Diētiskie pretnovecošanās polifenoli un iespējamie mehānismi 2. daļa

3. Potenciālie pretnovecošanās mehānismi

3.1. Polifenolu antioksidanta iedarbība

Saskaņā ar brīvo radikāļu teoriju novecošanos izraisa hroniska nelīdzsvarotība (papildu ROS daudzums) starp ROS un antioksidantiem, ko sauc arī par oksidatīvo stresu, kas izraisa šūnu novecošanos, funkcionālās izmaiņas un patoloģiskus stāvokļus [97, 98], kā minēts iepriekš. Ir labi atzīts, ka daudziem polifenolu savienojumiem piemīt antioksidanta īpašības. Kā eksogēni antioksidanti polifenoli var cīnīties ar ROS ar vismaz četriem mehānismiem, kā norādīts tālāk.

Cistanche glikozīds var arī palielināt SOD aktivitāti sirds un aknu audos un būtiski samazināt lipofuscīna un MDA saturu katrā audā, efektīvi attīrot dažādus reaktīvos skābekļa radikāļus (OH-, H2O₂ utt.) un aizsargājot no izraisītiem DNS bojājumiem. ar OH-radikāļiem. Cistanche feniletanoīda glikozīdiem ir spēcīga brīvo radikāļu attīrīšanas spēja, augstāka reducējošā spēja nekā C vitamīnam, tie uzlabo SOD aktivitāti spermas suspensijā, samazina MDA saturu un zināmā mērā aizsargā spermas membrānas darbību. Cistanche polisaharīdi var uzlabot SOD un GSH-Px aktivitāti eksperimentāli novecojošu D-galaktozes izraisītu peļu eritrocītos un plaušu audos, kā arī samazināt MDA un kolagēna saturu plaušās un plazmā, kā arī palielināt elastīna saturu. laba attīrošā iedarbība uz DPPH, pagarina hipoksijas laiku novecojošām pelēm, uzlabo SOD aktivitāti serumā un aizkavē plaušu fizioloģisko deģenerāciju eksperimentāli novecojošām pelēm Ar šūnu morfoloģisko deģenerāciju eksperimenti ir parādījuši, ka Cistanche ir labas antioksidanta spējas un tas var būt zāles ādas novecošanās slimību profilaksei un ārstēšanai. Tajā pašā laikā ehinakozīdam Cistančā ir ievērojama spēja attīrīt DPPH brīvos radikāļus un novērst reaktīvās skābekļa sugas, novērst brīvo radikāļu izraisītu kolagēna noārdīšanos, un tam ir arī laba timīna brīvo radikāļu anjonu bojājumu labošanas ietekme.

Noklikšķiniet uz maca žeņšeņa antioksidanta cistanche

【Lai iegūtu plašāku informāciju:george.deng@wecistanche.com / WhatApp:8613632399501】

Pirmkārt, polifenoli var tieši iztīrīt ROS, jo to molekulās ir fenola hidroksilgrupas. Polifenolu ROS atdalīšanas spēja ir atkarīga no hidroksilgrupu un aizvietotāju modeļu skaita un stāvokļa, kā arī no fitoķīmisko molekulu glikozilācijas [99–101]. Piemēram, kaemferols-3,7,4'-trimetilēteris, kaemferols-3,4'-dimetilēteris, kaemferols{{10}}neohesperidosīds un kaempferols, kuriem ir 1 5-pozīcija), 2, 3 un 4 hidroksilgrupas aizvietojumi, attiecīgi, ir 0, 1,0, 1,6 un 2,7 reizes lielākas par Trolox ekvivalento antioksidantu aktivitāti [102]. Šie dati liecina, ka fenola savienojumiem ar vairāk hidroksilgrupu var būt spēcīgāka antioksidanta spēja. Turklāt aizvietošanas modeļi B gredzenā un A gredzenā, kā arī 2, 3-dubultā saite (nepiesātinātība) un 4-okso grupa C gredzenā ir svarīgas antioksidantam. savienojumu ietilpība [103,104]. Polifenoli ar 30,40 -o-dihidroksilgrupu B gredzenā, 2,3-dubultsaiti, kas apvienota ar 4-keto grupu C gredzenā un {{ 40}}hidroksilgrupai bija visaugstākā antioksidanta aktivitāte [103,105]. Flavanoliem ar galoilgrupu bija augstāka antioksidanta aktivitāte nekā tiem, kuriem nebija, un B-gredzena 30,40,50 -trihidroksigrupa vēl vairāk uzlaboja to efektivitāti [103,105]. Kad flavonoīdu B gredzenā C-3' un 4' pozīcijas tiek aizstātas ar hidroksilgrupām, antioksidanta aktivitāte ievērojami uzlabojās, tomēr šķiet, ka metoksila un glikozila skaits un aizvietotājpozīcijas maz ietekmēja antioksidantu. aktivitāte [106]. Pētījumā ar dzīvniekiem C57BL/6J peles saņēma ar polifenoliem bagātu vīnogu mizas ekstrakta (PGE) diētu devā 200 mg/kg ķermeņa svara (ĶM) dienā 3-nedēļu, 6- mēnesis un dzīves ilgums [107]. Šī pētījuma rezultāti parādīja, ka mūža PGE barošana izraisīja pārejošas, bet būtiskas izmaiņas izdzīvošanas līknē, lai gan tas neietekmēja kopējo dzīvnieku izdzīvošanas rādītāju [107]. Šie PGE efekti ir saistīti ar pastiprinātiem signālu ceļiem, kas saistīti ar enerģijas homeostāzi, antioksidantu aizsardzību un mitohondriju bioģenēzi, tostarp SIRT stimulāciju [107].

