Pašreizējie klīniskie pielietojumi in vivo gēnu terapijai ar AAV 2. daļa

Uzņēmums Solid Biosciences, izmantojot SGT-001 (ClinicalTrials.gov: NCT03368742), uzsāka 1./2. fāzes atklāto klīnisko izpēti, izmantojot AAV9 un CK8-muskulim specifisku promotoru (SGT-001), kura mērķis bija skelets un sirds muskulis, IGNITE. DMD pētījums.

Miokarda un atmiņas attiecības ir pētniecības joma, kurai pēdējos gados ir pievērsta liela uzmanība. Miokards attiecas uz sirds muskuļu audiem. Kā galvenā sirds daļa, tai ir ne tikai asins sūknēšanas funkcija, bet arī būtiska ietekme uz cilvēka veselību. Atmiņa ir viens no cilvēka apziņas un uzvedības pamatiem, un tās nozīme ir pašsaprotama. Tātad, kāda ir saikne starp miokardu un atmiņu?

Pirmkārt, pastāv cieša saikne starp miokardu un atmiņu. Pētījumi ir atklājuši, ka pacientiem ar sirds slimībām būs kognitīvās disfunkcijas, piemēram, atmiņas zudums. Tas ir tāpēc, ka sirds slimības var nodarīt kaitējumu cilvēka ķermenim, izraisot tādas problēmas kā slikta asinsrite vai hipoksija smadzenēs, kas ietekmē cilvēku atmiņu. Tāpēc, lai saglabātu normālu atmiņu un kognitīvo funkciju, ir ļoti svarīgi uzturēt miokarda veselību.

Miokarda vingrinājumi pozitīvi ietekmē atmiņas uzlabošanos. Vingrojumi var uzlabot cilvēka miokarda veselību, palielināt miokarda elastību un elastību, uzlabot sirds spēju sūknēt asinis, uzlabot miokarda stabilitāti un toleranci, kā arī palīdzēt miokardam labāk transportēt asinis uz smadzenēm, tādējādi saglabājot smadzeņu veselība. Turklāt vingrinājumi var uzlabot asinsvadu endotēlija šūnu darbību, palielināt asins plūsmu smadzenēs un palīdzēt veicināt smadzeņu neironu augšanu un atjaunošanos, tādējādi uzlabojot cilvēku atmiņu.

Rezumējot, patiešām pastāv noteikta saistība starp miokardu un atmiņu. Tāpēc mums vienmēr jāpievērš uzmanība mūsu miokarda veselībai un aktīvi jāpiedalās tādās veselīgās aktivitātēs kā vingrinājumi, lai uzlabotu miokarda stabilitāti un toleranci un fundamentāli uzturētu atmiņu un kognitīvās funkcijas. Tikai tā mēs varam labāk izbaudīt dzīves skaistumu un sagaidīt labāku rītdienu. Var redzēt, ka mums jāuzlabo atmiņa. Cistanche var ievērojami uzlabot atmiņu, jo Cistanche piemīt antioksidanta, pretiekaisuma un pretnovecošanās iedarbība, kas var palīdzēt samazināt oksidatīvās un iekaisuma reakcijas smadzenēs, tādējādi aizsargājot nervu sistēmas veselību. Turklāt Cistanche var arī veicināt nervu šūnu augšanu un atjaunošanos, tādējādi uzlabojot neironu tīklu savienojamību un darbību. Šie efekti var palīdzēt uzlabot atmiņu, mācīšanās spējas un domāšanas ātrumu, kā arī var novērst kognitīvo disfunkciju un neirodeģeneratīvo slimību rašanos.

Noklikšķiniet uz zināt veidus, kā uzlabot smadzeņu darbību

Šajā kasetē ir iekļauts neironālā slāpekļa oksīda sintāzes (nNOS) saistošais domēns, ko kodē SR 16/17, lai uzlabotu muskuļu perfūziju.29,30 Šīs pārskatīšanas laikā līdz šim ir reģistrēti un ārstēti seši subjekti: mazas devas ( 5.{10}} 1013 mg/kg, n=3) ​​un liela deva (2,0 1014 mg/kg, n=3).

Ir bijušas atkārtotas problēmas ar komplementa aktivizēšanu, kā rezultātā FDA ir pieņēmusi 2 klīniskas prasības. Pirmais 2018. gadā bija saistīts ar trombocitopēniju. Otrais bija 2019. gada oktobrī, jo plašāka komplementa aktivācija ietekmēja sarkanās asins šūnas (RBC) un izraisīja nieru bojājumus un sirds un plaušu mazspēju.

