagnostikas marķieris vai pat kā prognozētājs reakcijai uz blokatoru terapiju CVD pacientiem [322].

7.7. Diabēts

Cukura diabēts ir slimība, kas iedalīta divās klasēs: I tipa cukura diabēts (TIDM) ietver aizkuņģa dziedzera saliņu šūnu autoimūnu iznīcināšanu, savukārt II tipa cukura diabēts (TIIDM) ir saistīts ar iegūto insulīna jutību. Lai gan daudzi pētījumi, kas saistīti ar mikrobiotu un diabētu, ir saistīti ar TIIDM un aptaukošanos, ir pierādīts, ka palielināts SCFA patēriņš uzturā var izraisīt mainītu mikrobiotu un atšķirīgus imūnprofilus TIDM pacientiem [323]. Tika pierādīts, ka SCFA palielināšanās, piemēram, butirāts un acetāts, darbojas sinerģiski, lai nodrošinātu aizsardzību pret autoreaktīvām T šūnu populācijām un TIDM pelēm [100]. Salīdzinoši, Parabacteroides distasonis ievadīšana paātrināja T1DM attīstību peles modelī, un tas bija saistīts ar novirzēm imūnreakcijām, tostarp paaugstinātu CD8+ T šūnu skaitu un samazinātu Foxp3+ CD4+ Treg. šūnas [324]. Jāatzīmē, ka tika konstatēts, ka neregulēts žultsskābes metabolisms ir potenciāls predisponējošs faktors saliņu autoimunitātei un 1. tipa cukura diabētam [325]. Mikrobioms un imūnsistēmas ir ļoti iesaistītas TIIDM patoģenēzē. Sazarotās ķēdes aminoskābes ražo Prevotella copri (P. copri) un Bacteroides vulgatus spp., un P. copri tieši inducē insulīna rezistenci peles modeļos [326,327]. Kommensālās A. muciniphila izsīkums apdraud zarnu barjeru, kā rezultātā endotoksīns tiek pārvietots asinsritē un pēc tam aktivizējas CCR2+ monocīti. Tā rezultātā aizkuņģa dziedzera B1a šūnas tiek pārveidotas par 4BL šūnām, kas atbrīvo iekaisuma mediatorus un izraisa atgriezenisku vai neatgriezenisku insulīna rezistenci [328]. No otras puses, mikrobu metabolītiem, piemēram, linolskābei un dokozaheksaēnskābei, ir aizsargājoša iedarbība pret insulīna rezistenci un TIIDM, pateicoties pretiekaisuma iedarbībai un lipotoksicitātes novēršanai [329]. Ir arī pierādīts, ka FMT samazina glikozes līmeni asinīs tukšā dūšā un samazina insulīna rezistenci pelēm ar TIIDM [330]. Turklāt dažas vairāku pretdiabēta zāļu terapeitiskās iedarbības daļēji var būt saistītas ar to spēju mainīt mikrobiotu [331–333].

7.8. Hipertensija

Vairākos pētījumos ir novērotas būtiski mainītas mikrobiomu kompozīcijas starp normotensīvām un hipertensīvām pelēm, lai gan specifiski mikrobu profili hipertensīvām pelēm ir atkarīgi no izmantotā hipertensijas modeļa [334–337]. Hipertensijas angiotenzīna II modelī mikrobiotas trūkums pelēm bez dīgļiem aizsargāja pret hipertensiju, daļēji samazinot iekaisuma šūnu populācijas asinīs [338]. Tomēr pelēm bez dīgļiem bija lielāka nosliece uz nieru bojājumiem pēc angiotenzīna II un augsta sāls diētas kombinācijas režīma [339]. Turklāt mikrobiotas atkārtota ieviešana pelēm, kas nesatur dīgļus ar hipotensiju, atjaunoja asinsvadu kontraktilitāti [340]. Parasti mikrobiotas sastāvs atšķiras starp dzīvniekiem ar hipertensiju un normotensiju, un interesanti, ka hipertensijas mazuļu krustošanās ar normotensīviem mātītēm var samazināt asinsspiedienu pirmajā grupā [341]. Līdzīgi kā CVD, arī zarnu metabolīts TMAO ir saistīts ar hipertensiju. Nesenā pētījumā tika atklāts, ka TMAO pastiprināja vazokonstrikciju ar ROS palīdzību angiotenzīna II izraisītām hipertensīvām pelēm [342]. Līdzīgi augsta sāls izraisīta līdzstrāvas aktivācija ir saistīta ar mikrobu disbiozes izraisītu hipertensiju [343]. Salīdzinoši, ar augstu sāls daudzumu barotām hipertensīvām žurkām ir samazināts ketonu ķermeņa hidroksibutirāta daudzums; glābšana ar -hidroksibutirāta prekursoru 1,3 butāndiolu samazināja asinsspiedienu un nieru iekaisumu, novēršot NLRP3-mediētu iekaisumu [344]. Kaut arī citur ir pierādīts, ka HSD samazina Lactobacillus spp. un izraisīt Th17 šūnu populācijas, šķiet, ka tas notiek ar izteikti atšķirīgu mehānismu [176].

7.9. Reimatoīdais artrīts

Reimatoīdā artrīta (RA), sistēmiskas autoimūnas slimības, ko galvenokārt raksturo locītavu iekaisums, patoģenēze kļūst arvien saprotamāka. RA ir daudzfaktoru slimība ar vairākām identificētām alēlēm un vides faktoriem, kas palielina uzņēmību pret šo slimību. Potenciāli svarīga mikrobu ģints RA attīstībā ir Prevotella. Pirmo reizi to 2013. gadā atklāja Šers et al., atklājot, ka pacientiem ar jaunu RA rašanos ir ievērojami palielinājies Prevotella spp., īpaši Prevotella copri, daudzums, salīdzinot ar veseliem kontroles pacientiem [234]. Tomēr pacientiem ar hronisku RA Prevotella populācija nepalielinājās [234]. Kopš tā laika vairākos pētījumos ir atklātas papildu korelācijas starp dažādām Prevotella sugām un RA [345–347]. Tomēr nav skaidrs, vai Prevotella spp. pati veicina RA patoģenēzi, vai arī RA radītā imunoloģiskā vide palielina Prevotella daudzumu zarnās. Citas ievērojamas baktēriju izmaiņas zarnu mikrobiotā RA pacientiem ietver proteobaktēriju, Clostridium klastera XlVa un Ruminococcus uzplaukumu, kas bija saistīti ar mazāku CD4+ T šūnu un Treg šūnu skaitu [348]. Izmantojot K/BxN autoimūna artrīta modeli, tika konstatēts, ka SFB mediētā citotoksiskā T limfocītu antigēna-4 (CTLA-4) samazināšana izraisīja autoreaktīvas T folikulu palīgšūnas [349,350]. Šķiet, ka T folikulu palīgšūnu un Th17 šūnu uzkrāšanās artrīta gadījumā ir atkarīga no vecuma [351], kas palīdz izskaidrot, kāpēc RA galvenokārt tiek konstatēta gados vecākiem cilvēkiem. Interesanti, ka zarnu mikrobiota, šķiet, galvenokārt ietekmē T folikulu palīgšūnas, nevis Th17 šūnas, kā to apstiprina K/BxN autoimūna artrīta modeļa ārstēšana ar antibiotikām [352]. Jāatzīmē, ka nesen tika ziņots, ka kolagēna izraisīts RA pelēm izraisa novirzes diennakts ritma modeļos zarnu mikrobiomā, kā rezultātā samazinās barjeras integritāte cirkulējošo mikrobu radīto faktoru, piemēram, triptofāna metabolītu, izmaiņu dēļ [353]. SCFA, īpaši butirāts, ir ierosināti kā terapeitiska iespēja RA. Tika konstatēts, ka butirāta papildināšana veicina Treg šūnas, inhibējot HDAC ekspresiju, un tā samazināja pro-iekaisuma citokīnu gēnus RA [354]. Turklāt butirāts mazināja artrītu, tieši izraisot funkcionālo folikulu Treg šūnu diferenciāciju in vitro, pastiprinot histona acetilāciju, izmantojot HDAC inhibīciju [355]. Turklāt butirāts samazināja artrīta smagumu, palielinot AhR ligandu, ti, no serotonīna atvasinātā metabolīta 5-hidroksiindola-3- etiķskābes līmeni, kur AhR aktivācija atbalstīja regulējošo B šūnu darbību [356]. Papildus SCFA pavisam nesen tika atklāts arī no zarnu mikrobiotas iegūtiem metabolītiem LCA, DCA, isoLCA un 3-oksoLCA, kuriem piemīt pretartrīta iedarbība. Konkrēti, isoLCA un 3-oksoLCA kavēja Th17 diferenciāciju un veicināja M2 makrofāgu polarizāciju [357]. Šo sekundāro žultsskābju iedarbību var sinerģēt ar Parabacteroides distasonis probiotiku papildinājumu [357]. Jaunatklātie sekundāro žultsskābju atradumi ir monumentāli, un tiem nepieciešama papildu izmeklēšana.