Otrkārt, polifenoli var izraisīt antioksidantu aktivitāti, regulējot endogēno antioksidantu un oksidāzes enzīmu veidošanos un aktivitāti. Kā primārais mehānisms, kas neitralizē oksidantus, divi intracelulāri enzīmi, nātrija oksīda dismutāze 1 (SOD1) citozolā un SOD2 mitohondriju matricā, ātri pārvērš superoksīdu par ūdeņraža peroksīdu. Ūdeņraža peroksīdu tālāk dezaktivē katalāze (CAT) vai glutationa peroksidāzes (GSH-Px), veidojot ūdeni un skābekli. Daudzos pētījumos ziņots, ka kurkumīns (8 mg/kg) [108], EGCG (100 mg/kg) [109] vai kvercetīns (0,027 procenti uzturā) [110] apvērsa oksidatīvo stresu izraisīja samazinājumu. GSH un SOD līmeni pelēm vai žurkām. Resveratrols aizsargā pret oksidatīviem bojājumiem, palielinot SOD1, CAT un hema oksigenāzes -1 (HO- 1) izpausmes, kā arī SOD aktivitāti [111,112]. Līdzīgi, perorāla epimēra flavonoīdu lietošana uzlaboja CAT un GSH-Px aktivitātes attiecīgi par 13,58 procentiem un 5,18 procentiem D. melanogaster [113]. Genisteīns, atkarībā no devas, palielināja GSH-Px krūts vēža šūnās [114]. Flavonoīdam krizīnam un tā atvasinājumiem ir augsta GSH izplūdes selektivitāte (intracelulārā GSH transportēšana no šūnas), ko var izmantot ķīmijizturīgu vēža šūnu iznīcināšanai [115].

Treškārt, polifenoli var uzlabot šūnu antioksidantu aktivitāti, regulējot Nrf{0}} mediētos ceļus. Nrf2 ir transkripcijas faktors, kas regulē vairāku detoksikācijas enzīmu, tostarp SOD, GPx1, GSH, NADP(H) hinona oksidoreduktāzes 1 (NQO1), GST un HO-1, ekspresiju, saistoties ar antioksidantu reakcijas elementiem ( ARE) šo enzīmu gēnu promotoru reģionos [116]. Daudzi polifenoli, tostarp EGCG [117], luteolīns [118], kurkumīns [119] un epikatehīns [120], var uzlabot Nrf2 DNS saistošo aktivitāti vai olbaltumvielu ekspresiju un pēc tam palielināt NQO1, HO-1 un SOD ekspresiju. Resveratrols (25–50 µM) palielināja NQO1 proteīna līmeni 25- reizes un NQO1 enzīmu aktivitāti no 3- līdz 5-}kārtīgi palielināja cilvēka k562 šūnās [121]. Iespējamais molekulārais mehānisms ir tāds, ka resveratrols izjauc Nrf2-Keapl kompleksu citozolā, kas stimulē Nrf2 pārvietošanos uz kodolu, kur tas atrod ARE saturošo NQO1 5'-promotora reģionu, izraisot tā transkripcijas aktivāciju. [121].

Visbeidzot, ir jauni pierādījumi, kas liecina, ka polifenoli var neitralizēt ROS, regulējot mikroRNS (miRNS, sīkāku informāciju skatiet nākamajā sadaļā). MikroRNS (miRNS) ir endogēnas, nekodējošas, vienpavedienu un īsas (19-22 no 22 nukleotīdiem) RNS. miRNS secība specifiski saistās ar mRNS 30 UTR, lai apspiestu vai izraisītu translāciju, lai regulētu dažādus bioloģiskos ceļus un procesus, tostarp šūnu nāvi un proliferāciju, kā arī cilvēku slimības, piemēram, vēzi un novecošanos. Līdz šim gaisa bāzē (http://www.mirbase.org, piekļūts 2020. gada 1. decembrī) ir kataloģizētas vairāk nekā 38 589 miRNS, un tiek prognozēts, ka gandrīz 60 procentus no visiem cilvēka transkriptiem regulēs miRNS [122]. Nesen tika atklāts, ka daži polifenoli, tostarp kvercetīns, hesperidīns, naringenīns, antocianīns, katehīns un kurkumīns, maina ApoE mutantu izraisītas miRNS izmaiņas, tostarp mmu-miR-291b-5p, mmu-miR. -296-5p, mmu-miR-30c-1, mmu-miR-467b un mmu-miR-374, kas kopīgi regulē 34 kopīgus ceļus, tostarp GSH metabolisma ceļš [123]. Citā pētījumā konstatēts, ka kurkumīns samazina miR-17-5p, miR-20A un miR-27a ekspresiju, kas, kā tika pierādīts, modulē ROS veidošanos [124]. Uztura kvercetīna papildināšana (2 mg/g diēta, 6 nedēļas) palielināja aknu miR-122 un miR-125b ekspresijas līmeni augsta tauku satura diētas izraisītām aptaukošanās pelēm [125], kas bija saistītas ar redox faktors 1, oksidatīvā stresa modulators [126]. Tāpēc, kā parādīts 1. attēlā, polifenoli var aizsargāt šūnas no oksidatīvā stresa ar vairākiem mehānismiem. Patiešām, tika pierādīts, ka kurkumīns var tieši iztīrīt ROS [127], palielināt endogēno antioksidantu ekspresiju [108], aktivizēt Nrf2 ceļu [119] un modulēt miRNS [128].

