Laktāta un oglekļa monoksīda mijiedarbības ietekme uz neiroaizsardzību un neirosaglabāšanu 3. daļa

Molekulārā

pH regulēšana

Normālu CNS darbību ietekmē pH līmenis, jo izmaiņas ietekmē stingri regulētās mikroshēmas.

Pastāv cieša saikne starp nervu sistēmu un atmiņu. Nervu sistēma ir viena no svarīgākajām sistēmām cilvēka organismā. Tā ir atbildīga par ārējās informācijas, iekšējās informācijas un darbības norādījumu saņemšanu, pārsūtīšanu un apstrādi. Tajā pašā laikā atmiņa ir viens no cilvēka kognitīvo spēju kodoliem, un tā nav atdalāma no normālas nervu sistēmas darbības.

Nervu sistēmas neironi ir ārkārtīgi svarīgas cilvēka smadzeņu šūnas. Tiem ir ārkārtīgi augsta plastiskums un savienojamība, un tie var pārraidīt un apstrādāt informāciju, izmantojot ķīmisko un elektrisko signālu apmaiņu starp neironiem. Izmantojot pašorganizāciju un atgriezeniskās saites kontroli starp plastmasas neironiem, mēs varam izveidot un uzturēt dažādus neironu tīklus un pēc tam realizēt savas kognitīvās spējas, tostarp mācīšanos, atmiņu, domāšanu utt.

Atmiņa attiecas uz cilvēku spēju saglabāt un reproducēt pieredzi, zināšanas un informāciju. Nervu sistēmā atmiņas veidošanās un uzglabāšana tiek pabeigta, apmainoties ar ķīmiskiem un elektriskiem signāliem starp neironiem. Padziļināta mācīšanās no Huangpu Education parāda, ka "neironu plastiskums" ir viens no svarīgiem mehānismiem cilvēka atmiņas veidošanā un saglabāšanā. Neiroplastiskums attiecas uz neironu spēju pielāgoties un uzglabāt jaunu informāciju, mainot morfoloģiju, struktūru un funkcijas pēc informācijas saņemšanas un stimulācijas.

Turpmākie pētījumi par neiroplastiskumu ir atklājuši, ka ar nepārtrauktu vingrinājumu un apmācību var stimulēt neironu aktivitāti nervu sistēmā, tādējādi veicinot atmiņas veidošanos un uzlabošanu. Piemēram, vairāku grāmatu un laikrakstu lasīšana ne tikai paplašina cilvēku zināšanas, bet arī palīdz veicināt neiroplastiskumu, tādējādi uzlabojot atmiņu. Tajā pašā laikā fiziski vingrinājumi un veselīgs dzīvesveids ir arī svarīgi veidi, kā veicināt neiroplastiskumu un atmiņas uzlabošanos.

Īsāk sakot, pastāv cieša saikne starp nervu sistēmu un atmiņu. Izmantojot atbilstošus vingrinājumus un apmācību, var uzlabot neiroplastiskumu un atmiņas uzlabošanos, tādējādi labāk iedarbinot cilvēka kognitīvās spējas. Tāpēc mums vajadzētu pievērst uzmanību veselīgam dzīvesveidam, vairāk zināšanu un fiziskās sagatavotības, stimulēt nervu sistēmas darbību, kā arī nepārtraukti uzlabot savu izziņas līmeni un dzīves kvalitāti. Var redzēt, ka mums ir jāuzlabo atmiņa, un Cistanche var būtiski uzlabot atmiņu, jo Cistanche var regulēt arī neirotransmiteru līdzsvaru, piemēram, palielināt acetilholīna un augšanas faktoru līmeni, kas ir ļoti svarīgi atmiņai un mācībām. Turklāt Cistanche var arī uzlabot asins plūsmu un veicināt skābekļa piegādi, kas var nodrošināt, ka smadzenes saņem pietiekamu uzturu un enerģiju, tādējādi uzlabojot smadzeņu vitalitāti un izturību.