cistanche tubulosa-uzlabo imūnsistēmu

Noklikšķiniet šeit, lai skatītu Cistanche Enhance Immunity produktus

【Jautājiet vairāk】 E-pasts:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

7.10. Alerģiskas slimības

Alerģija rodas, ja imūnsistēma kļūst paaugstināta jutība pret nepatogēniem svešiem antigēniem. Biežas paaugstinātas jutības izpausmes ir alerģisks rinīts, pārtikas alerģija, ekzēma, atopiskais dermatīts un astma. Vairāki faktori, kas ir atbildīgi par alerģiju attīstību, piemēram, samazināta mikrobu iedarbība, ķeizargrieziens, diēta un antibiotiku lietošana, ir cieši saistīti ar izmaiņām zarnu mikrobioma sastāvā [358–361]. Savukārt zarnu mikrobiotas disbioze palielina alerģiju, īpaši pārtikas alerģiju, risku [235, 236]. Antibiotiku lietošanas izraisīta disbioze ir pietiekama, lai palielinātu alerģiskos simptomus, paaugstinātu zarnu iekaisumu un izjauktu zarnu gļotādas saspringto savienojumu sensibilizētām pelēm [362]. Diētai ar augstu tauku saturu parasti ir līdzīga iedarbība kā antibiotikām, izraisot zarnu mikrobiotas disbiozi un pēc tam palielinot pārtikas alerģiju risku [363]. Šķiet, ka zarnu mikrobiotas sastāva izmaiņām tūlīt pēc dzimšanas, kad mikrobioms vēl ir izveidots, ir īpaši liela ietekme uz alerģisku slimību attīstību vēlākā dzīvē [364]. Jāatzīmē, ka maksts mikrobiota var atspoguļot arī alerģijas risku, kur Lactobacillus dominējošās maksts mikrobiotas kopas bija saistītas ar zīdaiņa seruma IgE stāvokli 1 gada vecumā [365]. Vairāki pētījumi apstiprina uzskatu, ka disbioze ir cieši saistīta ar alerģiskām slimībām, īpaši ar astmu. Indivīdiem ar atopisko astmu ir ievērojami augstāks Lactobacillus un E. coli līmenis izkārnījumos, salīdzinot ar veseliem indivīdiem [366]. Runājot par mikrobiotas metabolītiem, 12,13-diHOME (salīdzinoši neraksturīga linolskābe) parasti tiek konstatēta jaundzimušajiem ar augstu astmas risku [367]. Nesen tika atklāts, ka baktēriju epoksīda hidrolāze, kas ražo 12,13-diHOME, ir arī lielāka koncentrācija plaušu iekaisuma laikā, un 12,13-diHOME samazina Treg šūnas plaušās [368,369]. Salīdzinoši AhR ligands tetrahlorodibenzo-p-dioksīns spēja mazināt aizkavēta tipa paaugstinātu jutību, inducējot Treg šūnas, nomācot Th17 šūnas un mainot zarnu mikrobiotas disbiozi [370]. Tāpat indivīdiem ar augstākiem SCFA fekālijām, piemēram, butirātu un propionātu, agrīnā dzīves posmā bija ievērojami samazināts astmas un atopijas attīstības risks [371]. Iespējamā terapeitiskā vērtība SCFA papildināšanai varētu modulēt T šūnas un DC, lai atvieglotu astmu [372]. Tāpat tika pierādīts, ka mātes papildināšana ar uztura šķiedrām vai acetātu pasargā jaundzimušos no astmas, veicinot Foxp3 gēna acetilēšanu [373]. Barošana ar šķiedrvielām arī nodrošināja aizsardzību pret pārtikas alergēniem, pateicoties tīklenes dehidrogenāzes aktivitātei CD103+ DC [374]. Jāatzīmē, ka nesen tika atklāts, ka uztura šķiedrvielu inulīns veicina alergēnu un helmintu izraisītu 2. tipa iekaisumu, un tas bija atkarīgs no žultsskābes [375]. Kopumā šķiet, ka zarnu mikrobiotas ietekmi uz alerģijām ļoti regulē metabolīti, taču katram mikrobu produktam ir neatkarīga iedarbība, kas var veicināt vai pazemināt paaugstinātu jutību.

