ATSLĒGVĀRDI

COVID-19, netipisks hemolītiski urēmiskais sindroms (aHUS), komplementa sistēma, H faktors (FH), ar faktoru H saistīts proteīns (FHR), nieru bojājums, ekstracelulārā matrica (ECM), C3 glomerulopātija

Saskaņā ar attiecīgiem pētījumiem cistanche ir tradicionāls ķīniešu augs, ko gadsimtiem ilgi izmanto dažādu slimību ārstēšanai. Ir zinātniski pierādīts, ka tā piemītpretiekaisuma, pretnovecošanas, unantioksidantsīpašības. Pētījumi liecina, ka cistanche ir labvēlīga pacientiem, kuri cieš nonieresslimība. Ir zināmas cistanche aktīvās sastāvdaļassamazinātiekaisums, uzlabotnieru darbībaun atjaunot bojātās nieru šūnas. Tādējādi cistanche integrēšana nieru slimību ārstēšanas plānā var sniegt lielu labumu pacientiem, pārvaldot viņu stāvokli.Cistanchepalīdz samazināt proteīnūriju, pazemina BUN un kreatinīna līmeni un samazina turpmāku nieru bojājumu risku. Turklāt cistanche arī palīdz samazināt holesterīna un triglicerīdu līmeni, kas var būt bīstams pacientiem ar nieru slimību.

Noklikšķiniet uz Cistanche Reddit, lai uzzinātu par nieru slimību

Vairāk informācijas:

david.deng@wecistanche.com WhatApp:86 13632399501

Komplementa sistēma ir sena imūnsistēmas roka. Kā tāds tas ir iesaistīts dažādos fizioloģiskos procesos, tostarp aizsardzībā pret patogēniem mikrobiem un audzēja šūnām, atkritumu, piemēram, mirušo šūnu un šūnu atlieku, iznīcināšanā un imūnkompleksu noņemšanā. Turklāt ir atzītas vairākas citas "ne-kanoniskas" komplementa funkcijas, tostarp loma dažādu šūnu aktivizēšanā, attīstības procesos un sinaptiskā atzarošanā. Komplementa aktivizēšana ir potenciāli kaitīga saimniekdatoram, ja ieņēmumi netiek pārbaudīti; tādējādi smalkā līdzsvara traucējumi starp tā aktivizēšanu un kavēšanu var izraisīt dažādas patoloģijas. Nieres ir viens no orgāniem, kas iesaistīti vairākās komplementa izraisītās slimībās. Šajā pētniecības tēmā ir 13 raksti, kas aptver dažādus komplementa sistēmas lomas aspektus nieru slimībās.

Komplementa sistēmas loma netipiskā hemolītiski urēmiskā sindromā

Netipisks hemolītiski urēmiskais sindroms (aHUS) ir trombotiska mikroangiopātija (TMA) ar komplementa anomālijām kā predisponējošiem faktoriem. Pollaks et al. ziņo par jaunu homozigotu mutāciju centrālajā komplementa komponentā C3, četru aminoskābju dzēšanu molekulas TED domēnā. Indeksa pacientam tika konstatēts ļoti zems C3 līmenis, kas liecina par komplementa patēriņu pārmērīgas aktivācijas dēļ. To atbalsta molekulārā modelēšana, kas parādīja, ka dzēšana ietekmē saskarni starp C3b un faktoru H (FH), kas ir būtisks komplementa aktivācijas regulators. Papildus C3 mutantiem B faktora (FB) varianti var izraisīt komplementa pārmērīgu aktivāciju. Aradottira u.c. pētīja trīs FB missense variantus, divus identificēja aHUS pacientiem un vienu pacientam ar membranoproliferatīvu glomerulonefrītu. Viens no FB mutantiem, D371G, izrādījās funkcionalitātes palielināšanas variants un uzrādīja pastiprinātu saistīšanos ar C3b, izraisot pastiprinātu C3 konvertāzes enzīmu veidošanos un tādējādi pārmērīgu komplementa aktivāciju pārbaudēs, kurās izmanto saimniekšūnas. Svarīgi ir tas, ka autori pierādīja, ka, lietojot danikopānu, D faktora inhibitoru, enzīms, kas šķeļ FB, kad tas ir saistīts ar C3b un tādējādi ģenerē C3bBb konvertāzi, efektīvi bloķē FB šķelšanos un komplementa pārmērīgu aktivāciju arī funkcijas palielināšanas gadījumā. FB mutants.

