Ceļš uz progresu ar vecumu saistītu neirodeģeneratīvo slimību preklīniskajos pētījumos: perspektīva uz grauzējiem un no HiPSC iegūtiem modeļiem 2. daļa

Papildus transgēnajiem modeļiem, ko izstrādājušas atsevišķas akadēmiskās laboratorijas, Nacionālie veselības institūti (NIH) pašlaik vada Paātrinošas zāļu partnerības-AD (AMP-AD) mērķa atklāšanas un pirmsklīniskās apstiprināšanas projektu, kas ir vairāku institūciju un daudznozaru dotāciju konsorcijs. kas kopīgi plāno paātrināt AD narkotiku atklāšanas cauruļvadus (https://www.nia.nih.gov/research/dn/amp-ad-target-discovery-and-preclinicalvalidation-project).

Strauji attīstoties biotehnoloģijai, transgēnās tehnoloģijas pakāpeniski tiek izmantotas bioloģiskajā jomā. Transgēnu tehnoloģija ir gēnu inženierijas tehnoloģija, kas organismos ievada svešus gēnus, lai tiem parādītu specifiskas īpašības. Tomēr ir bijuši strīdi par transgēno modeļu un atmiņas saistību.

Daži pētnieki uzskata, ka transgēniem modeļiem var būt pozitīva ietekme uz atmiņu. Piemēram, daži eksperimenti ar transgēniem dzīvniekiem ir parādījuši, ka, mainot noteiktus gēnus, var uzlabot dzīvnieku mācīšanās spējas un atmiņu. Šie eksperimentālie rezultāti liecina, ka transgēnās tehnoloģijas potenciāli var uzlabot cilvēka kognitīvās spējas.

Lai gan šie pētījumu rezultāti ir ļoti interesanti, mums arī jābūt piesardzīgiem, jo ​​rezultāti pēc šiem eksperimentālajiem procesiem nav cilvēka veicināšanas vai pārsteidzīgas piemērošanas rezultāts. Mums ir jāveic vairāk pētījumu par šo tehnoloģiju, lai izprastu tās iespējamos riskus videi un cilvēkiem un novērtētu tās iespējamo sociālo ietekmi. Tajā pašā laikā jāatzīst, ka atmiņas uzlabošana ir atkarīga ne tikai no gēniem, bet arī no fiziskās veselības un veselīga dzīvesveida paradumi var sasniegt labu atmiņas stāvokli, izmantojot parastos kanālus.

Īsāk sakot, mums ar nepacietību jāraugās uz transgēno tehnoloģiju pozitīvajiem aspektiem un tā pareizi jāregulē un jānovērtē. Racionāli izmantojot transgēnās tehnoloģijas, mēs varam mainīt savu genomu, kas mums palīdzēs atrisināt dažas medicīnas un vides problēmas, vienlaikus veicinot cilvēka progresu daudzās jomās, tostarp atmiņas uzlabošanā. Var redzēt, ka mums ir jāuzlabo atmiņa, un Cistanche var ievērojami uzlabot atmiņu, jo tai ir antioksidanta, pretiekaisuma un pretnovecošanās iedarbība, kas var palīdzēt samazināt oksidācijas un iekaisuma reakcijas smadzenēs, tādējādi aizsargājot cilvēka veselību. nervu sistēma. Turklāt Cistanche var arī veicināt nervu šūnu augšanu un atjaunošanos, tādējādi uzlabojot neironu tīklu savienojamību un darbību. Šie efekti var palīdzēt uzlabot atmiņu, mācīšanās spējas un domāšanas ātrumu, kā arī var novērst kognitīvo disfunkciju un neirodeģeneratīvo slimību rašanos.

Noklikšķiniet uz zināt veidus, kā uzlabot smadzeņu darbību

Šajā pārskatā īpaši svarīga ir AMP-AD daļa, kas nosaukta par iniciatīvu Model Organism Development and Evaluationfor LOAD (MODEL-AD). MODEL-AD mērķis ir radīt jaunas transgēnas peļu līnijas, kas precīzi modelē AD fenotipus un kalpo kā uzlabota platforma zāļu izstrādes cauruļvadam, kā arī tulkojamākus un bioloģiski nozīmīgākus modeļus preklīniskai DMT validācijai.

MODEL-AD iniciatīvu veido centrs Indiānas Universitātes Medicīnas skolā, Džeksona laboratorija, Sage Bionetworks, Pitsburgas Universitātes Medicīnas skola un centrs Kalifornijas universitātē Irvine.