3.2. Polifenoli un šūnu novecošanās

3.2.1. Šūnu novecošanās un novecošanās

Novecošana, kas notiek ar katru dzīvo radību, ir sarežģīts deģeneratīvs process. Viens no agrākajiem rakstiskajiem ierakstiem par cilvēku meklējumiem pretnovecošanas zālēm ir atrodams senākajā ķīniešu aptieku monogrāfijā Shennong Materia Medica 220. gadā pirms Kristus. Zinātnieki pastāvīgi centās atšifrēt novecošanas virzītājspēkus un aptuveni 300 novecošanās teorijas. ir ierosināti, tomēr nav neviena dominējoša, ko zinātnieku aprindas būtu vispārpieņēmuši, lai pārliecinoši izskaidrotu novecošanas procesu [129]. Starp agrīnajām novecošanas teorijām aktivitātes teorija definē novecošanu kā jauniešu un vidējā vecuma aktivitāšu un attieksmju saglabāšanu pēc iespējas ilgāk [130]. Evolūcijas teorija norāda, ka novecošanos nenosaka bojājumi, bet gan tas izraisa organellu bojājumus un funkcionālo samazināšanos [131]. Novecošana ir attīstības programma, kas nekad neapstājas. Brīvo radikāļu teorija ierosina, ka novecošana ir DNS, proteīnu, lipīdu un citu makromolekulu kumulatīva bojājuma rezultāts, ko izraisa neitralizēti brīvie radikāļi [132]. Organismā pastāv dinamisks līdzsvars starp oksidantiem (ROS un reaktīvām slāpekļa sugām, RNS) un antioksidantiem. ROS, galvenokārt superoksīda anjonu (O2–˙), enerģijas ražošanas laikā galvenokārt ražo mitohondriji (apmēram 2 procenti no kopējā skābekļa patēriņa) [133]. Superoksīdu ātri pārvērš par ūdeņraža peroksīdu ar diviem intracelulāriem enzīmiem, SOD1 citozolā un SOD2 mitohondriju matricā. Ūdeņraža peroksīdu tālāk pārvērš ūdenī un skābeklī ar katalāzes vai GPx palīdzību [134]. Endogēnais antioksidants GSH un eksogēni antioksidanti, tostarp C un E vitamīni, uztura polifenoli arī ir svarīgi ROS attīrītāji. Hroniska nelīdzsvarotība (papildu ROS daudzums) starp ROS un antioksidantiem izraisa šūnu novecošanos, funkcionālās izmaiņas un patoloģiskus stāvokļus [97, 98].

Novecošanās (no latīņu vārda "senex", kas nozīmē novecošana) jeb šūnu novecošanās ir neatgriezenisks šūnu cikla apstāšanās G1 fāzē, ko izraisa pārmērīgs intracelulārs vai ārpusšūnu stress vai bojājumi [135,136]. Novecošana ir nepieciešama, lai ierobežotu veco un bojāto šūnu replikāciju un citas kaitīgas izmaiņas, tādējādi inaktivējot iespējamo ļaundabīgo transformāciju [135,137]. Pamatojoties uz šūnu novecošanās procesu kinētiku, šūnu novecošanos galvenokārt var klasificēt kā akūtu (pārejošu) vai hronisku (pastāvīgu) novecošanos. Lai gan akūta novecošanās ir daļa no normāliem bioloģiskiem procesiem, kas nepieciešami fizioloģiskās homeostāzes uzturēšanai un labvēlīgi ietekmē audus embrionālās attīstības, brūču dzīšanas vai audu atjaunošanas laikā, hroniskai novecošanai ir kaitīga ietekme šūnās un audos, īpaši gados vecākiem cilvēkiem, jo ​​šīs šūnas un audi nespēj attīrīt bojātās šūnas, izmantojot autofagisku procesu, un tas izraisa novecošanos un ar novecošanu saistītas slimības, piemēram, vēzi [138]. Arvien vairāk pierādījumu liecina, ka novecojošas šūnas uzkrājas cilvēku, primātu un grauzēju audos ar vecumu [139], un novecojošo šūnu uzkrāšanās bija saistīta arī ar novecošanu saistītām slimībām, piemēram, diabētu [140], aterosklerozi [141] un aptaukošanos. [142]. Interesanti, ka tika pierādīts, ka oksidatīvais stress ir viens no galvenajiem šūnu novecošanās izraisītājiem [143, 144]. Tāpēc ir vilinoši spekulēt, ka polifenoli kā eksogēni antioksidanti var novērst šūnu novecošanos un tādējādi arī novecošanās procesu.