I faktors ir galvenais enzīms, kas šķeļ un tādējādi inaktivē C3b kofaktoru klātbūtnē. Saleem et al. ziņojiet par pacientu ar membrānu nefropātiju, kuram tika veikta nieru transplantācija un pēc transplantācijas attīstījās aHUS. Pacienta ģenētiskā analīze atklāja I357M mutāciju I faktorā heterozigozē. Lai gan I faktora antigēna līmenis pacientam bija normāls, šis variants uzrādīja samazinātu ekspresiju 293T šūnās un, vēl svarīgāk, samazinātu aktivitāti šķīstošā regulatora FH kā kofaktora klātbūtnē, savukārt tā aktivitāte 1. tipa komplementa receptora un membrānas kofaktora proteīns (ti, ar membrānu saistītie kofaktori) netika ietekmēts. Šie dati identificē I357M faktora I variantu kā riska faktoru pēctransplantācijas aHUS attīstībai.

FH ir galvenais komplementa alternatīvā ceļa (AP) inhibitors ķermeņa šķidrumos un atpazīst saimniekšūnas un saistās ar tām, izmantojot sialskābi un glikozaminoglikānus, un inhibē AP arī uz šīm virsmām. Pieci ar FH saistīti proteīni radās gēnu dublēšanās rezultātā no FH kodējošā CFH gēna, proti, FHR-1 līdz FHR- 5, ko kodē pieci CFHR gēni. FHR jomās, kas ir atbildīgas par FH komplementa regulējošo aktivitāti, nav konservētas, un tās var konkurēt ar FH par saistīšanos ar noteiktiem ligandiem un virsmām. Pateicoties to ļoti homologajām sekvencēm, genoma reģions, kurā atrodas CFH un CFHR gēni, ir pakļauts eksonu vai veselu gēnu pārkārtošanai, dzēšanai un dublēšanai. Šādas pārkārtošanās un viena nukleotīda polimorfismi ietekmē vairāku slimību risku, tostarp aHUS un C3 glomerulopātijas (C3G) risku. Piras et al. aprakstiet detalizētu šī gēnu klastera analīzi lielā pacientu grupā un identificējiet dažādus hibrīdus gēnus, tostarp iepriekš neziņotus, veselu gēnu dublēšanos vai iekšējus dublēšanos CFH. Viņi atklāja, ka šādas izmaiņas ir salīdzinoši biežas primārajā aHUS, savukārt sekundārajās aHUS formās tās notiek reti. Šis darbs izceļ genoma pārkārtojumu saistību ar CFH-CFHR gēnu klasteru ar aHUS un šo ģenētisko faktoru sarežģītību, kurus bieži ir grūti identificēt.

Komplementa sistēmas loma citās nieru slimībās

Yoshida un Nishi savā mazajā pārskatā apsprieda komplementa sistēmas iesaistīšanos TMA - patoloģisks stāvoklis, ko izraisa mikrovaskulāru trombu veidošanās, kas izraisa trombocitopēniju, mikroangiopātisku hemolītisko anēmiju un orgānu bojājumus. Nieru glomerulāro kapilāru trombozi izraisa komplementa disregulācija vai komplementa pārmērīga aktivācija. Izpratne par to, kā šie asinsvadu komponenti mijiedarbojas, būs būtiska terapeitisko stratēģiju izveidē.

Komplementa aktivācija veicina akūtu nieru bojājumu (AKI) patoģenēzi transplantācijas pacientiem. AKI raksturo straujš nieru darbības zudums, un tas joprojām ir saistīts ar augstu saslimstību un mirstību. Visbiežāk sastopamie AKI cēloņi ir nieru išēmijas-reperfūzijas bojājumi, sepse un eksogēni nefrotoksīni, piemēram, zāles. AKI predisponē hroniskas nieru slimības (CKD) turpmāku attīstību un pēc tam hroniskas nieru slimības beigu stadijas attīstību. Pašlaik trūkst specifiskas ārstēšanas, lai apturētu vai mazinātu HNS progresēšanu. Franzin et al. pārskatīja jaunākos atklājumus par komplementa lomu pārejā no AKI uz CKD. Tie arī aplūko, kā un kad komplementa inhibitorus var izmantot, lai novērstu AKI un CKD progresēšanu, uzlabojot transplantāta funkciju.