Kopā šis konsorcijs plāno izveidot nākamās paaudzes in vivo AD modeļus, kuru pamatā ir dati par cilvēkiem, stingri un stingri kontrolētā veidā. To darot, tā mērķis ir saskaņot ADmodeļu patofizioloģiskās iezīmes ar atbilstošajām klīniskās slimības stadijām, izmantojot translējamus biomarķierus kā līdzekli, lai palielinātu preklīnisko atradumu translējamību.57

Līdz šim ir izveidoti 54 AD peles modeļi, tostarp fAD, APOE, APP, MAPT/tau peles, kā arī LOADmodeļi, kuru pamatā ir Ab uzkrāšanās un citi iepriekš identificēti ar LOAD saistīti varianti (https://www.model-ad.org /strain-table/), kas ir pieejami JAX/IU/Pitt AD Precision ModelsCenter.

AD ķīmiskie-toksīnu modeļi

Papildus jaunākajiem transgēnajiem modeļiem AD grauzēju modeļi vēsturiski balstījās uz toksisku savienojumu iedarbību, kas izraisa selektīvu neirodeģenerāciju, kas izraisa kognitīvus un uzvedības traucējumus, kas līdzīgi tiem, kas novēroti AD pacientiem.

Lai gan AD un PD pētījumos ir izmantoti dažādi toksīnu iedarbības modeļi, AD modeļi lielākoties ir aizstāti ar jaunākiem transgēniem modeļiem, par kuriem tika runāts iepriekš.

Ķīmiski AD modeļi izraisa AD līdzīgu patoloģiju, izmantojot savienojumus, kas selektīvi un atgriezeniski traucē holīnerģisko neironu aktivitāti, vai toksīnus, kas pastāvīgi izjauc šūnu homeostāzes procesus, kas izraisa šūnu nāvi, piemēram, okadaīnskābi un dažādas smago metālu klases 58 (2. Lai gan šie modeļi rada dažus neiroloģiskus un uzvedības trūkumus, kas līdzinās AD simptomiem, tostarp traucēta mācīšanās un atmiņa, tiem lielākoties trūkst AD patoloģisku bojājumu (ti, Ab plāksnes un NFT).

Dzīvnieku modeļi, kas ir tieši vērsti uz holīnerģisko neironu darbības traucējumiem, ir balstīti uz šobrīd zināmā mērā novecojušo AD holīnerģisko hipotēzi.59 Šādos modeļos muskarīna receptoru antagonisti, piemēram, savienojums skopolamīns, tiek piegādāti mērķa smadzeņu reģioniem, piemēram, HP, lai bloķētu. endogēnā acetilholīna aktivitāte un izraisīt kognitīvus traucējumus mācīšanās un atmiņas jomā.

Citi AD ķīmiskās iejaukšanās modeļi ietver neirotoksīnu lokālu vai perifēru ievadīšanu, kas izraisa nespecifisku neironu šūnu nāvi61–64 (2. tabula).

PD transgēnie modeļi

Tāpat kā AD gadījumā, PD transgēnu peļu modeļi ļauj pētīt klīniskās slimības pazīmes, ko izraisa manipulācijas ar ģenētiskajiem lokusiem, kas saistīti ar slimības Mendeļa formām, un simtiem unikālu līniju tagad ir komerciāli pieejamas iegādei.

Tāpat kā AD, lielākā daļa klīnisko PD gadījumu tiek klasificēti kā sporādiski, un iedzimtas slimības formas veido mazāk nekā 1% no visiem gadījumiem.89 Ģenētiskās izmaiņas SNCA, LRRK2 un UCH-L1 gēnos ir saistītas ar autosomāli dominējošām formām. PD, savukārt izmaiņas PRKN, PINK1 un DJ-1 gēnos ir saistītas ar autosomāli-recesīvām formām90 (1. tabula).

Divi gēni, kurus visbiežāk izmanto transgēnu PD modeļos, ir SNCA un LRRK2.91,92 Mutācijas šajos gēnos izraisa ģimenes PD un ir saistītas arī ar sporādisku PD formu, izmantojot GWAS.93.