Par Solid pētījuma klīniskajiem rezultātiem tika ziņots no pirmās kohortas, kas tika ārstēta ar mazām devām. Vienam pacientam mikrodistrofīns tika atklāts caur WB zem 5% kvantitatīvās noteikšanas līmeņa un ar IF aptuveni 10% šķiedru.

Tika ziņots arī par nNOS un beta-sarkoglikāna kolokalizāciju. Pārējos divos subjektos mikrodistrofīnu konstatēja ļoti minimālā līmenī ar IF, bet WB ne.

2020. gada martā tika paziņots, ka 3 mēnešus pēc ārstēšanas trešajam pacientam ar devu 2 1014 mg/kg atklāja 50–70% muskuļu šķiedru izteiktu mikrodistrofīnu, bet WB noteikšana bija 8% no normas. Solid izmēģinājuma klīniskā aizturēšana tika atcelta no 2020. gada 1. oktobra.

XLMTM

XLMTM izraisa mutācijas miotubularīna 1 (MTM1) gēnā, kas atrodas pie Xq28.31. Miotubularīns, visuresoša fosfoinositīda fosfatāze, darbojas kā membrānas enzīms, un tam ir nozīme skeleta muskuļu attīstībā un homeostāzē.32

Mutācijas MTM1, kā rezultātā tiek zaudēta funkcija, ietekmē ierosmes-savienojuma kontrakcijas mehānismus, izjaucot T-kanāliņu tīkla darbību un organizāciju.33 Smaga XLMTM, visizplatītākā forma, dzimšanas brīdī izpaužas ar hipotoniju, ārēju oftalmopleģiju, skeleta muskuļu vājumu. , un elpošanas mazspēja.34

Pirmsdzemdību sākuma pazīmes ir samazinātas augļa kustības un polihidramnija. Muskuļu biopsija parāda vienmērīgu mazu muskuļu šķiedru izskatu ar lieliem centrāli novietotiem kodoliem. RECENSUS dabas vēstures pētījumā tika ziņots par gandrīz visiem pacientiem, kuriem pēc piedzimšanas bija nepieciešams elpošanas atbalsts, un 64% mirstība %18 mēnešu vecumā.

Approximately 74% of patients surviving >18 mēnešiem nepieciešama traheostoma un mehāniskā ventilācija.34Mtm1 traucējumi pelēm atgādina cilvēka XLMTM, ar līdzīgu patoloģiju un agrīnu mirstību.35 Intramuskulāras Mtm1 injekcijas, ko ievadīja AAV, izglāba muskuļu darbību, norādot, ka funkcionālā miotubulīna atjaunošana varētu uzlabot slimības fenotipu36.

Pēc tam vairāki pētījumi no Childers laboratorijas 37–39 parādīja ilgtermiņa terapeitisko efektivitāti, izmantojot sistēmisku AAV8 vektora ievadīšanu, kas ekspresē Mtm1, izmantojot muskuļu specifisko desmīna (DES) promotoru.

Pelēm ar Mtm1-deficītu rAAV8.-desmin.Mtm1 pie 3 1013 vg/kg koriģēja muskuļu patoloģiju un pagarināja dzīvildzi visa 6-mēneša pētījuma laikā. Zema deva nebija efektīva pelei.

Suņu modelis, kurā bija MTM1 mutācija, uzlaboja lokoregionālās asinsvadu piegādes funkciju. Šie pētījumi sagatavoja ceļu plašākam pētījumam suņu modelī ar miotubulārās miopātijas visa ķermeņa korekciju.39

RAAV8.desmin.cMTM1 (0.3 1014, 2 1014 un 5 1014 mg/kg) intravenozas devas palielināšanas pētījumā suņu modelim (n=3 deva) 10 nedēļu vecumā. , salīdzinot ar fizioloģisko šķīdumu apstrādātus, vecumam atbilstošus mutantus un parastos metiena biedrus kā kontroles, divas lielākas devas izraisīja slimības pavērsienu ar klīniskiem atklājumiem, kas neatšķīrās no normāliem bez papildu drošības apsvērumiem.