3.2.2. Polifenolu ietekme uz šūnu novecošanos

Ārstēšanai ar polifenoliem ir labvēlīga ietekme uz noteiktiem slimību veidiem, jo ​​tie novērš šūnu novecošanos. Kombinēta ārstēšana ar senolītisku medikamentu Dasatinibu un kvercetīnu, labi izpētītu flavonolu, kas atrodas daudzos augos, samazināja novecojošo šūnu uzkrāšanos taukaudos, nomācot ar novecošanos saistīto -galaktozidāzes aktivitāti [145]. Saskaņā ar šo in vitro konstatējumu, dasatiniba un kvercetīna kombinācija mazināja ar novecošanos saistītu idiopātisko plaušu fibrozi [146]. Novecojošas peles modeļa SAMP8 pelēm grupai, kas 4,5 mēnešus lietoja diētu ar 532 mg/kg olīveļļas fenolu, tika konstatēts ievērojami zemāks oksidatīvo bojājumu līmenis sirdī un inducēta ar ilgmūžību saistītu gēnu ekspresija, salīdzinot ar grupu, kas uzturā lietoja tikai 44 mg/kg olīveļļas polifenolu [39]. Konsekventi tika pierādīts, ka hroniska cilvēka plaušu un jaundzimušā cilvēka ādas fibroblastu ārstēšana pirms novecošanās ar 1 µM hidroksitirozolu vai 10 µM oleuropeīna aglikonu efektīvi samazināja novecojošo šūnu skaitu, kā parādīts, mērot -galaktozidāzes pozitīvo šūnu skaitu un p16 proteīna ekspresiju [147]. . Saskaņā ar šo atklājumu ārstēšana ar oleuropeīnu aizkavēja novecošanās morfoloģijas parādīšanos un pagarināja cilvēka embrija fibroblastu IMR90 un WI38 šūnu dzīves ilgumu par aptuveni 15 procentiem [148]. Tika ziņots, ka gallskābe nomāc galaktozidāzes aktivitāti un oksidatīvā stresa marķieru ekspresiju žurku embriju fibroblastu šūnās [149]. Šie rezultāti liecina, ka polifenoli var modulēt šūnu novecošanos, tādējādi ietekmējot novecošanās procesu.

3.3. Polifenoli var iedarboties pret novecošanos, mērķējot uz mikroRNS

MikroRNS (miRNS) ir mazas nekodējošas RNS molekulas, kas izdalītas no šūnām perifēros ķermeņa šķidrumos, tostarp asinīs, siekalās un urīnā, vai nu kopā ar RNS saistošiem proteīniem, piemēram, Argonaute 2, vai saistīti ar augsta blīvuma lipoproteīniem, un daži asinsrites miRNS ir ierosināti kā neinvazīvie novecošanās biomarķieri [150]. Ir pierādīts, ka daudzas miRNS tieši ietekmē dzīves ilgumu, kā to pierāda miRNS pārmērīga ekspresija vai nojaukšana C. elegans, Drosophila un pelēm. Šīs miRNS, piemēram, miR-125, miR-17, let-7, AGO1 un AGO2, regulēja labi zināmos novecošanās signālu ceļus, tostarp rapamicīna (TOR), insulīna/ insulīnam līdzīga augšanas faktora (IGF-1) signalizācija, sirtuīnu dezacetilāzes, mitohondriju/ROS signalizācija un reakcija uz DNS bojājumiem [151]. Turklāt, izmantojot šūnas vai peles modeļus, ir pierādīts, ka vairākas miRNS, tostarp miR-1000, miR-455-3p, miRNA-17/20a un miR-34a, pagarina ilgmūžību, uzlabojot novecošanas izraisītas disfunkcijas tādos orgānos kā attiecīgi smadzenes [152], muskuļi [153], kauli [154] un sirds [155]. Tomēr lielākajā daļā pētījumu, kuros tika pētītas un identificētas dzīves ilgumu modulējošās miRNS, tika izmantots C. elegans un Drosophila, un miR-17 ir vienīgā miRNS, par kuru ziņots, ka tie tieši pagarina dzīves ilgumu pelēm [156].