Turklāt ir labi pierādīta SNCA pārmērīgas ekspresijas loma ģimenes (trīs dublēšanās gadījumi) un sporādiskā PD.94

Līdz šim lielākā daļa transgēno modeļu, kas manipulē ar SNCA, ne tikai ievieš ģimenes missense mutācijas, bet arī izmanto pārmērīgas ekspresijas stratēģiju, ievietojot vairākas cilvēka vai peles SNCA gēna kopijas, lai imitētu palielinātu a-sinukleīna (a-syn) ražošanu atsevišķi vai kombinācijā ar ģimenes missense mutācija.95–97

Missense mutācija LRRK2 ir visbiežāk ziņotā mutācija, kas saistīta ar ģimenes PD98, un ir izveidotas vairākas transgēnas peļu līnijas, pamatojoties uz dažādām zināmām LRRK2 mutācijām.

Piemēram, GS2019S mutācijas rezultātā rodas funkcionālas mutācijas ar pastiprinātu kināzes aktivitāti.99 Citi modeļi, piemēram, R1441C/G, T1348N un A2016T mutācijas, ziņo par izmaiņām ina-syn izteiksmē vai agregācijā, un dažos gadījumos nominālie motora deficīti; tomēr precīzie trūkumi un klīniskās pazīmes dažādos modeļos būtiski atšķiras.89,92,100

Papildus SNCA un LRRK2 gēniem ir izveidotas vairākas citas transgēnas līnijas, kurās ir paredzēti citi ar PD saistītie gēni (1. Lai gan daudzi no šiem modeļiem veiksmīgi maina a-syn ekspresiju un agregāciju, lielākajai daļai neirodeģenerācijas ir maz vai vispār nav, un līdz ar to motorās funkcijas paliek salīdzinoši neskartas92 (1. tabula).

Daudzās no šīm transgēnajām līnijām ražoto a-syn agregātu rūpīga analīze atklāja, ka izveidotie ieslēgumi nelīdzinās dabiski sastopamajiem Lūija ķermeņiem (LB), kas novēroti pēcnāves PD smadzenēs, bet gan uzrāda unikālu strukturālo sastāvu.101

Transgēno modeļu nespēja reproducēt gan PD molekulāros, gan neirodeģeneratīvos aspektus, iespējams, ir saistīta ar vairāku faktoru kombināciju. Galvenās no šīm bažām ir tādas, ka ar ģimeni saistītu gēnu iesaistīšanās raksturs un apmērs, kā arī biežāk sastopamā slimības forma joprojām ir neskaidra, liekot apšaubīt to modeļu nozīmi, kuru pamatā ir manipulācijas ar šiem gēniem, lielākajai daļai PD gadījumu.

Vēl viens ierobežojums ir tāds, ka transgēnu modeļu rezultātā tiek pārmērīgi ekspresēts transgēns, kas neatdarina fizioloģiskos līmeņus un tādējādi var ieviest artefaktus. Turklāt sporādiskā slimības forma, iespējams, ietver izmaiņas vairākos gēnos, un uzņēmību vēl vairāk ietekmē vides komponenti, kas liecina, ka monogēniem transgēniem modeļiem var būt ierobežota lietderība.

Kopumā daudzas no tām pašām problēmām, kas skar AD transgēnos modeļus, attiecas uz PD modeļiem: pašlaik trūkst izpratnes par ar ģimeni saistīto gēnu precīzu lomu PD etioloģijā un to, cik lielā mērā tie veicina sporādiskas slimības formas.

Šīs problēmas ir padarījušas ārkārtīgi sarežģītu atransgēna PD modeļa izveidi, kas precīzi atveido a-syn uzkrāšanos un LB veidošanos, savukārt, izraisot neirodeģenerācijas un uzvedības traucējumu modeli, kas atbilst klīniskajās populācijās novērotajiem.

Pašreizējie transgēnie modeļi apkopo tikai dažas no šīm pazīmēm, un rezultātā ir pierādījies, ka tiem ir maz prognozēšanas derīguma potenciālo DMT efektivitātes novērtēšanai. Pretēji tam, PD ķīmisko toksīnu modeļi joprojām tiek plaši izmantoti, jo tie spēj precīzi reproducēt PD raksturīgo selektīvo DA neirodeģenerāciju.

PD ķīmisko toksīnu modeļi

Pēdējā pusgadsimta laikā ir izmantoti dažādi toksiski savienojumi, lai modelētu PD novēroto neirodeģenerācijas modeli. No tiem četri ķīmisko traumu modeļi ir bijuši visplašāk izmantotie preklīniskajos pētījumos, un to ietekme ir plaši raksturota.