Šie preklīniskie pētījumi kopā parādīja gēnu terapijas ar AAV8 iespējamību, drošumu un efektivitāti XLMTM ilgtermiņa korekcijai.37,38ASPIRO pētījums ir 1/2 fāzes atklāts, randomizēts, pieaugošas devas pētījums, kurā tiek novērtēta drošība un efektivitāte. AT132 (resamirigenebilparvovec).

Šajā divdaļīgajā gēnu pārneses pētījumā 1. daļā tiek ievadīta viena intravenoza deva, novērtējot divu devu drošību un efektivitāti: 1 1014 mg/kg un 3 1014 mg/kg (ClinicalTrials.gov:NCT03199469). Pētījuma 2. daļā astoņi subjekti tiek nejaušināti iedalīti vai nu ārstēšanas grupā ar devu 3 1014 mg/kg, vai aizkavētas terapijas kontroles grupā.

2019. gada augustā pētījumā tika iekļauti 12 pacienti, no kuriem seši (1. grupa) saņēma mazu devu, bet 2. grupa (n=4) tika ārstēti ar lielu devu, salīdzinot ar neārstētajiem kontroles pacientiem.

Sākotnējie rezultāti, ar kuriem dalījās Audentes, liecināja par labvēlīgu reakciju attiecībā uz drošību un iedarbīgumu, kā arī uzraudzību no 4 līdz 72 nedēļām. Visiem ārstētajiem pacientiem ar butonu bija klīniski nozīmīgs elpošanas funkcijas uzlabojums, samazinoties ikdienas ventilācijas nepieciešamībai, kā arī uzlabojot vidējo ieelpas spiedienu (MIP).

Tika novērota arī pozitīva motoriskās funkcijas reakcija, ko mēra ar CHOP-INTEND. Muskuļu biopsijas, kas bija pieejamas 9 subjektiem, parādīja spēcīgu no devas atkarīgu audu transdukciju un miotubulīna proteīna ekspresiju, uzlabojot vispārējo muskuļu histoloģiju.

Tas ir pretrunā ar dabas vēstures datiem, kuros XLMTM subjektiem bija 2.{1}}punktu ikgadējais samazinājums no sākotnējā līmeņa CHOP-INTEND rādītājos un MIP samazinājums 12 mēnešu laikā.40 2018. gadā pēc šajā izmēģinājumā gūtā progresa atzīšanas FDA piešķīra AT132 reģeneratīvās medicīnas uzlabotās terapijas (RMAT) apzīmējumu, kas ir līdzvērtīgs FDA ātrai un izrāvienu terapijai.

Diemžēl, tā kā izmēģinājums noritēja labvēlīgi, 2020. gada maijā pētījuma sponsors Audentes vēstulē pacientu grupām ziņoja, ka pētījuma dalībnieks nomira pēc AT132 saņemšanas ar lielāku devu 3 1014 mg/kg. Pēc tam 2020. gada jūnijā Audentes dalījās ar sīkāku informāciju, kad nomira arī otrs no 3 lielu devu grupā.

Abi nāves gadījumi notika pēc līdzīgas klīniskās gaitas, un katrs cieta no progresējošas aknu slimības 46 nedēļas pēc gēnu terapijas saņemšanas. Tiešais nāves cēlonis bija ģeneralizēta sepsi pēc aknu komplikācijām.

Nevienam no sešiem pacientiem, kuri saņēma mazāku devu, nebija nopietnu blakusparādību (SAE), lai gan četriem no viņiem anamnēzē bija aknu un žultsceļu slimība. Ievērojamas iezīmes starp trim pacientiem ar šiem SAE ir vecāks vecums, lielāks svars, pierādījumi par jau esošu hepatobiliāru slimību un dozēšana ar lielāku devu 3 1014 mg/kg.

XLMTM izmēģinājums pašlaik ir klīniski FDA pārziņā un tiek meklēts papildu skaidrojums. Notiek aktīva datu vākšana. Nobeigumā šajā pārskatā mēs izceļam gēnu terapijas klīniskos pētījumus trīs neiromuskulāros traucējumu gadījumos, lai ilustrētu sistēmiskās ievadīšanas plašākas pielietošanas iespējas. Neapšaubāmi, ir panākts ievērojams progress sistēmiskā gēnu piegādes jomā; tomēr vēl ir jāatrisina vairāki ierobežojumi.