Nieru bojājumi un infekcijas

Nieres ir otrs visbiežāk Covid ietekmētais orgāns{0}}.

Pfifister et al. analizētas nieru biopsijas ar akūtu nieru mazspēju komplementa faktoriem C1q, MASP-2, C3c, C3d, C4d un C5b-9. Klasiskais ceļš un C3 šķelšanās produkti tika stingri atklāti. Membrānas uzbrukuma komplekss C5b-9 tika konstatēts arī peritubulārajos kapilāros, nieru arteriolās un cauruļveida bazālās membrānās. Viņi secināja, ka specifiska komplementa inhibīcija varētu būt daudzsološa terapeitiskā stratēģija COVID{10}} pacientiem.

Bouwmeester et al. aprakstīja saistību starp gan Pfifizer/BioNTech (BNT162b2) mRNS, gan AstraZeneca (ChAdOx1 nCoV-19) adenovīrusu COVID-19 vakcīnām un aHUS Nīderlandes populācijā. Viņi konstatēja, ka vakcinācija pret COVID-19 ir potenciāls aHUS sākuma vai recidīva izraisītājs bērniem un pieaugušajiem, kuri netika ārstēti ar C5 inhibīciju. Tādēļ aHUS jāiekļauj diferenciāldiagnozē pacientiem ar vakcīnas izraisītu trombocitopēniju, īpaši, ja tā notiek vienlaikus ar mehānisku hemolītisko anēmiju un smagu akūtu nieru bojājumu, bet ja nav nopietnu neiroloģisku komplikāciju.

Van Bēks et al. pierādīja, ka nieru mazspēja bija saistīta ar FH samazināšanos plazmā meningokoku slimības smaguma dēļ. Pētījumā FH un visu FHR līmenis serumā tika mērīts no bērnu meningokoku slimības pacientu kohortas slimības akūtā stadijā par Neisseria meningitides serogrupu, diagnozi un smaguma parametriem, un salīdzināja tos ar līmeni atveseļošanās laikā izdzīvojušiem pacientiem. . Autori secināja, ka visu FH ģimenes proteīnu koncentrācija plazmā bija ievērojami samazināta meningokoku slimības akūtā fāzē. Tomēr pārsvarā zemā FH koncentrācija plazmā bija saistīta ar meningokoku slimības smagumu un nieru mazspēju.

Ekstracelulārās matricas un heparāna sulfāta proteoglikānu loma komplementa aktivācijas regulēšanā

Ekstracelulārās matricas (ECM) sastāvdaļas, ja tās ir pakļautas ķermeņa šķidrumiem, var veicināt lokālu komplementa aktivāciju un iekaisumu. Šķīstošo komplementa inhibitoru saistīšanās ar ECM, piemēram, faktors H (FH), ir svarīga, lai novērstu pārmērīgu komplementa aktivāciju lokāli. Patoloģiskā komplementa aktivācija pie glomerulārās bazālās membrānas ir saistīta ar nieru slimībām.

Papp et al. parādīja, ka ar FH saistītie proteīni FHR-1 un FHR-5 var mijiedarboties ar ECM un samazināt FH regulējošo aktivitāti un uzlabot komplementa aktivāciju. Viņi parādīja, ka FHR-1 un FHR-5 saistās ar ECM elementiem, tāpat kā FH, un ka abi FHR konkurētspējīgi ierobežo FH saistīšanos, tādējādi samazinot komplementa regulējumu. Izmantojot šo darbību, FHR var ietekmēt nieru, acu un locītavu slimību patogēnos un iekaisuma stāvokļus.