Tie ietver 6-hidroksidopamīnu (6-OHDA), kateholamīna analogu; 1-metil-4-fenil1,2,3,6-tetrahidropiridīns (MPTP), sintētisks opioīdu analogs; rotenons, pesticīds; un parakvāts, herbicīds102 (2. tabula). Cits netransgēns PD modelis ir balstīts uz iepriekš izveidotu fibrilu (PFF; rekombinanto monomēru a-syn proteīnu, kas pārveidots fibrilārā agregāta formā) ievadīšanu dzīvnieku smadzenēs, kas izraisa endogēno a-syn proteīnu hiperfosforilāciju un izraisa LB līdzīgu patoloģiju SN. pars compacta (SNpc)87,88 (2. tabula).

Šie uz toksīniem balstītie modeļi dažādās pakāpēs var izraisīt DA neironu a-syn agregāciju un selektīvu neirodeģenerāciju nigrostriatālajā ceļā, kas ir ievērojams to transgēno modeļu kolēģu trūkums.

Tomēr ceļi, kas saistīti ar šūnu nāves izraisīšanu un DA neironu zuduma apmērs, ievērojami atšķiras dažādos modeļos, kas ir detalizēti apskatīti citur. 103 Galu galā DA šūnu zuduma rezultāts PD ir tāds, ka striatuma motoros kodolus vairs nevar uzturēt. normālas fizioloģiskās funkcijas, izraisot plašu motorisko spēju traucējumu klāstu.

Tomēr nigrostriatālo DA neironu zudums pats par sevi nav PD modelis per se, bet gan atdarina vispārīgāku parkinsonismu, kam raksturīgs plašāks motoro simptomu spektrs.104

Lai gan daži uz toksīniem balstīti modeļi, tostarp PFF, hroniska MPTP un rotenona ievadīšana, var izraisīt a-syn agregātus un LB līdzīgu veidošanos, tie atšķiras no raksturīgajiem LB ieslēgumiem PD un šo agregātu kopējā sadalījuma. neatspoguļo PDbrains novēroto modeli.102

Šo modeļu spēja modelēt PD progresējošo raksturu un patoloģijas izplatīšanos citos smadzeņu reģionos ir ierobežota, jo PD pacienti arī cieš no neirodeģenerācijas subkortikālajos un galu galā arī garozas reģionos slimības vēlākās stadijās.105

Rezumējot, uz toksīnu iedarbību balstītie modeļi demonstrē dažas līdzības ar PD novērotajām patoloģijām; tomēr toksīnu izraisītās šūnu nāves mehānisms, iespējams, atšķiras no tiem, kas ir pamatā neironu zudumam PD gadījumā.106,107 Jāatzīmē, ka tipiski PD ķīmisko toksīnu modeļu dozēšanas grafiki notiek dienu vai nedēļu laikā, turpretim PD gaita attīstās gadu desmitiem un progresē. gadiem.

Šie ierobežojumi liecina, ka uz toksīnu iedarbību balstīti modeļi, kuru mērķis ir izraisīt selektīvu DA neironu nāvi nigrostriatālajā ceļā, sniedz nepilnīgu priekšstatu par PD un sniedz skaidrojumu, kāpēc centieni identificēt DMT šādos modeļos nav bijuši efektīvi klīniskajos pētījumos.12

Vīrusu vektoru modeļi PD un ADA vīrusu vektoru sistēmu priekšrocības

Vīrusu vektoru piegādes sistēmas piedāvā vairākas priekšrocības, kuras ir grūti sasniegt ar citām pieejām.108 Pirmkārt, vīrusu vektoru sistēmas nodrošina spēcīgu kontroli pār interesējošā gēna ekspresiju laikā.

Otrkārt, novecošanās ir galvenais AD-PD spektra traucējumu riska faktors, un iespēja piegādāt vektoru jebkurā dzīvnieka dzīves laikā ir liela priekšrocība pētījuma plānošanā. Treškārt, vīrusu vektori atbalsta lokālu transgēnu piegādi un ekspresiju, tādējādi ļaujot precīza un specifiska mērķēšana uz interesējošiem smadzeņu reģioniem.

Ceturtkārt, precīzas manipulācijas ar devu var viegli sasniegt, izmantojot vīrusu vektorus. Piektkārt, interesējošo modeli var izveidot vairākām dzīvnieku sugām, sākot no maziem grauzējiem līdz lieliem primātiem, kas nav cilvēkveidīgie primāti.

Sestkārt, lai iegūtu interesējošo fenotipu, var viegli izveidot dažādas gēnu variācijas. Septītkārt, dažādu vektoru platformu daudzpusība un elastība, ko izmanto vīrusu mediētai gēnu pārnešanai centrālajā nervu sistēmā, ir milzīga.