7.11. Psihiski traucējumi: zarnu-smadzeņu ass

Iepriekš minētā informācija apraksta zarnu mikrobiotu, lai ietekmētu gan intraintestinālās, gan ārpuszarnu slimības. Vēl viens orgāns, ko var ietekmēt zarnu mikrobiota, ir smadzenes, kur “saspriegtas zarnas” tiek vairāk atzītas par patoloģisku vienību vairāku neiroloģisku traucējumu gadījumā. Priekšlaicīgi dzimušiem zīdaiņiem ar nenobriedušu zarnu mikrobiotu Klebsiella aizaugšana ļoti prognozē smadzeņu bojājumus un ir saistīta ar iekaisuma imunoloģisko tonusu [376]. Parkinsona slimībai ir raksturīga alfa-sinukleīna uzkrāšanās zarnās, un pacienti bieži cieš no caurlaidīgām zarnām mikrobiotas disbiozes dēļ ar lielāku Prevotellaceae populāciju [13]. Šos simptomus var novērst, ievadot probiotikas [377, 378]. Pēdējā laikā ir sākusi popularizēt doma, ka mikrobiota veido garīgo veselību. Taksonomiski un vielmaiņas paraksti ir ierosināti kā biomarķieris, lai sadalītu smagas depresijas traucējumus vieglu, vidēji smagu un smagu simptomu kategorijās [379]. Vairāki pētījumi, kuros pētītas atšķirības mikrobiotā starp tiem, kuri ir garīgi veseli, un tiem, kuriem ir garīgās veselības traucējumi, piemēram, trauksme un/vai depresija, liecina, ka mikrobu kolonizācijai pirms un pēc dzimšanas ir liela nozīme vēlāk dzīvē. Piemēram, mātes stress var izraisīt patoloģisku neironu attīstību pēcnācējiem, ko raksturo ievērojams Bifidobacterium spp. [380]. Turklāt jaundzimušajiem, kas dzimuši ar C sekciju, atšķirībā no maksts dzemdībām, ir lielāks risks vēlākā dzīvē attīstīties psihozei [377,381]. Iespaidīgi ir tas, ka ārstēšana ar oksitocīnu agrīnā vecumā var samazināt uzvedības deficītu, kas novērota mazuļiem, kas dzemdēti ar C sekciju [382]. Plaša spektra, zarnu mikrobiotu noārdošu antibiotiku kokteilis, īpaši pēcdzemdību un atšķiršanas stadijā, var izraisīt ilgstošu ar trauksmi saistītu uzvedības iznākumu ietekmi pusaudža un pieaugušā vecumā [383]. Nesenais elegantais pētījums, ko veica Li et al. norādīja, ka zīdaiņu iedarbība uz antibiotikām izraisīja trauksmei un depresijai līdzīgu uzvedību un atmiņas traucējumus, kas bija vienlaikus ar palielinātu iekaisuma vidi; līdzīgi atklājumi tika novēroti pēc ilgstošas ​​antibiotiku terapijas pusaudžu un pieaugušo stadijā pelēm [384]. Zarnu mikrobiotas agrīna dzīves traucējumi var izraisīt arī dzimumam specifisku trauksmei līdzīgu uzvedību, kur LPS terapija Wistar žurkām izraisīja mazāku sociālo mijiedarbību tēviņiem, salīdzinot ar mātītēm, kurām bija paaugstināta sociālā uzvedība [385]. Jāatzīmē, ka FMT no “vecāka mikrobioma” uz pelēm bez dīgļiem samazināja SCFA, un tas bija saistīts ar kognitīvo samazināšanos [386]. Zarnu mikrobiota–imunitāte–smadzeņu ass joprojām ir attīstības stadijā, un ir nepieciešama izmeklēšana, lai noteiktu mehānismus, kas iesaistīti imūnregulācijā, kas ir atbildīga par uzvedības novirzēm un neiroloģiskiem traucējumiem. Tomēr jāuzsver, ka papildus baktērijām ir jāaplūko arī citi mikroorganismi, jo tika konstatēts, ka gļotādas sēnītes veicina sociālo uzvedību, izmantojot papildu Th17 imūnmehānismus [387].

8. Zarnu mikrobiotas un to metabolītu attiecības imūnterapijā

Pašlaik galvenās imūnterapijas ārstēšanas metodes ietver T šūnas (kontrolpunktu inhibitorus, kostimulējošus receptoru agonistus), T šūnu modifikāciju, adoptīvo T šūnu pārnešanu, autologās citokīnu izraisītās killer šūnas, himērisko antigēnu receptoru terapiju, citokīnus, onkolītiskus vīrusus un vakcīnas [388, 389]. Pēdējos gados imūnterapija, kuras pamatā ir imūno kontrolpunktu inhibitoru (ICI), tostarp antivielu pret CTLA-4, programmētās šūnu nāves proteīna 1 (PD-1) un programmētās nāves liganda 1 (PD-L1) pielietošana. ), ir apstiprināts kā pirmās vai otrās līnijas ārstēšanas līdzeklis dažādiem audzējiem [390]. Konkrēti, ASV Pārtikas un zāļu pārvalde (FDA) ir apstiprinājusi ICI, kuru mērķis ir PD-1 un tā ligands PD-L1, lai ārstētu 10 dažādus vēža veidus [391]. Jaunākie pētījumi liecina, ka dažos preklīniskos un klīniskos pētījumos zarnu mikrobiota varētu būt nozīmīgs noteicējs reakcijai uz vēža imūnterapiju [392–394]. Matsons et al. parādīja, ka Bifidobacterium longum, Collinsella aerofaciens un Enterococcus faecium ir lielāks skaits pacientiem, kuri reaģē uz PD-1 inhibitoriem [395]. Vairākos pētījumos ir atklātas būtiskas atšķirības to mikrobiomā, kuri reaģē uz PD-1 inhibitoriem, salīdzinot ar tiem, kas nereaģē uz PD-1 inhibitoriem, tostarp Faecalibacterium, Ruminococcus un Akkermansia skaita palielināšanos tiem, kas reaģē, un Bacteroides pieaugumu tiem, kas nereaģē [392,396,397]. Turklāt anti-PD-1 ārstēšana aknu vēža slimniekiem izraisīja paaugstinātu fekāliju baktēriju daudzumu un labāku dzīvildzi bez slimības progresēšanas [398]. Papildu pētījumi ir arī parādījuši, ka zarnu baktēriju sastāvs var ietekmēt noteiktu imūnterapijas zāļu metabolismu. Fekāliju pārnešana no PD-1-ārstētiem pacientiem, kuri reaģēja uz pelēm bez dīgļiem, uzlaboja T-šūnu atbildes reakciju un uzlaboja PD-1 inhibitoru terapijas efektivitāti [395]. Inozīns, ko ražo Bifidobacterium pseudolongum un Akkermansia muciniphila, arī veicināja anti-CTLA-4 un anti-PD-L1 terapiju, aktivizējot T šūnas [213]. Salīdzinoši nesen veikts Coutzac et al. parādīja, ka butirāts un propionāts ierobežo CTLA-4 inhibitoru efektivitāti, kas bija saistīts ar lielāku Treg populāciju un zemāku dzīvildzi [399]. Jāatzīmē, ka nesen izolēts probiotiskais Lactobacillus celms (L. paracasei sh2020) veicināja anti-PD-1 iedarbību pelēm ar CRC audzēju, pārregulējot CXCL10 ekspresiju audzējos un pēc tam uzlabojot CD8+ T. šūnu vervēšana [400]. Jāatzīmē, ka šie pretvēža efekti radās pat zarnu mikrobiotas disbiozes klātbūtnē. Šie preklīniskie un klīniskie pierādījumi atbalsta nepārtrauktu izmeklēšanu, lai noteiktu prasību zarnu mikrobiotai, lai nodrošinātu imūnterapijas maksimālu efektivitāti (3. attēls). Tas ietver iespējamu zarnu mikrobiotas izmantošanu, lai ierobežotu imūnterapijas negatīvās blakusparādības, piemēram, ar ICI saistītu kardiotoksicitāti. Chen et al. eleganti aprakstīts PD-1/PD-L1 inhibitors, lai noplicinātu Prevotellaceae un Rikenellaceae mikrobiotas populācijas, samazinātu butirāta līmeni un veicinātu pro-iekaisuma makrofāgu M1 polarizāciju, samazinot PPAR -CYP4 × 1 asi [401]. Terapeitiski nozīmīgi, Prevotella loescheii rekolonizācija un butirāta papildināšana mazināja ar PD-1/PD-L1 inhibitoriem saistīto kardiotoksicitāti [401]. Tā kā imūnsistēmas kontrolpunkti bieži ir neviendabīgi un nav noturīgi, kas var izraisīt zemāku atbildes reakciju uz ārstēšanu, zāļu rezistenci un nevēlamas reakcijas [402–404], uz zarnu mikrobiotu vērstas terapijas varētu būt būtiski palīglīdzekļi (3. attēls). Pašlaik apstiprinātās un pieejamās IBD terapijas ir anti-TNF līdzekļi, anti-integrīna līdzekļi, anti- 7 monoklonālās antivielas un Janus kināzes (JAK) inhibitori. JAK inhibitori (piemēram, baricitinibs) veiksmīgi atjaunoja insulīna signālu pārraidi un uzlaboja miosteatozi pēc barošanas ar augstu tauku saturu un augstu cukura saturu, taču tie nemainīja diētas izraisītas izmaiņas zarnu mikrobiotā pelēm [405]. Anti-TNF inhibitori ir uzlabojuši klīniskos rezultātus gan CD, gan UC, taču tiem joprojām ir nepieciešami vairāk randomizēti klīniskie pētījumi [402]. Tomēr jāatzīmē, ka nesen tika konstatēts, ka FMT ir potenciāla alternatīva terapija CD pacientiem ar iepriekšēju atbildes reakcijas zudumu vai nepanesību pret anti-TNF terapiju (ti, infliksimabu) [406]. Iespaidīgi probiotiskais Bifidobacterium longum (B. longum) CECT 7894 veicināja infliksimaba efektivitāti peļu kolīta modelī, samazinot oportūnistisko patogēnu, ti, Enterococcus un Pseudomonas, daudzumu un palielinot sekundāro žultsskābju daudzumu [407]. Citā nesenā pētījumā līdzīgi atklājās, ka gan anti-TNF, gan anti-IL-12/23 terapija mainīja zarnu mikrobiotu, dodot priekšroku mikrobu sugām, kas spēj sekundāri ražot žultsskābi [408]. Sekundāro žultsskābju līmeņa paaugstināšanās var būt saistīta ar anti-TNF ārstēšanu, kas veicina Clostridia spp. kā daļu no zarnu mikrobiotas atjaunošanas [409]. Žultsskābes tiek uzskatītas par potenciālu metabolisko biomarķieri anti-TNF terapijas reakcijai [410], taču ir nepieciešams vairāk pētījumu, lai noteiktu, vai žultsskābes uzlabo imūnterapijas efektivitāti (3. attēls). Ir mājiens, ka sekundārās žultsskābes varētu būt noderīgas, apsverot pierādījumus par UDCA ārstēšanu, lai novērstu CRC atkārtošanos, inhibējot NF-κB signālu pārraidi [411,412]. Turklāt tika konstatēts, ka UDCA sinerģē ar anti-PD1 iedarbību, lai kavētu vēža progresēšanu pelēm ar audzējiem [413]. Kopumā šķiet, ka zarnu mikrobiotu var izmantot gan kā biomarķieri, gan terapeitisko mērķi, lai uzlabotu imūnterapijas reakciju.