Vēl viens Loeven et al pētījums. parādīja, ka FH un FHR-1/FHR-5 relatīvo līdzsvaru glomerulārajā glikokaliksā ietekmē HS mediētā ligandu selektivitāte, kas maina komplementa AP regulējumu šajā vidē. Šie atklājumi sniedz jaunu ieskatu C3G patoģenēzē un nozīmē, ka C3G kohortu ģenētiskā pārbaude var identificēt pacientus, kuriem ir mutācijas HS proteoglikāna ražošanas gēnos, kas rada "atļaujošu" vidi, kas veicina FHR, nevis FH saistīšanos. Savukārt šī nelīdzsvarotība tieši vai netieši veicina papildu regulēšanas traucējumus, izmantojot papildu izraisošos notikumus. Šie rezultāti arī norāda uz iespējamu C3G terapiju, kurā FHR-1 un FHR-5 tiek aizturēti ar īsiem 2-O-desulfētiem heparīna oligosaharīdiem, mainot to afinitāti pret glomerulāro glikokaliksu.

Jauni eksperimentālie modeļi nieru slimību diagnostikai un ārstēšanai

C3G cēlonis ir komplementa AP pārmērīga aktivizēšana šķidruma fāzē un uz glomerulārās endotēlija glikomatricas virsmas. Pisarenka u.c. izstrādāja in vitro AP aktivācijas un regulēšanas modeli uz glikomatricas virsmas, izmantojot ekstracelulārās matricas aizstājēju (MaxGel) AP C3 konvertāzes atjaunošanai. Šis uz ECM balstītais C3G modelis piedāvā atkārtojamu metodi, lai novērtētu komplementa sistēmas mainīgo aktivitāti slimības kontekstā.

Gaykema et al. parādīja, ka CD55 pārmērīgi ekspresējošās cilvēka inducētās pluripotentās cilmes šūnas (iPSC) un to atvasinātie nieru organoīdi ir mazāk jutīgi pret komplementa aktivāciju in vitro, sniedzot pierādījumus par CD55 ģenētiskās manipulācijas izmantošanu, lai uzlabotu alogēnu iPSC atvasinātu audu transplantācijas rezultātus.

Secinājumi

Rezumējot, šī pētījuma tēma izceļ jaunus aspektus komplementa sistēmas iesaistīšanai nieru slimībās, tostarp ar slimību saistīto mutāciju funkcionālo raksturojumu, aktivācijas un regulēšanas mehānismus un saistību ar infekcijām. Turklāt tiek prezentēti jauni eksperimentālie modeļi, lai palīdzētu uzlabot diagnostiku un pētniecību, un tiek apspriests komplementa inhibīcijas potenciāls, lai novērstu vai mazinātu nieru bojājumus.

Autoru ieguldījums

Abi autori ir devuši būtisku, tiešu un intelektuālu ieguldījumu darbā un apstiprinājuši to publicēšanai.

Finansējums

MJ atbalsta Kidneeds fonds (Aiova, ASV), Eiropas Savienības pētniecības un inovāciju programma "Apvārsnis 2020" saskaņā ar dotāciju nolīgumu Nr. 899163 (SciFiMed), Ungārijas Nacionālais pētniecības, attīstības un inovāciju fonds (dotācijas Nr. {{2} }.1.6-JÖVŐ -2021-00010 un granta Nr. RRF-2.3.1- 21-2022-00015 Nacionālās farmakoloģisko pētījumu un attīstības laboratorijas "PharmaLab" ietvaros), un Eötvös Loránd pētniecības tīkls un Ungārijas Zinātņu akadēmija (granta Nr. 0106307).

Interešu konflikts

Autori paziņo, ka pētījums tika veikts, nepastāvot komerciālām vai finansiālām attiecībām, kuras varētu uzskatīt par potenciālu interešu konfliktu.

Izdevēja piezīme

Visas šajā rakstā izteiktās pretenzijas ir tikai autoru pretenzijas, un tās ne vienmēr atspoguļo viņu saistīto organizāciju vai izdevēja, redaktoru un recenzentu apgalvojumus. Jebkurš produkts, kas var tikt novērtēts šajā rakstā, vai apgalvojums, ko var iesniegt tā ražotājs, nav garantēts vai apstiprināts no izdevējs.

Plašāka informācija: david.deng@wecistanche.com WhatApp:86 13632399501