Vīrusu sistēmas, tostarp rekombinantie ar adeno saistītie vektori (UAV) un lentivīrusu vektori (LV), efektīvi un spēcīgi atbalsta īstermiņa vai ilgtermiņa gēnu ekspresiju attiecīgi gan lokāli, gan globāli. Visbeidzot, uz vīrusu vektoriem balstītās sistēmas ir ievērojami ekonomiskākas. , gan pūļu, gan izmaksu ziņā, salīdzinot ar citiem slimību modeļiem.

AD un PD vīrusu vektoru modeļi: AAV un LV

Vīrusu vektora pieeju AD un PD fenotipu modelēšanai in vivo ir izmantojušas vairākas dažādas grupas, izmantojot vai nu rAAV, vai LV. Kopš to pirmās izmantošanas tūkstošgades sākumā ir izstrādāti un izmantoti dažādi uz vīrusu balstīti modeļi AD.

Sākotnējie AAV-tauopātijas modeļi izmantoja AAV2/2, lai ekspresētu humantau P301L proteīnu peļu un žurku smadzenēs. 109 110 Šajos pētījumos AAV-tau-P301L vektors tika injicēts pieaugušo žurku bazālajā priekšsmadzenēs, izraisot paaugstinātu tau līmeni. vismaz 8 mēnešus pēc transdukcijas. Būtiski, ka 3–4 nedēļas pēc transdukcijas tika konstatēti hiperfosforilēti tauun agregāti, kas atgādina NFT.110,111

Šie pētījumi sniedza pirmo pierādījumu tam, ka AAV-P301L tau injekcija var izraisīt pastāvīgu proteīna ekspresiju un tā agregāciju pelēm un žurkām.

Konsekventi AAV savvaļas tipa (WT) vai trīskāršā mutanta APP injekcija izraisīja Ab plāksnīšu veidošanos, bet bez acīmredzamas neirodeģenerācijas. Šie atklājumi ir pretrunā ar iepriekšminētajiem novērojumiem, ka AAV-WTtau vai AAV-P301L tau spēja izraisīt nozīmīgu HP piramīdas neironu neirodeģenerāciju.112

Jaunākos eksperimentos AAV2/5 tika izmantots, lai ievadītu WT tau un GFP kontroles vektoru vecu Fischer 344 žurku dorsālajā HP.113 Abi vīrusi bija spēcīgi ekspresēti HP neironos un izraisīja novirzes aksonu struktūrā, aksonu deģenerāciju un tau fragmentāciju. HP aksoni salīdzinājumā ar kontroles GFP ekspresējošiem aksoniem, kas šķita normāli.

Citā modelī tau P301L, kas ekspresēts no cilvēka sinapsīna I promotora, ar vektoru AAV2/9 tika nogādāts sānu entorinālajā garozā, kas ļāva autoriem atklāt vairākas fosforilētu un agregētu tau variantu formas pirms perforācijas ceļa sinapses un neirodeģenerācijas zaudēšanas.114

Šie dati apstiprina uz AAV balstītu pieeju lietderību AD, jo īpaši agrīnu patoloģisku izmaiņu, piemēram, aksonu deģenerācijas un degradācijas modelēšanā. Vairākos pētījumos tika izmantoti uz vīrusiem balstīti modeļi, kuru mērķis bija izraisīt citus LOAD patoloģiskus aspektus.115,116 Piemēram, AAV-BRI-Ab42un. AAV-BRI-Ab40 vektori tika izmantoti kontrolētai Ab peptīdu ekspresijai un sekrēcijai grauzēju HP.116

Jo īpaši AAV-BRIAb42-injicētie dzīvnieki parādīja, ka šie vektori spēj izraisīt aplikuma veidošanos, bet tas netika novērots ar rAAV2/1-BRIAb40 ekspresiju.

Citā pētījumā AAV2/2 tika izmantots, lai HP un cerebellumof pelēm piegādātu Ab40 un Ab42, APP C-gala fragmentu, kas satur Ab peptīdus (C100), un C100 mutantu V717F.