Lai gan pētījumi, kas pēta polifenolu ietekmi uz miRNS ekspresiju, ir ierobežoti, kas ir intriģējoša joma, ko izpētīt nākotnē, jaunākie pierādījumi liecina, ka dažu polifenolu uzņemšana ar uzturu modulē ilgmūžībā iesaistīto miRNS ekspresiju. Vienā pētījumā konstatēts, ka neliela kvercetīna, hesperidīna, naringenīna, antocianīna, katehīna vai kurkumīna piedevu deva (0,006 procenti, w/w, divas nedēļas) uzturā modulēja plaša spektra izpausmes. miRNS un koriģēja ApoEmutācijas izraisītās miRNS izmaiņas ApoE deficīta peļu aknās [123]. Šīs polifenolu modulētās miRNS, tostarp mmu-miR-291b-5p, mmu-miR-296-5p, mmumiR-30c-1, mmu-miR{ {14}}b un mmu-miR-374 regulē 30 izplatītus ceļus, tostarp MAPK signālu ceļu, kalcija signālu ceļu, insulīna signālu ceļu, kā arī oksidatīvo fosforilāciju, no kuriem daži ir saistīti ar ilgmūžību pelēm [123]. Turklāt miR-17, zīdītāju ilgmūžības miRNS, kas tieši vērsta pret insulīna receptoru substrātu (Irs1) un adenilē ciklāzi 5 (Adcy5), var regulēt ar polifenoli. Piemēram, katehīns, proantocianīni, naringīns [123] un genisteīns [157] pārregulēja miR- 17 ekspresiju pelēm. Līdzīgi let-7, izplatīta ilgmūžības miRNS, kas saglabājusies visās C. elegans, Drosophila, peles un cilvēkos, ekspresiju uzlaboja katehīns, proantocianīni un naringīns ApoE pelēm [123]. Tāpēc daži polifenoli var darboties, izmantojot miRNS, lai regulētu ar novecošanos saistītus ceļus, nomāktu iekaisumu un ROS veidošanos un uzlabotu lipīdu metabolismu, tādējādi nodrošinot veselīgāku un ilgāku mūža ilgumu [128]. Polifenolu ietekme uz miRNS ekspresiju var nebūt specifiska. Piemēram, tika pierādīts, ka epikatehīns modulē vairāk nekā 73 miRNS, kas iesaistītas dažādās šūnu funkcijās cilvēka endotēlija šūnās [158]. Cukura diabēta pacientiem vīnogu ekstrakta (8.1-16,2 mg polifenolu) uzņemšana pārregulēja miR-21, miR-181b, miR-663 un miR{{38. }}c, ko izraisa zemāks iekaisuma citokīnu līmenis, piemēram, IL-6, ķemokīna ligands 3, IL-1 un TNF- [159]. Tomēr nav skaidrs, vai kāda no šīm miRNS tieši veicina vīnogu ekstrakta pretiekaisuma darbību.

3.4. Polifenoli un NAV biopieejamība

Endotēlija disfunkcija, ko izraisa iekaisums, aptaukošanās, diabēts, hipertensija, hiperlipidēmija un citi saistīti metaboliski sindromi, ir galvenais sirds un asinsvadu slimību patogēns cēlonis [160]. Endotēlija disfunkcija pasliktina no endotēlija slāpekļa oksīda (NO) sintāzes (eNOS) iegūtā NO ražošanu un biopieejamību, kas ir galvenais asinsvadu tonusa, asinsspiediena un asinsvadu iekaisuma regulators [161]. NO endotēlija veidošanās un biopieejamība arī pakāpeniski samazinās līdz ar novecošanu [162], kas vismaz daļēji ir saistīts ar palielinātu ROS veidošanos [163, 164]. Normālos apstākļos eNOS tiek savienots, lai no L-arginīna oksidēšanas radītu NO. Tomēr pārmērīgs oksidatīvais stress izraisa tetrahidrobiopterīna oksidāciju, kas ir būtisks eNOS kofaktors, kas noved pie eNOS atsaistes no NO ražošanas, bet novirza skābekli, veidojot superoksīdu [165, 166], tādējādi samazinot NO biopieejamību, kas pēc tam paātrina attīstību. asinsvadu slimībām [163,164]. Tādējādi eNOS ekspresijas/aktivitātes un/vai NO biopieejamības veicināšana būtu efektīvas metodes, lai atvieglotu ar novecošanos saistītu endotēlija disfunkciju un pēc tam aizkavētu sirds un asinsvadu slimību attīstību. Daudzi pētījumi ir parādījuši, ka polifenolu savienojumiem ir aizsargājoša iedarbība pret kardiometabolisko sindromu [167], starp kuriem eNOS ekspresija/aktivitāte un NO biopieejamība ir visizteiktākie mehānismi [161, 168–170]. Morīns, flavonoīds, var efektīvi aizsargāt cilvēka sirds kambaru miocītus, sapenveida vēnu endotēlija šūnas un eritrocītus pret oksiradikāļu izraisītiem bojājumiem [171]. Turklāt ārstēšana ar morīnu veicināja eNOS izraisītu NO veidošanos un aortas vazodilatāciju STZ izraisītām diabēta pelēm, aktivizējot Akt signalizācijas ceļu [172, 173]. Kā minēts iepriekš, resveratrols ir piesaistījis arvien lielākas pētniecības intereses [174,175]. Ārstēšana ar resveratrolu palielināja eNOS transkripcijas aktivitāti un no eNOS iegūto NO veidošanos cilvēka nabas vēnu endotēlija šūnās [176]. Protokatehīnskābe (PCA) ir galvenais zaļās tējas polifenolu metabolīts ar spēcīgu antioksidantu īpašību [177]. PCA ievadīšana (200 mg/kg/dienā) ievērojami uzlaboja insulīna un IGF{29}}inducēto asinsvadu relaksāciju novecojošām spontāni hipertensīvām žurkām, aktivizējot PI3K/NOS/NO ceļu [178]. Ir pierādīts, ka cianidīna-3-glikozīds (Cy3G), tipisks antocianīns, kas atrodams dziļas krāsas augos [179], veicina eNOS proteīna ekspresiju un pēc tam palielina NO izdalīšanos liellopu artēriju endotēlija šūnās [170]. Interesanti, ka vairāki polifenoli, tostarp katehīns, oleiropeīns, kvercetīns un EGCG, kuņģī samazina nitrītus līdz NO, kas liecina, ka polifenoli var būt nitrītu reducētāji fenola gredzena hidroksilgrupu dēļ [180]. Turklāt 12 nedēļas ilga kurkumīna papildināšana uzlaboja rezistences artēriju endotēlija funkciju, palielinot asinsvadu NO biopieejamību un samazinot oksidatīvo stresu [181]. Diabēta žurkām ārstēšana ar zaļās tējas ekstraktu, kas galvenokārt sastāv no EGCG, uzlaboja diabēta izraisīto tetrahidrobiopterīna samazināšanos, eNOS atsaistīšanu un tādējādi palielināja NO biopieejamību un samazināja oksidatīvo stresu [165].