Katras slimības efektivitātei un drošībai nepieciešama turpmāka analīze un ilgtermiņa novērošana. XLMTM izmēģinājuma smagajām komplikācijām ir nepieciešama turpmāka izpēte.

Gēnu terapija CNS slimībām

Gēnu terapija CNS slimībām, izmantojot AAV vektorus, tika uzsākta gandrīz pirms 2 gadu desmitiem, izmantojot AAV2 vektoru stereotaksisku intracerebrālu piegādi. Agrīnie novatoriskie klīniskie pētījumi bija CD, AD un PD.

Lai gan AD un PD pieejas bija fokālas divpusējas injekcijas, CD klīniskajā pētījumā tika mēģināts ievadīt stereotaksisku AAV2 12 dažādās vietās, lai maksimāli palielinātu vektora izplatību visā smadzenēs.

Sekoja AADC deficīta traucējumi, atkal izmantojot AAV2, un tas bija galvenais slimību mainošās efektivitātes pierādījums CNS gēnu terapijas pētījumā. Šie agrīnie CNS gēnu terapijas pētījumi parādīja uz AAV balstītas gēnu pārneses iespējamību, lai droši ārstētu CNS.

AD

AD ir neirodeģeneratīvs traucējums, kas ir galvenais ar vecumu saistītas demences cēlonis. Dziļa izpratne par AD un ar to saistīto neiropatoloģiju ir novedusi pie daudzu vīrusu izraisītu gēnu pārneses metožu izstrādes AD ārstēšanai, kā to pārskatījuši Raikwar et al.41

Viena pieeja, kas ir iekļauta klīniskajos pētījumos, ir nervu augšanas faktora (NGF) ievadīšana, kas, domājams, veicina holīnerģisko neironu izdzīvošanu.42,43 1. fāzes pētījums par divpusēju intracerebrālu ievadīšanu AAV2-NGF pacientu bazālajās priekšsmadzenēs. ar vieglu līdz vidēji smagu ar AD saistītu demenci uzrādīja daudzsološus rezultātus.

Ķirurģiskā piegāde bija droša un labi panesama, un 2 gadus pēc injekcijas nebija klīniski nozīmīgas slimības progresēšanas.44 Tomēr sekojošajā randomizētā kontrolētā 2. fāzes pētījumā (n=49) efektivitātes mērķa kritēriji netika sasniegti. Šīs agrīnās neveiksmes dēļ AD gēnu terapijas cauruļvadā ir daudz papildu lietojumu.

PD

PD ir neirodeģeneratīvs kustību traucējums, kam raksturīga bradikinēzija, gaitas traucējumi un vēlāka kognitīvā samazināšanās, ko izraisa dopamīnerģisko neironu zudums bazālajos ganglijos.

Ir pētītas vīrusu mediētas gēnu terapijas pieejas, kuru mērķis ir modulēt GABAerģisko neironu signālu (AAV2-GAD [AAV2-glutamīnskābes dekarboksilāze]) un palielināt dopamīna veidošanos (AAV2-hAADC, aminoskābju dekarboksilāze). agrīnās fāzes klīniskajos pētījumos.

Sākotnējā atklātā, devas palielināšanas 1. fāzes pētījumā tika pētīta AAV-GAD ievadīšana vienpusēji subtalāma kodolā 12 PD pacientiem. Nebija nekādu ar ārstēšanu saistītu blakusparādību, un visi subjekti uzlaboja motorisko darbību ar samazinātu talāmu metabolismu ārstētajā puslodē.46

2. fāzes randomizētā kontrolētā pētījumā pacienti ar progresējošu PD saņēma vai nu fiktīvu procedūru (n=23), vai divpusēju AAV2-GAD infūziju subtalāmu kodolos (n=22).

Procedūra atkal bija labi panesama, un pacienti ārstēšanas grupā uzlaboja motorisko funkciju.47 Šie rezultāti saglabājās līdz 12 mēnešiem pēc injekcijas.48

Tiek postulēts, ka GAD piegāde šajā smadzeņu reģionā izraisa jaunu funkcionālu ceļu veidošanos starp subtalāmu neironiem un motoro garozas reģioniem, ko sauc par "ar GAD saistītiem ceļiem", kas korelē ar klīniskiem uzlabojumiem ārstēšanas grupā.