3. attēls. Zarnu mikrobiotas populācijas pārpilnības maiņa var ietekmēt imūnterapijas rezultātus. Veselīgs zarnu mikrobioms var palielināt zāļu bioloģisko pieejamību un efektivitāti saimniekorganismā. Disbioze, ko izraisa vairāki attēlotie faktori, var samazināt terapeitisko zāļu efektivitāti, izraisot sliktus terapeitiskos rezultātus. Zarnu mikrobiotas modificēšana var palielināt noteiktu imūnterapijas zāļu, piemēram, anti-PD-1 antivielu, anti-PD-L1 antivielu un anti-CTL4 antivielu ārstēšanas efektivitāti, efektivitāti. Zarnu mikrobiotu var mainīt, papildinot to ar antibiotikām, probiotikām, prebiotikām, sekundārajām žultsskābēm, īsās ķēdes taukskābēm (piemēram, butirātu), inozīnu vai fekāliju transplantāciju.

9. Solījumi, izaicinājumi un riski imūnsistēmas un mikrobiomu pētījumos

Mikrobiotas un imūnsistēmu mijiedarbība un to ietekme uz slimībām, tostarp IBD, autoimūno artrītu un vēzi, ir neticami sarežģīta. Viens sarežģītības slānis ietver izaicinājumu parādīt precīzu noteiktas atsevišķas baktēriju vai baktēriju grupas ietekmi uz slimības sākumu vai vispārējo saimnieka fizioloģiju. Mikrobu kolonizācija modeļos bez dīgļiem ir atbilstoša stratēģija, lai labāk izprastu zarnu mikroorganismu iespējamo ietekmi uz saimniekorganisma veselību un slimībām [414]. Tomēr zarnu mikrobiota ir daudz vairāk nekā tikai dažas noteiktas sugas. Mikrobiomu vidē ir spēcīga dinamika, kur sugas ir vai nu viena otru izslēdzošas, vai konkurējošas attiecībā uz resursiem, un daudzi mikrobi augšanai ir atkarīgi viens no otra [415]. Vēl viens sarežģītības līmenis ietver citus mijiedarbīgus ģenētiskus un vides faktorus, piemēram, diētu, smēķēšanu, narkotikas un medikamentus (2. attēls). Tas ietver indivīdu atšķirības mikrobiotā (un potenciāli imūnreakcijās) starp pilsētu un lauku teritorijām [416]. Neskatoties uz to, grauzēju modeļos redzamie novērojumi ne vienmēr ir pārvēršami cilvēkiem. Var vispārīgi apgalvot, ka cilvēki un citi zīdītāji dzīvo “netīrākā” vidē, salīdzinot ar pētnieciskajiem grauzējiem, kas dzīvo specifiskā, no patogēniem brīvā vidē. Tāpēc vides tīrība, kas atspoguļo higiēnas hipotēzi, var ietekmēt mikrobiotas sastāvu un uzņēmību pret slimībām. Šo priekšstatu apstiprina nesenais atklājums, ka apaugļotām pelēm (dzīvniekiem, kas pastāvīgi pakļauti mājlopu sētas tipa videi) bija stabilāka zarnu mikrobiota un tās saglabājās rezistentas pret mutagēna un kolīta izraisītu neoplāziju, salīdzinot ar higiēniski dzimušām pelēm [417].

Vairākos pētījumos, kas koncentrējas uz mikrobioma un imunitātes pētījumiem, ir izmantota 16S rRNS sekvencēšana, lai raksturotu mikrobiomu, taču šai metodei ir ierobežojumi, jo tā var veiksmīgi identificēt ģintis, bet nevar nodrošināt atšķirības sugu līmenī [418]. Tāpēc, lai panāktu iekļaujošāku mikrobiomu izpēti, metagenomiku ieteicams apvienot ar citām -omikas pieejām [419]. Pavisam nesen metatranskriptomika un metabolomika strauji kļūst svarīgas mikrobiomu pētījumos. Metagenomika ģenerē parauga taksonomisko profilu, metatranskriptomika iegūst funkcionālo profilu, un metabolomika pabeidz attēlojumu, nosakot, kurus blakusproduktus mikrobiota izdala vidē [419]. Lai gan katra no šīm -omikas pieejām pati par sevi sniedz vērtīgu informāciju, ir ierosināts, ka pilnīgāks priekšstats ir apvienots ar omiku. Viens no svarīgākajiem ieguvumiem no šīm -omics pieejām ir tas, ka neapstrādātos failus var deponēt datu bāzēs un pēc tam vēlāk iegūt analīzei citās pētniecības grupās. Viens no ierobežojumiem, kas var rasties, izmantojot mašīnmācīšanos vairāku datu bāzu salīdzināšanai, ir izlases lieluma nevienmērība [420]. Turklāt -omikas rezultātus var uzskatīt par specifiskiem pētījumam, jo ​​var būt grūti atrast pārklājošus zarnu mikrobiotas izmaiņu modeļus starp pētījumiem un/vai klīniskiem pētījumiem. Tas ir tāpēc, ka zarnu mikrobiota (un to metabolīti) un jutība pret slimībām cilvēkiem var atšķirties atkarībā no to ģeogrāfiskās izcelsmes [421], un pat baktēriju sastāvs parastajiem laboratorijas grauzējiem var atšķirties starp pētniecības iestādēm un pārdevējiem [422]. Kopumā -omika noteikti virzās uz priekšu biomedicīnas jomā, lai identificētu iespējamos diagnostikas un terapeitiskos mērķus, taču joprojām ir jāpārvar daži ierobežojumi.