3.5. Polifenoli var veicināt mitohondriju funkciju

In addition to the direct action on eNOS expression/activity, polyphenols were reported to activate Sirt1 [182,183], which is an upstream regulator of eNOS [184,185], therefore Sirt1-mediated mitochondrial biogenesis might underlie the anti-aging actions of polyphenols against oxidative stress. Indeed, resveratrol treatment increased mitochondrial biogenesis in wild-type mice but not eNOS knockout mice [179]. Activation of peroxisome proliferator-activated receptor-γ coactivator-1α (PGC-1α), the key regulator in mitochondrial biogenesis, has been reported to protect against aging-related diseases [16,185]. In vivo, resveratrol promoted liver PGC-1α activity and significantly extended the lifespan of mice fed a high-calorie diet [186]. In vitro, resveratrol treatment increased adenosine monophosphate (AMP)-activated protein kinase (AMPK) phosphorylation in CHO  cells [186], suggesting the involvement of AMPK/Sirt1 signaling pathway in the action of resveratrol extending lifespan in mammals. Polyphenols treatment (resveratrol, apigenin, and S17834, a synthetic polyphenol) have been reported to phosphorylate AMPK in HepG2 cells, thereby subsequently protecting hepatocytes from high glucose-induced lipid accumulation [187]. Dysfunctional mitochondria can cause imbalanced ROS accumulation based on the free radical theory, which may exacerbate the progress of aging. Thus, targeting mitochondrial function can be an effective approach to slow aging. Interestingly,  resveratrol treatment can improve the quality of oocytes from aged cows (>10 gadus veci), regulējot mitohondriju bioģenēzi [188], kas liecina par iespējamu mehānismu mātes novecošanās palēnināšanai. Hidroksitirozols, fenola savienojums, kas atrodams olīveļļā, efektīvi palielināja mitohondriju skaitu 7PA2 šūnās, kas ir vispāratzīts šūnu modelis AD pētīšanai [189], kas liecina, ka polifenoli var palīdzēt mazināt AD pacientu enerģētisko deficītu.

4. Secinājumi un perspektīvas

Pēdējo divu desmitgažu laikā ir ievērojami palielinājusies interese par komplementārās un alternatīvās medicīnas izmantošanu, īpaši ar polifenoliem bagātiem dabīgiem produktiem, lai uzlabotu cilvēku veselību un labklājību. Ir pierādīts, ka daži polifenoli pat pagarina dzīves ilgumu dažādos modeļu organismos. Ir labi zināms, ka polifenoli suprafizioloģiskās vai lielākās devās tieši attīra ROS, ziedojot elektronu vai ūdeņraža atomu. Tomēr tie var izraisīt antioksidantu aktivitāti in vivo, izmantojot citus šajā dokumentā aprakstītos mehānismus, ņemot vērā to salīdzinoši zemo biopieejamību. Novecošana un ar novecošanu saistīti traucējumi ir sarežģīti, un tos noteikti ietekmē uztura paradumi un ģenētiskā izcelsme. Šis pārskats ir diezgan šaurs, ņemot vērā milzīgos pētnieku centienus, pētot molekulāros mehānismus, kas ir polifenolu labvēlīgo darbību pamatā, tomēr mēs uzsvērām jaunus pierādījumus, kas var nodrošināt jaunus mehānismus, kas ir pamatā polifenolu antioksidantu un pretnovecošanās darbībām. Lai gan polifenolu izmantošana ar novecošanu saistītu traucējumu novēršanā ir izrādījusies daudzsološa dažādos uz organismu balstītos pētījumos, drošība un potenciālie ieguvumi veselībai no atsevišķa tīra savienojuma ilgstošas ​​lietošanas cilvēkiem joprojām ir neskaidri. Jāņem vērā, ka viens pārtikas produkts var saturēt vismaz vairākus un pat simtus polifenolu [190], un dažās diētās, piemēram, Vidusjūras diētā, ir vairāki ar polifenoliem bagāti pārtikas produkti, kas kopā satur 290 dažādus polifenolus [191,192]. Tāpēc varētu būt maldinoši attiecināt priekšrocības, ko sniedz konkrētu polifenolu saturošu pārtikas produktu patēriņš, uz atsevišķiem polifenoliem, kuri bieži vien tiek ievadīti daudz lielākās devās, jo īpaši pētījumos ar dzīvniekiem un in vitro, nekā tās, ko, iespējams, iegūst, patērējot attiecīgos pārtikas produktus vai uztura bagātinātājus. cilvēki [193]. Nākotnē varētu būt svarīgāk un interesantāk izpētīt vairāku polifenolu vai ar polifenoliem bagātu pārtikas produktu kombinācijas labvēlīgo ietekmi, jo polifenolu kombinācijai var būt sinerģiska vai aditīva labvēlīga ietekme [192,194].