Interesanti, ka Ab42 un V717F mutanti demonstrēja lielāku mikrogliozes indukciju un asins-smadzeņu barjeras (BBB) ​​traucējumus, salīdzinot ar Ab40 formām, bet neaktivizēja aplikuma veidošanos, astrocītu indukciju vai neirodeģenerāciju. AAVand LV tehnoloģijas izmantošana, lai izteiktu dažādas Ab formas un tās prekursorus, joprojām būs būtiska metode, lai pētītu to lomu LOAD.117

Pavisam nesen LV tika izmantots, lai izteiktu TDP-43,Ab42 vai abus žurku motoriskajā garozā, kas atklāja, ka TDP-43 zudums norāda uz mikrogliju kā sinaptiskās deģenerācijas cēloni, kas novērota LOAD. 118

Turklāt lenti-TDP-43 izraisīja izmaiņas APP apstrādē, kas saistītas ar Ab42 ražošanu, un izraisīja kaspāzes aktivitāti un neiroiekaisumu, kas tika novērots līdzīgi ar lenti-Ab42.

Gan TDP-43, gan Ab42 proteīna kombinētā ekspresija radīja iznākumu, kas līdzīgs TDP-43 atsevišķi, bet ar papildu neironu zuduma pazīmi, kas liecina par iespējamu sinerģisku efektu starp abiem faktoriem. Citā pētījumā, kurā izmantoja LV, lai izteiktu TDP-43 motorajā garozā, tika konstatēts izmainīts aminoskābju metabolisms, oksidatīvais stress un neironu bojāeja.119

Šie rezultāti kopā parāda uz LV balstītu AD modeļu sistēmu lietderību, lai noskaidrotu galvenos patogēnos faktorus, kas saistīti ar proteīnu disfunkciju, kas saistīta ar AD, turpretim Ab un tau ir plaši pārbaudīti LOAD, kas atbilst ilgstoši pastāvošajam priekšstatam, ka Ab ir galvenais aizdomās turamais AD patoģenēzē. . Tomēr nepārtrauktās neveiksmes zāļu izmēģinājumos, kuru mērķis ir pazemināt amiloīda līmeni, prasa pārorientēt centienus uz citiem potenciālajiem vainīgajiem.

Vairāki neseni pētījumi parādīja, ka APOEε4 var veicināt ar AD fenotipu saistītu toksicitāti, un līdz šim APOE joprojām ir nozīmīgākais un replikējamākais AD ģenētiskais riska faktors.120

Ņemot vērā APOEε4 lomu AD patoģenēzē un ε2 izoformas iespējamo aizsargājošo efektu, Hu un kolēģi121 ģenerēja peļu modeļus, izmantojot AAV8-APOE izoformas, ko virza GFAP promotors, kas īpaši ekspresēts astrocītos visos smadzeņu reģionos, kā rezultātā tika panākts vispārējs pieaugums. APOE līmenī visā peles smadzenēs.

Vīrusu izraisītā APOEε4 pārmērīga ekspresija APOEε4-TR pelēm palielināja vāji lipīdu APOE lipoproteīnu daļiņas un samazināja ar APOE saistīto holesterīna līmeni APOEε4-TR pelēm. Savukārt APOEε2 pārmērīga ekspresija{{ APOETR{{ APOETR peles uzlaboja APOE lipidāciju un saistīto holesterīnu.

Turklāt APOEε4 pārmērīga ekspresija paaugstināja endogēnā Ab līmeni, turpretim APOEε2 pārmērīga ekspresija pazemināja endogēno Ab. Pamatojoties uz šiem datiem, autori norāda, ka APOEε2 palielināšana APOEε4 nesējos ir izdevīga stratēģija AD ārstēšanai, savukārt APOEε4 palielināšana APOEε4 nesējiem ir kaitīga. Citā pētījumā APOEε2 ekspresijai tika veikta tieša intracerebrāla injekcija, izmantojot AAV.

Pētījumā tika ziņots, ka APOEε2 pārmērīga ekspresija ievērojami samazināja smadzenēs šķīstošo (ieskaitot oligomēru) un nešķīstošo Ab līmeni, kā arī amiloīda slodzi divos smadzeņu amiloidozīna peles modeļos, kuru patoloģija ir atkarīga no peles vai cilvēka APOEε4 izoformu ekspresijas.122

Zhao et al.122 arī parādīja, ka plaši izplatītu smadzeņu Ab samazināšanos var panākt ar vienu vīrusa injekciju, intratalāmā ievadot AAV, kas ekspresē APOEε2.

Kopumā šie dati liecina, ka APOEε2 AAV gēna ievadīšana, izmantojot AAV, var glābt APOEε4 kaitīgo ietekmi uz smadzeņu amiloīda patoloģiju; tādējādi šī pieeja var būt dzīvotspējīgs terapeitiskais veids LOAD ārstēšanai vai profilaksei.

For more information:1950477648nn@gmail.com