Alternatīvā pieejā AADC, enzīms, kas iesaistīts dopamīna sintēzē, tiek piegādāts PD pacientu putameniem, lai palielinātu dopamīna ražošanu. Pirmās fāzes pētījumā par divpusēju intrastriatālu AAV-hAADC infūziju pieciem pacientiem ar vidēji progresējošu PD tika konstatēts AADC ekspresijas pieaugums putamenā par 30% un neliels klīnisks uzlabojums pacientiem.50

Nākamais devas palielināšanas pētījums parādīja līdzīgus rezultātus ar pozitronu emisijas tomogrāfijas (PET) skenēšanas AADC ekspresijas palielināšanos par 30% zemu devu grupā un par 75% pieaugumu lielas devas grupā.51

Šajā pētījumā trim pacientiem bija pēcoperācijas intrakraniāla asiņošana (viena simptomātiska, divi asimptomātiski).51 Ilgstošas ​​novērošanas laikā ietekme saglabājās līdz 96 nedēļām.52 Pavisam nesen 1. fāzes gēnu piegādes optimizācijas pētījumā gadoteridols tika ievadīts vienlaikus ar AAV. 2-AADC, izmantojot MRI vadītu infūziju putamenā, lai atvieglotu vektora izplatības un pārklājuma vizualizāciju.

Šajā trīs līmeņu devu palielināšanas pētījumā (n=5 katrā devas līmenī) tika novērots uz devu atkarīgs AADC aktivitātes pieaugums robežās no 13% līdz 79%, kas korelēja ar motorisko rezultātu uzlabošanos, tostarp pastiprinātu reakciju uz levodopa bez diskinēzijas. 53. Abas pieejas parādīja labvēlīgus drošības profilus un daudzsološu klīnisko reakciju, taču ir nepieciešami plašāki, labi kontrolēti pētījumi.

CD

CD ir leikodistrofija, ko izraisa aspartoacilāzes gēna (ASPA) patogēni varianti. ASPA ekspresē oligodendrocīti, un tas ir atbildīgs par N-acetilspartāta (NAA) sadalīšanos deacetilācijas ceļā.

NAA līmeņa paaugstināšanās CNS ir mainīga lejupvērsta ietekme, kas var izskaidrot CD pamatā esošo patofizioloģiju, tostarp aberrantu mielinizāciju, parenhīmas tūsku un baltās vielas vakuolizāciju (apskatīti Leone et al.54).

CD klīniskā izpausme atšķiras atkarībā no ASPA atlikušās aktivitātes līmeņa un atbilstošās NAA koncentrācijas. Tas ir neirodeģeneratīvs traucējums ar hidrocefāliju, ko izraisa progresējoša sūkļveida neirodeģenerācija, progresējoša neiroloģiska invaliditāte, neārstējama epilepsija, barošanas nepanesība un priekšlaicīga nāve pusaudža vai agrīnā pieaugušā vecumā.

AAV2 pieeja attīstījās no agrākiem gēnu pārneses pētījumiem, izmantojot lipīdu ieslodzītu polikationu kondensētu piegādes sistēmu (LPD) kopā ar AAV bāzes plazmīdām, kas satur rASPA.55.

Tā kā šī pieeja bija labi panesama un radīja gan bioķīmiskus, gan klīniskus uzlabojumus, uzlabotas vīrusu izraisītas gēnu pārneses tehnoloģijas, izmantojot AAV2, tika pētītas 1. fāzes pētījumā par intrakraniālu infūziju caur sešiem galvaskausa urbumiem pacientiem ar CD (n=13).56 Procedūra bija labi panesama ar tikai minimālu sistēmisku iekaisumu un pierādīta, solot ilgtermiņa drošību un klīnisko efektivitāti.

NAA globālā CNS koncentrācija, kas noteikta ar magnētiskās rezonanses (MR) spektroskopiju, pēc AAV{0}}ASPA ievadīšanas samazinājās, īpaši bazālajos ganglijos.

Līdzīgi T1 relaksācijas laiks samazinājās balto vielu traktos, īpaši corpus callosum liesā, un dažiem pacientiem tika konstatēta smadzeņu atrofijas apturēšana vai maiņa.

Visbeidzot, šo bioķīmisko un attēlveidošanas biomarķieru uzlabošanos papildināja stabilizēšanās līdz uzlabojumiem bruto motoriskajā darbībā, lai gan sociālā un kognitīvā atveseļošanās bija mazāk konsekventa.