10. Secinājumi

Rezumējot, saimnieka imūnsistēma un zarnu mikrobioms ir ļoti atkarīgi viens no otra normālai saimnieka darbībai un labklājībai (kopsavilkums grafiskajā kopsavilkumā). Šis pārskats aptvēra jaunus atklājumus, tostarp to, kā augļa imūnsistēma ir no vides atkarīga no mātes mikrobiotas (veselīga salīdzinājumā ar disbiozi vai stresa stāvokli). Ir apspriesti jauni mehāniski ceļi, piemēram, SCFA un sekundārās žultsskābes, kas modulē zarnu homeostāzi, inducējot Treg šūnas un IL-10 sekrēciju (1.A un B attēls). Visā pārskatā butirāts un tā prekursoru diētiskās šķiedras tika atkārtoti pieminēti, lai ietekmētu imūnās atbildes reakcijas un darbotos kā potenciāli terapeitiski līdzekļi daudzām slimībām, taču daži pierādījumi liecina, ka to klīniskajai praksei var būt nepieciešams kontekstuāli pielāgot slimību. Salīdzinoši probiotikas un FMT šķiet daudzsološāki zarnu mikrobiotas eubiotikas atjaunošanā un iekaisuma slimību mazināšanā. Turklāt šķiet, ka zarnu mikrobiota ir būtisks mērķis, lai uzlabotu pašreizējās imūnterapijas un mazinātu to negatīvās blakusparādības (3. attēls). Mēs arī apspriedām pašreizējās problēmas mikrobiomu pētījumos, kas būtībā sakņojas ģenētiskos un vides faktoros (2. attēls), kas padara katru mikrobiotu unikālu cilvēku vidū un salīdzinot sugu modeļus. Mēs uzskatām, ka jaunākie sasniegumi multi-omikas metodēs, tostarp epigenomikā, metagenomikā, metaproteomikā, metabolomikā, kulturomikā un vienšūnu transkriptomikā, noskaidros mijiedarbību starp zarnu mikrobiomu un imūnsistēmu veselības un slimību jomā [423]. . Tādējādi būs aizraujoši prognozēt “specifiskas” saimniekorganisma imūnās atbildes reakcijas, kuru pamatā ir zarnu mikrobiomu profili, kas atbalstīs “personalizētas, uz mikrobiomu mērķētas” terapijas izstrādi imunoloģiskām slimībām.

Atsauces

1. Donne, J. No Man Is an Island; Ilustrējis Pols Pīters Pīčs; Taurus Press: Willow Dene, Lielbritānija, 1975.

2. Beam, A.; Klingers, E.; Hao, L. Diētas un uztura sastāvdaļu ietekme uz zarnu mikrobiotas sastāvu. Uzturvielas 2021, 13, 2795. [CrossRef] [PubMed]

3. Šanahans, F.; Ghosh, TS; O0 Toole, PW Veselīgs mikrobioms — kāda ir veselīga zarnu mikrobioma definīcija? Gastroenteroloģija 2021, 160, 483–494. [CrossRef] [PubMed]

4. Valdess, AM; Valters, J.; Segals, E.; Spector, TD Zarnu mikrobiotas loma uzturā un veselībā. BMJ 2018, 361, k2179. [CrossRef] [PubMed]

5. Buls, MJ; Plummer, NT 1. daļa: Cilvēka zarnu mikrobioms veselībā un slimībās. Integr. Med. 2014, 13., 17.–22.

6. Sakss, D.; Baksters, B.; Kempbels, BC; Galdnieks, JS; Cognard, C.; Dipels, D.; Eesa, M.; Fišers, U.; Haugers, K.; Hirsch, JA Multisociety Consensus Quality Improvement Pārskatītais konsensa paziņojums par akūtu išēmisku insultu endovaskulāru terapiju. Int. J. Stroke 2018, 13, 612–632. [CrossRef]

7. Matijasičs, M.; Mestrovic, T.; Paljetak, HC; Periks, M.; Baresic, A.; Verbanac, D. Gut Microbiota ārpus baktēriju-mikobiomu, viromu, arheomu un eikariotu parazītu IBD. Int J. Mol. Sci. 2020, 21, 2668. [CrossRef]

8. Giuffre, M.; Campigotto, M.; Campisciano, G.; Komārs, M.; Croce, LS Stāsts par aknām un zarnu mikrobiem: kā zarnu flora ietekmē aknu slimību? Literatūras apskats. Am. J. Physiol. Kuņģa-zarnu trakts. Aknu fiziol. 2020, 318, G889–G906. [CrossRef]

9. Gomaa, EZ Cilvēka zarnu mikrobiota/mikrobioma veselībā un slimībās: pārskats. Antonijs Van Lēvenhuks, 2020, 113, 2019–2040. [CrossRef]

10. Mills, S.; Stentons, C.; Lane, JA; Smits, GJ; Ross, RP Precision Nutrition and the Microbiome, I daļa: Pašreizējais zinātnes stāvoklis. Uzturvielas 2019, 11, 923. [CrossRef]

11. Adaks, A.; Khan, MR Ieskats zarnu mikrobiotā un tās funkcijās. Šūna. Mol. Life Sci. 2019, 76, 473–493. [CrossRef]

12. Gensolens, T.; Ijers, SS; Kaspers, DL; Blumbergs, RS Kā mikrobiotas kolonizācija agrīnā dzīves posmā veido imūnsistēmu. Zinātne 2016, 352., 539.–544. [CrossRef] [PubMed]

13. Giuffre, M.; Moreti, R.; Campisciano, G.; da Silveira, ABM; Monda, VM; Komārs, M.; Di Bella, S.; Antonello, RM; Luzzati, R.; Croce, LS Tu runā ar mani? Mikrobam saka Enteric Nervous System (ENS). Kā zarnu mikrobi mijiedarbojas ar ENS. Dž.Klins. Med. 2020, 9, 3705. [CrossRef]

14. Čo, Y.; Shore, SA Aptaukošanās, astma un mikrobiome. Fizioloģija 2016, 31, 108–116. [CrossRef] [PubMed]

15. Makkombs, S.; Tīriots, A.; Akače, B.; Krišnans, L.; Stārks, F. Ievads imūnsistēmā. Metodes Mol. Biol. 2019., 2024., 1.–24. [CrossRef] [PubMed]