Finansējums: Šis pētījums nesaņēma ārēju finansējumu.

Interešu konflikti:Autori paziņo, ka nav interešu konflikta.

Atsauces

1. Willett, WC Diēta un veselība: ko mums vajadzētu ēst? Zinātne 1994, 264, 532–537. [CrossRef]

2. Cherniack, EP Augu polifenolu iespējamā ietekme uz novecošanas procesu. Forsch Komplementmed 2010, 17, 181–187. [CrossRef]

3. Barha, CK; Hsu, CL; Ten Brinke, L.; Liu-Ambrozs, T. Bioloģiskais dzimums: potenciāls fizisko aktivitāšu efektivitātes regulētājs smadzeņu veselībai. Priekšpuse. Novecojošas neirozes. 2019, 11, 329. [CrossRef]

4. Gladyshev, VN. Brīvo radikāļu novecošanas teorija ir mirusi. Lai dzīvo bojājumu teorija! Antioksīds. Redoksa zīme. 2014, 20, 727–731. [CrossRef] [PubMed]

5. Frisards, M.; Ravussin, E. Enerģijas vielmaiņa un oksidatīvais stress: ietekme uz metabolisko sindromu un novecošanas procesu. Endokrīnā 2006, 29, 27–32. [CrossRef]

6. Bertrams, C.; Hass, R. Šūnu reakcijas uz reaktīvo skābekļa sugu izraisītu DNS bojājumu un novecošanos. Biol. Chem. 2008, 389., 211.–220. [CrossRef] [PubMed]

7. Makhjū, D.; Gil, J. Novecošanās un novecošana: cēloņi, sekas un terapeitiskās iespējas. J. Cell Biol. 2018, 217, 65–77. [CrossRef] [PubMed]

8. Rolts, A.; Cox, LS Polifenolu anti-novecošanās iedarbības strukturālais pamats: oksidatīvā stresa mazināšana. BMC Chem. 2020, 14, 50. [CrossRef] [PubMed]

9. Liguori, I.; Russo, G.; Kurcio, F.; Bullis, G.; Arāns, L.; Della-Morte, D.; Gargiulo, G.; Testa, G.; Cacciatore, F.; Bonaduce, D.; un citi. Oksidatīvais stress, novecošana un slimības. Clin. Interv. Novecošana 2018, 13, 757–772. [CrossRef]

10. Majidīnija, M.; Karimiāns, A.; Alemi, F.; Jusefi, B.; Safa, A. MiRNS mērķēšana ar polifenolu palīdzību: jauna terapeitiskā stratēģija novecošanai. Biochem. Pharmacol. 2020, 173, 113688. [CrossRef] [PubMed]

11. Skalberts, A.; Džonsons, IT; Saltmarsh, M. Polifenoli: antioksidanti un ne tikai. Am. Dž.Klins. Nutr. 2005, 81, 215S–217S. [CrossRef]

12. Sandovals, V.; Sancs-Lamora, H.; Āriass, G.; Marrero, PF; Haro, D.; Relat, J. Flavonoīdu patēriņa metabolisma ietekme aptaukošanās gadījumā: no centrālās uz perifēro. Uzturvielas 2020, 12, 2393. [CrossRef]

13. Ebrahimpour, S.; Zakeri, M.; Esmaeili, A. Šķērsruna starp aptaukošanos, diabētu un Alcheimera slimību: kvercetīna kā efektīvas trīskāršas augu izcelsmes zāles ieviešana. Aging Res. Rev. 2020, 62, 101095. [CrossRef]

14. Singhs, A.; Yau, YF; Leung, KS; El-Nezami, H.; Lee, JC Polifenolu kā antioksidantu un pretiekaisuma savienojumu mijiedarbība smadzeņu-aknu-zarnu asī. Antioksidanti 2020, 9, 669. [CrossRef] [PubMed]