Bioķīmisko un strukturālo biomarķieru maiņa liecina, ka process ir atgriezenisks; tomēr ir aizdomas, ka agrāka iejaukšanās var radīt spēcīgāku klīnisko reakciju.54 Šobrīd tiek pētītas jaunas tehnoloģijas, kurās izmanto AAV-ASPA, kas vērstas uz oligodendrocītiem.57

AADC trūkums

Pēc daudzsološiem rezultātiem AAV{0}}AADC pētījumos par PD, pētnieki mēģināja pielietot šo tehnoloģiju retam neiroģenētiskam traucējumam bērnībā. AADC deficīta traucējumi ir reta iedzimta neirotransmitera sintēzes slimība, ko izraisa bialēliskie varianti dopa dekarboksilāzes (DDC) gēnā 7.58 hromosomā.

Lai gan klīniskais spektrs var atšķirties, 80% pacientu tiek klasificēti kā smagi un zīdaiņa vecumā ar hipotoniju, augšanas aizturi un izteiktu motora deficītu.

Viņi nekad nesasniedz pareizu galvas kontroli vai spēju patstāvīgi sēdēt un cieš no biežām distonijas un okulogīriskām krīzēm. Bieži tiek ziņots par autonomu disfunkciju un smagu emocionālu aizkaitināmību.58

Personas parasti mirst līdz 5 gadu vecumam.59 2012. gadā Taivānā tika veikts sākotnējais AAV2/hAADC gēnu pārneses līdzjūtīgas lietošanas klīniskais pētījums. Hwu et al.59 izvēlējās četrus subjektus ar apstiprinātām AADC diagnozēm no divdesmit zināmiem dzīviem pacientiem Taivānā.

Sākotnējā novērtējumā visi pacienti bija gulējuši, viņiem trūka galvas kontroles un viņi nevarēja runāt. Okulogīriskās krīzes tika ziņots ik pēc 2 līdz 3 dienām, un aprūpētāji ziņoja par izteiktu aizkaitināmību, pārmērīgu svīšanu un nestabilu ķermeņa temperatūru. Pacienti saņēma AAV2 / hAADC ar tiešu divpusēju intraluminālu injekciju un tika novēroti līdz 24 mēnešiem.

Par pārejošām diskinēzijām, kas bija pietiekamas, lai traucētu barošanu, ziņots diviem no četriem subjektiem, un vienam subjektam bija nozīmīgi apnojas gadījumi, kas izzuda 10 mēnešu laikā pēc devas ievadīšanas.

Visi četri subjekti demonstrēja uzlabojumus gan motora, gan kognitīvās attīstības rezultātos, un aprūpētāji ziņoja par okulogīrisko krīžu biežuma un intensitātes samazināšanos, samazinātu uzbudināmību un paaugstinātu temperatūras stabilitāti.

Turklāt biomarķieru dati bija pārliecinoši, uzrādot par 45% līdz 86% palielinātu dopamīna uzņemšanu PET skenēšanas laikā, salīdzinot ar sākotnējiem mērījumiem, un visi pierādīja dopamīna un serotonīna metabolītu līmeņa paaugstināšanos cerebrospinālajā šķidrumā (CSF).59

Pirmajā fāzē, 1/2, atklātā klīniskā pētījuma ietvaros Taivānas Nacionālajā universitātes slimnīcā (Taipeja, Taivāna), vēl desmit bērniem vecumā no 24 mēnešiem ar apstiprinātām AADC deficīta diagnozēm tika ievadīta intralumināla AAV{4}}hAADC. .

Viens subjekts nomira no nesaistīta iemesla, bet pārējie izdzīvojušie uzrādīja ievērojamus motoriskās darbības uzlabojumus (palielinājums par 62 punktiem Pībodijas attīstības motoru skalā).

Ziņotās nevēlamās blakusparādības ietvēra pireksiju un pārejošu orofaciālu diskinēziju, kas izzuda, lietojot risperidonu.60 Līdzīgi rezultāti tika atrasti arī otrā atklātā fāzes 1/2 pētījumā ar ģenētiski daudzveidīgāku populāciju (n=6).61

Divu mēnešu laikā visiem uzlabojās brīvprātīgās kustības, diviem tika pārtraukta mehāniskā ventilācija, četri atguva spēju ēst ar muti, un visiem novēroja distonijas epizožu, aizkaitināmības un autonomās disfunkcijas uzlabošanos.61

For more information:1950477648nn@gmail.com