16. Čans, L.; Karimi, N.; Morovati, S.; Alizadeh, K.; Kakišs, JE; Vanderkamps, S.; Fāzels, F.; Napoleoni, C.; Alizadeh, K.; Mehrani, Y.; un citi. Neitrofilu loma citokīnu vētrās. Vīrusi 2021, 13, 2318. [CrossRef]

17. Domingess-Bello, MG; Kostello, EK; Contreras, M.; Magris, M.; Hidalgo, G.; Fierers, N.; Knight, R. Piegādes režīms veido sākotnējās mikrobiotas iegūšanu un struktūru vairākās ķermeņa dzīvotnēs jaundzimušajiem. Proc. Natl. Akad. Sci. ASV 2010, 107, 11971–11975. [CrossRef]

18. Mičels, CM; Mazzoni, C.; Hogstroms, L.; Braients, A.; Beržerats, A.; Šēra, A.; Počans, S.; Hermanis, P.; Kerigans, M.; Sharp, K.; un citi. Piegādes režīms ietekmē agrīnās zīdaiņu zarnu mikrobiotas stabilitāti. Cell Rep. Med. 2020, 1, 100156. [CrossRef]

19. Selma-Rojo, M.; Calatayud Arroyo, M.; Garsija-Mantrana, I.; Parra-Lorca, A.; Escuriet, R.; Martinesa-Kosta, C.; Collado, MC Perinatālā vide veido mikrobiotas kolonizāciju un zīdaiņu augšanu: ietekme uz saimnieka reakciju un zarnu darbību. Microbiome 2020, 8, 167. [CrossRef]

20. Subramanians, S.; Gengs, H.; Du, C.; Chou, PM; Bu, HF; Vangs, X.; Svaminatans, S.; Tan, SC; Ridlons, Dž. M.; De Plaen, IG; un citi. Barošanas režīms ietekmē dinamiskos zarnu mikrobiotas parakstus un ietekmē jaundzimušo pelēm jutīgumu pret anti-CD3 mAb izraisītiem zarnu bojājumiem. Am. J. Physiol. Kuņģa-zarnu trakts. Aknu fiziol. 2022, 323, G205–G218. [CrossRef]

21. Wampach, L.; Heincs-Bušarts, A.; Fritz, JV; Ramiro-Garsija, Dž.; Habjērs, Dž.; Herolds, M.; Narajanasami, S.; Kaisens, A.; Hogans, AH; Bindls, L.; un citi. Dzimšanas režīms ir saistīts ar agrākajām celmu izraisītajām zarnu mikrobiomu funkcijām un imūnstimulācijas potenciālu. Nat. Commun. 2018, 9, 5091. [CrossRef] 22. Negi, S.; Hašimoto-Hils, S.; Alenghat, T. Jaundzimušo mikrobiota-epitēlija mijiedarbība, kas ietekmē infekciju. Priekšpuse. Microbiol. 2022, 13, 955051. [CrossRef] [PubMed]

23. Senn, V.; Baslers, D.; Choudhury, R.; Šolkmans, F.; Rigīni-Grinders, F.; Vuille-Dit-Bile, RN; Restin, T. Mikrobu kolonizācija no augļa līdz agrīnai bērnībai — visaptverošs pārskats. Priekšpuse. Šūna. Inficējiet. Microbiol. 2020, 10, 573735. [CrossRef] [PubMed]

24. Račaitīte, E.; Halkiass, J.; Fukui, EM; Mendoza, VF; Heizeldens, C.; Crawford, ED; Fudžimura, KE; Bērts, TD; Linčs, SV Dzīvotspējīgo baktēriju kolonizācija cilvēka zarnās dzemdē ir ļoti ierobežota. Nat. Med. 2020, 26, 599–607. [CrossRef]

25. Li, Y.; Toothaker, JM; Bens Saimons, S.; Ozeri, L.; Švecers, R.; Makkorts, BT; McCourt, CC; Verners, L.; Snapper, SB; Shouval, DS; un citi. In utero cilvēka zarnās ir unikāls metaboloms, tostarp baktēriju metabolīti. JCI Insight 2020, 5, e138751. [CrossRef] [PubMed]

26. Jain, N. Imūnsistēmas agrīnā dzīves izglītība: mammas, mikrobi un (palaidās) iespējas. Gut Microbes 2020, 12, 1824564. [CrossRef]

27. Gierynska, M.; Šulc-Dabrowska, L.; Struzik, J.; Mielcarska, MB; Gregorčiks-Zboročs, KP Zarnu barjeras integritāte: epitēlija šūnu iesaistīšanās un mikrobiota – savstarpējās attiecības. Dzīvnieki 2022, 12, 145. [CrossRef]

28. Vestroms, B.; Arevalo Sureda, E.; Pierzynowska, K.; Pierzynowski, SG; Perez-Cano, FJ Nenobriedušu zarnu barjera un tā nozīme imunitātes veidošanā jaundzimušajiem zīdītājiem. Priekšpuse. Immunol. 2020, 11, 1153. [CrossRef]

30. Rābe, H.; Lundell, AC; Sjobergs, F.; Ljungs, A.; Štrombeks, A.; Džo-Bata, M.; Maglio, C.; Nordstroms, I.; Andersons, K.; Nookaew, I.; un citi. Jaundzimušo zarnu kolonizācija ar Bifidobacterium ir saistīta ar augstāku bērnības citokīnu reakciju. Gut Microbes 2020, 12, 1847628. [CrossRef]

30. Henriks, BM; Rodrigess, L.; Lakšmikants, T.; Pou, C.; Henkels, E.; Arzoomand, A.; Olin, A.; Van, Dž.; Maiks, J.; Tan, Z.; un citi. Bifidobaktēriju mediētā imūnsistēmas nospiedums agrīnā dzīves posmā. Cell 2021, 184, 3884–3898. [CrossRef]

31. Čins, N.; Mendess-Lagaress, G.; Taft, DH; Laleau, V.; Kieu, H.; Narajans, NR; Roberts, SB; Mills, DA; Hartigan-O0 Konors, dīdžejs; Flaherman, VJ. Zīdaiņu formulas papildināšanas pārejoša ietekme uz zarnu mikrobiotu. Uzturvielas 2021, 13, 807. [CrossRef]

32. Al Nabhani, Z.; Dulaurojs, S.; Markess, R.; Cousu, C.; Al Bounny, S.; Dežardēns, F.; Sparvasers, T.; Berārs, M.; Cerf-Bensussan, N.; Eberl, G. Atšķiršanas reakcija uz mikrobiotu ir nepieciešama, lai rezistence pret imūnpatoloģijām pieaugušajiem. Imunitāte 2019, 50, 1276–1288. [CrossRef] [PubMed]

33. Roubaud-Bodron, C.; Ruiss, VE; Gulbis, AM, Jr.; Vallance, BA; Ozkuls, C.; Pei, Z.; Li, J.; Battaglia, TW; Peress-Peress, GI; Blaser, MJ. Agrīnas antibiotiku iedarbības ilgtermiņa ietekme uz rezistenci pret sekojošu bakteriālu infekciju. mBio 2019, 10, e02820-19. [CrossRef] [PubMed]

34. Cahenzli, J.; Kollers, Y.; Wyss, M.; Geuking, MB; McCoy, KD Zarnu mikrobu daudzveidība agrīnās dzīves kolonizācijas laikā veido ilgtermiņa IgE līmeni. Cell Host Microbe 2013, 14, 559–570. [CrossRef] [PubMed]