15. Si, H.; Liu, D. Diētiskās pretnovecošanās fitoķīmiskās vielas un mehānismi, kas saistīti ar ilgstošu izdzīvošanu. J. Nutr. Biochem. 2014, 25, 581–591. [CrossRef]

16. Baur, JA; Pīrsons, KJ; Cena, NL; Džeimisons, HA; Lerins, C.; Kalra, A.; Prabhu, VV; Alards, JS; Lopess-Luhs, G.; Lūiss, K.; un citi. Resveratrols uzlabo to peļu veselību un izdzīvošanu, kas ievēro augstas kaloriju diētu. Daba 2006, 444, 337–342. [CrossRef]

17. Pīrsons, KJ; Baur, JA; Lūiss, KN; Peškins, L.; Cena, NL; Labinskis, N.; Swindell, WR; Kamāra, D.; Nepilngadīgais, RK; Peress, E.; un citi. Resveratrols aizkavē ar vecumu saistītu pasliktināšanos un atdarina uztura ierobežojumu transkripcijas aspektus, nepagarinot dzīves ilgumu. Šūnu Metab. 2008, 8, 157–168. [CrossRef] [PubMed]

18. Millers, RA; Harisons, DE; Astle, CM; Baur, JA; Boids, AR; de Kabo, R.; Fernandess, E.; Flērkijs, K.; Javors, MA; Nelsons, Dž.F.; un citi. Rapamicīns, bet ne resveratrols vai simvastatīns, pagarina ģenētiski neviendabīgu peļu dzīves ilgumu. J. Gerontols. Ser. A Biol. Sci. Med Sci. 2011, 66, 191–201. [CrossRef] [PubMed]

19. Spēcīgais, R.; Millers, RA; Astle, CM; Baur, JA; de Kabo, R.; Fernandess, E.; Guo, V.; Javors, M.; Kērklenda, JL; Nelsons, Dž.F.; un citi. Resveratrola, zaļās tējas ekstrakta, kurkumīna, oksaloetiķskābes un vidējas ķēdes triglicerīdu eļļas novērtējums attiecībā uz ģenētiski neviendabīgu peļu dzīves ilgumu. J. Gerontols. Ser. 2012, 68, 6.–16. [CrossRef]

20. Reucels, M.; Grēvals, R.; Silaidos, C.; Zocels, J.; Markss, S.; Trecels, J.; Eckert, GP Ilgstošas ​​ārstēšanas ar augsti attīrītu olīvu sekoiridoīdu maisījumu ietekme uz izziņas un smadzeņu ATP līmeni vecām NMRI pelēm. Oksidatīvais med. Šūna. Longevs. 2018, 2018. [CrossRef] [PubMed]

21. Si, H.; Fu, Z.; Babu, PV; Džens, V.; Leroits, T.; Mīnijs, deputāts; Voelker, KA; Jia, Z.; Grange, RW; Liu, D. Diētiskais epikatehīns veicina aptaukošanās diabēta peļu un Drosophila melanogaster izdzīvošanu. J. Nutr. 2011, 141, 1095–1100. [CrossRef]

22. Si, H.; Vangs, X.; Džans, L.; Parnell, LD; Admeds, B.; Leroits, T.; Anša, TA; Džans, L.; Li, J.; Ordovas, JM; un citi. Uztura epikatehīns uzlabo dzīvildzi un aizkavē skeleta muskuļu deģenerāciju vecām pelēm. FASEB J. 2019, 33, 965–977. [CrossRef]

23. Donovans, JL; Manahs, C.; Rioss, L.; Morands, C.; Skalberts, A.; Rémésy, C. Procianidīni nav biopieejami žurkām, kas barotas ar vienu ēdienu, kas satur vīnogu kauliņu ekstraktu vai procianidīna dimēru B3. Br. J. Nutr. 2002, 87, 299–306. [CrossRef] [PubMed]

24. Koga, T.; Moro, K.; Nakamori, K.; Jamakoši, Dž.; Hosojama, H.; Kataoka, S.; Ariga, T. Žurku plazmas antioksidanta potenciāla palielināšana, iekšķīgi lietojot ar proantocianidīnu bagātu ekstraktu no vīnogu sēklām. J. Agric. Food Chem. 1999, 47, 1892–1897. [CrossRef]

25. Riosa, LY; Benets, RN; Lācars, SA; Remesijs, C.; Skalberts, A.; Williamson, G. Kakao procianidīni ir stabili kuņģa tranzīta laikā cilvēkiem. Am. Dž.Klins. Nutr. 2002, 76, 1106–1110. [CrossRef] [PubMed]

26. Bhagvats, S.; Haitovica, DB; Holden, JM USDA atlasīto pārtikas produktu flavonoīdu satura datu bāze, 3.1. izlaidums; Lauksaimniecības pētījumu dienests, ASV Lauksaimniecības departaments, Ed.; Lauksaimniecības pētījumu dienests, ASV Lauksaimniecības departaments: Beltsvila, MD, ASV, 2014. gads.

【Lai iegūtu plašāku informāciju:george.deng@wecistanche.com / WhatApp:8613632399501】