35. El Aidijs, S.; Hūvelds, G.; Tremaroli, V.; Backhed, F.; Kleerebezem, M. Zarnu mikrobiota un gļotādas homeostāze: kolonizēta dzimšanas vai pieaugušā vecumā, vai tas ir svarīgi? Gut Microbes 2013, 4, 118–124. [CrossRef]

36. Van, C.; Li, Q.; Ren, J. Microbiota-Immune Interaction in the Pathogenesis of Gut-Derived Infection. Priekšpuse. Immunol. 2019, 10, 1873. [CrossRef]

37. Makgukins, MA; Liepa, SK; Satons, P.; Florins, TH Mucīna dinamika un zarnu trakta patogēni. Nat. Rev. Microbiol. 2011, 9, 265–278. [CrossRef]

38. Mogensen, TH Patogēnu atpazīšana un iekaisuma signalizācija iedzimtajās imūnās aizsardzības sistēmās. Clin. Microbiol. Rev. 2009, 22, 240–273. [CrossRef]

9. Minarrieta, L.; Gorbani, P.; Sparvasers, T.; Berods, L. Metabolīti: molekulārās valodas atšifrēšana starp DC un to vidi. Semin. Imūnpatols. 2017, 39., 177.–198. [CrossRef]

40. Levijs, M.; Kolodziejczyk, AA; Taisa, Kalifornija; Elinav, E. Disbioze un imūnsistēma. Nat. Immunol. 2017, 17, 219–232. [CrossRef]

41. Morikava, M.; Tsujibe, S.; Kiosima-Šibata, Dž. Vatanabe, Y.; Kato-Nagaoka, N.; Šida, K.; Matsumoto, S. Tievās zarnas mikrobiotu selektīvi aprij Lamina Propria fagocīti un Peijera{3}} plankumi. PLoS ONE 2016, 11, e0163607. [CrossRef]

42. Kolers, A.; Delbova, S.; Smouts, J.; Toress, D.; Flamand, V. Ļoti agrīna iedarbība uz mikrobiotas izraisītu TNF veicina jaundzimušo pre-cDC1 nobriešanu. Gut 2021, 70, 511–521. [CrossRef] [PubMed]

44. Johansons, ME; Hansson, GC Zarnu gļotu un mucīnu imunoloģiskie aspekti. Nat. Immunol. 2016, 16, 639–649. [CrossRef] [PubMed]

44. Humajuns, M.; Ajuso, Dž. M.; Parks, KY; Martorelli Di Dženova, B.; Skala, MC; Kers, SC; Knoll, LJ; Beebe, DJ Iedzimta imūno šūnu reakcija uz saimnieka un parazīta mijiedarbību cilvēka zarnu audu mikrofizioloģiskajā sistēmā. Sci. Adv. 2022, 8, eabm8012. [CrossRef] [PubMed]

45. Artis, D.; Spits, H. Iedzimto limfoīdo šūnu bioloģija. Daba 2015, 517., 293.–301. [CrossRef] [PubMed]

46. ​​Lankelma, JM; van Vugts, LA; Belcers, C.; Šulcs, MJ; van der Pols, T.; de Voss, WM; Wiersinga, WJ Kritiski slimiem pacientiem ir lielas starppersonu atšķirības zarnu mikrobiotas disregulācijā: izmēģinājuma pētījums. Intensīvās terapijas med. 2017, 43, 59–68. [CrossRef]

47. Furnjē, BM; Parkos, CA Neitrofilu loma zarnu iekaisuma laikā. Gļotādas imunols. 2012, 5, 354.–366. [CrossRef]

48. Loh, JT; Lī, KG; Lī, AP; Teo, JKH; Lims, HL; Kims, SS; iedegums, AH; Lam, KP DOK3 uztur zarnu homeostāzi, nomācot JAK2/STAT3 signalizāciju un S100a8/9 veidošanos neitrofilos. Šūnu nāve Dis. 2021, 12, 1054. [CrossRef]

49. SEO, DH; Če, X.; Kims, S.; Kims, DH; Ma, HW; Kims, JH; Kims, TI; Kima, WH; Kima, DR; Cheon, JH ierosinošais receptors, kas izteikts uz mieloīdām šūnām-1 Agonists regulē zarnu iekaisumu, izmantojot Cd177(+) neitrofilus. Priekšpuse. Immunol. 2021, 12, 650864. [CrossRef]

50. Vongs, L.; Yeung, CW; Pinnell, LJ; Sherman, PM Adherent-invasive Escherichia coli saasina ar antibiotikām saistītu zarnu disbiozi un neitrofilu ekstracelulāro slazdu aktivāciju. Iekaisums. Zarnu Dis. 2016, 22, 42–54. [CrossRef]

51. Delano, MJ; Ward, PA Imūnsistēmas loma sepses progresēšanā, izzušanā un ilgtermiņa iznākumā. Immunol. Rev. 2016, 274, 330–353. [CrossRef]

52. Apostolovs, AK; Hamani, M.; Hernandess-Vargass, H.; Igalouzene, R.; Gajenons, A.; Fesneau, O.; Māris, JC; Soudja, SM Zarnu intraepitēlija gammadelta T šūnu un citu gammadelta T šūnu apakškopu kopīgās un ekskluzīvās iezīmes. Immunohorizons 2022, 6, 515–527. [CrossRef] [PubMed]

53. Ismail, AS; Seversons, KM; Vaišnava, S.; Bērents, CL; Yu, X.; Bendžamins, JL; Rūna, KA; Hou, B.; Defranko, AL; Jarovinskis, F.; un citi. Gammadelta intraepitēlija limfocīti ir būtiski saimnieka un mikrobu homeostāzes mediatori zarnu gļotādas virsmā. Proc. Natl. Akad. Sci. ASV 2011, 108, 8743–8748. [CrossRef]

54. Holtmeiers, V.; Kabelitz, D. Gammadelta T šūnas saista iedzimtas un adaptīvas imūnās atbildes. Chem. Immunol. Allergy 2005, 86, 151–183. [CrossRef]

55. Tailers, CJ; Makartijs, NE; Lindsija, JO; Stagg, AJ; Mozers, B.; Eberl, M. Antigēnu prezentējošās cilvēka gammadelta T šūnas veicina zarnu CD4(+) T šūnu IL-22 ekspresiju un kalprotektīna izdalīšanos uz gļotādas. J. Immunol. 2017, 198, 3417–3425. [CrossRef] [PubMed]

56. Li, Y.; Van, Y.; Ši, F.; Džans, X.; Džans, Y.; Bi, K.; Čens, X.; Li, L.; Diao, H. Zarnu mikrobiotas fosfolipīdu metabolīti veicina hipoksijas izraisītu zarnu bojājumu caur CD1d atkarīgām gamma delta T šūnām. Gut Microbes 2022, 14, 2096994. [CrossRef] [PubMed]

57. Tomasello, E.; Bedoui, S. Intestinal iedzimtas imūnās šūnas zarnu homeostāzē un imūnuzraudzībā. Immunol. Cell Biol. 2013, 91, 201–203. [CrossRef] [PubMed]

58. Grimaldi, D.; Le Bourhis, L.; Sauneuf, B.; Dešartrs, A.; Ruso, C.; Ouaaz, F.; Milder, M.; Luiss, D.; Čiče, Dž.D. Mira, JP; un citi. Specifiska MAIT šūnu uzvedība starp iedzimtiem līdzīgiem T limfocītiem kritiski slimiem pacientiem ar smagām infekcijām. Intensīvās terapijas med. 2014, 40, 192–201. [CrossRef]

59. Andreu-Ballester, JC; Tormo-Kalandins, C.; Garsija-Ballesteross, C.; Peress-Grīra, J.; Amigo, V.; Almela-Kviliss, A.; Ruiss del Kastiljo, Dž.; Penarroja-Otero, C.; Ballester, F. Gamma delta T šūnu asociācija ar slimības smagumu un mirstību septiskiem pacientiem. Clin. Vakcīna Immunol. 2013, 20, 738–746. [CrossRef]

60. Noble, A.; Pring, ET; Durants, L.; Vīrietis, R.; Dilke, SM; Hoils, L.; Džeimss, SA; Kāršana, SR; Dženkinss, JT; Knight, SC Mainīta imunitāte pret mikrobiotu, B šūnu aktivācija un noplicinātas gamma-delta/rezidenta atmiņas T šūnas kolorektālā vēža gadījumā. Cancer Immunol. Imunother. 2022, 71, 2619–2629. [CrossRef]

61. Suzuki, H.; Jeong, KI; Itohs, K.; Doi, K. Reģionālās variācijas tievo zarnu intraepiteliālo limfocītu sadalījumā pelēm bez dīgļiem un specifiskiem patogēniem. Exp. Mol. Pathol. 2002, 72, 230–235. [CrossRef]

62. Bedui, S.; Hīts, WR; Mueller, SN CD4(+) T-šūnu palīdzība pastiprina iedzimtos signālus primārajai CD8(+) T-šūnu imunitātei. Immunol. Rev. 2016, 272, 52–64. [CrossRef] [PubMed]

63. Belca, GT; Šortsmens, K.; Bevans, MJ; Heath, WR CD8alpha+ dendritiskās šūnas in vivo selektīvi prezentē MHC I klases neierobežotus necitolītiskos vīrusu un intracelulāros baktēriju antigēnus. J. Immunol. 2005, 175, 196–200. [CrossRef] [PubMed]

64. Šteins, MB; Baforda, AC; Salerno-Goncalves, R. Salmonella enterica serovar Typhi iedarbība izraisa ex vivo šūnu tipam specifiskas epiģenētiskas izmaiņas cilvēka zarnu šūnās. Sci. Rep. 2020, 10, 13581. [CrossRef]

65. Bekatīni, S.; Litmans, ER; Seok, R.; Amoretti, L.; Fontana, E.; Raits, R.; Gjonbalajs, M.; Leiner, IM; Plitas, G.; Hohl, TM; un citi. Gļotādas imunitātes uzlabošana ar pārejošu mikrobiotas izsīkšanu. Nat. Commun. 2020, 11, 4475. [CrossRef]

66. De Wit, J.; Souwer, Y.; Joritsma, T.; Klāsse Bos, H.; desmit Brinke, A.; Neefjes, J.; van Ham, SM Antigēnam specifiskās B šūnas atkārtoti aktivizē efektīvu citotoksisku T šūnu reakciju pret fagocitētu salmonellu, izmantojot krustenisko prezentāciju. PLoS ONE 2010, 5, e13016. [CrossRef] [PubMed]

67. Šnels, A.; Huangs, L.; Dziedātājs, M.; Singaraju, A.; Barilla, RM; Regans, BML; Bolhāgens, A.; Thakore, PI; Diona, D.; Delorijs, TM; un citi. Cilmes līdzīgas zarnu Th17 šūnas autoimunitātes laikā rada patogēnas efektora T šūnas. Šūna 2021, 184, 6281–6298.e23. [CrossRef]

68. Omenetti, S.; Bussi, C.; Metidji, A.; Izepons, A.; Lī, S.; Tolaini, M.; Li, Y.; Kellija, G.; Čakravartijs, P.; Shoaie, S.; un citi. Intestine Harbors funkcionāli atšķir homeostatisko audu rezidentu un iekaisuma Th17 šūnas. Imunitāte 2019, 51, 77–89. [CrossRef] 69. Ivanovs, II; Ataraši, K.; Manels, N.; Brodijs, EL; Šima, T.; Karaozs, U.; Vejs, D.; Goldfarb, KC; Santē, Kalifornija; Linča, SV; un citi. Zarnu Th17 šūnu indukcija ar segmentētām pavedienveida baktērijām. Cell 2009, 139, 485–498. [CrossRef]

70. Tan, TG; Sefik, E.; Geva-Zatorskis, N.; Kua, L.; Naskars, D.; Tengs, F.; Pasmans, L.; Ortiss-Lopess, A.; Jups, R.; Vu, HJ; un citi. Simbiontu baktēriju sugu identificēšana no cilvēka zarnām, kas atsevišķi var izraisīt zarnu Th17 šūnas pelēm. Proc. Natl. Akad. Sci. ASV 2016, 113, E8141–E8150. [CrossRef]

71. Sano, T.; Kagejama, T.; Fangs, V.; Kedmi, R.; Martiness, CS; Talbots, J.; Čens, A.; Kabrera, I.; Gorško, O.; Kurakake, R.; un citi. Lieka citokīnu nepieciešamība zarnu mikrobiotas izraisītai Th17 šūnu diferenciācijai drenāžas limfmezglos. Cell Rep. 2021, 36, 109608. [CrossRef]

72. Gludekļi, EE; Kortess Gomess, E.; Andersens, VL; Lau, JTY Baktēriju kolonizāciju un TH17 imunitāti veido zarnu sialilācija jaundzimušo pelēm. Glikobioloģija 2022, 32, 414–428. [CrossRef] [PubMed]

74. Aleksandrs, M.; Ang, QY; Najaks, RR; Bustion, AE; Sandijs, M.; Džans, B.; Upadjajs, V.; Pollards, KS; Linča, SV; Turnbaugh, PJ Cilvēka zarnu baktēriju metabolisms veicina Th17 aktivāciju un kolītu. Šūnu saimniekmikrobi 2022, 30, 17.–30. [CrossRef] [PubMed]

74. Brennana, Kalifornija; Māls, SL; Lavuja, SL; Bē, S.; Lang, JK; Fonseka-Pereira, D.; Rosinskis, KG; Ak, N.; Glikmens, JN; Garrett, WS Fusobacterium nucleatum veicina iekaisumu veicinošu zarnu mikrovidi, izmantojot metabolītu receptoru atkarīgu IL-17 ekspresijas modulāciju. Gut Microbes 2021, 13, 1987780. [CrossRef] [PubMed]

75. Malchow, S.; Leventāls, DS; Lī, V.; Niši, S.; Socci, ND; Savage, PA Aire uzlabo imūno toleranci, novirzot automātiskās reaktīvās T šūnas regulētajā T šūnu līnijā. Immunity 2016, 44, 1102–1113. [CrossRef]

76. Jaņs, S.; Fudžikado, N.; Kolodins, D.; Benuā, C.; Matiss, D. Imūntolerance. Regulējošām T šūnām, kas radītas agrīnā dzīves posmā, ir īpaša loma paštolerances uzturēšanā. Zinātne 2015, 348., 589.–594. [CrossRef]