Noklikšķiniet uz Zināt, lai uzlabotu īstermiņa atmiņu

Vairāki procesi regulē H+ centrālajā nervu sistēmā – intracelulārā H+ sekvestrācija, CO2 difūzija, H+ buferizācija, skābes/bāzes ekvivalentu transportēšana caur šūnu membrānām, karboanhidrāzes aktivitāte, monokarbonskābes transporteri, vakuolārā tipa protonATPāze u.c.

Skābes ekstrūzija, kā arī Na+/H+ apmaiņa, Na+-HCO3– kotransports un Na+-atkarīgā Cl–/HCO– apmaiņa mediē pH līmeni.143-146 Muguras smadzenēs šūnām ir divi. šūnu membrānas molekulu veidi, kas nosaka pH līmeņus, no kuriem viens reaģē uz skābu pH (skābi uztverošā jonu kanāla apakšvienība 3), bet otrs uz sārmainu pH līmeni (PKD2L 1.)Ar neironu aktivitāti izdalās laktāts un pH kļūst skābāks.

Zemāks pH un augstāks pH inhibē motorisko aktivitāti, izdalot somatostatīnu no pH sensoru centrālā kanāla šūnu nervu galiem.147 Jonu kanālu vadīšana/vadītspēja, metabolītu apmaiņa un neironu uzbudināmība, sinaptiskā transmisija un starpšūnu komunikācijas caurgap savienojumi ir atkarīgi no pH. un turpmākā informācijas apstrāde.

CNS laktāts un CO var izraisīt pH izmaiņas. PH normalizēšanās var notikt vairākos līmeņos, kā minēts iepriekš, un gan laktāts, gan CO ietekmē vairākus no šiem procesiem. Nav veikti pētījumi, lai novērtētu laktāta un CO mijiedarbību ar CNS pH.

Ūdens transports un homeostāze

Ūdens transports un homeostāze centrālajā nervu sistēmā ir daļēji atkarīga no kotransportieriem – ir ierosināti aktīvie un pasīvie režīmi. Kotransportētāju skaits un veidi vienā šūnā un vienības ūdens caurlaidība atšķiras.

Ūdens kanālu proteīni, AQP, ir no lielas galveno proteīnu saimes, kas ir neatņemamas ūdens transportēšanas un homeostāzes sastāvdaļas cilvēka smadzenēs un mediē ūdens plūsmu starp četriem ūdens nodalījumiem CNS. Smadzenēs tiek izteikti astoņi AQP – AQP1,AQP3, AQP4, AQP5, AQP7, AQP8, AQP9 un AQP11 ar AQP1 un AQP4, kas izteikti visaugstākajā koncentrācijā.

Ortodoksālie AQP vada tikai ūdeni, savukārt akvagliceroporīni var vadīt arī citas mazas molekulas. AQP9 ir iesaistīts ūdens plūsmā caur plazmas membrānām un ir arī caurlaidīgs pret monokarboksilātiem (ti, laktātu). AQP4, visizplatītākais AQP smadzenēs, ir koncentrēts astrocītu pēdu procesos, ir svarīgs BBB aizsardzībai, neiroplastiskumam, atkritumu izvadīšanai un ūdens homeostāzei (transportē ūdeni smadzenēs, bet arī izvada ūdeni no smadzenēm tūskas laikā). 148-150AQP vada arī gāzes molekulas.

AQP1 ir saistīts ar slāpekļa oksīda caurlaidību, izšķīdinot lipīdu pūslīšos un in vivo . Slāpekļa oksīdu ražo gan neironu slāpekļa oksīda sintāze, gan endotēlija slāpekļa oksīda sintāze – AQP4 ir atrodams gan neironu slāpekļa oksīda sintāzes, gan endotēlija slāpekļa oksīda sintāzes tuvumā (pastāv astrocītu gala pēdu plazmas membrānas, kas ieskauj kapilāru trūces šūnas).

Salīdzinot ar AQP1, AQP4 ir vairāk pielāgota gāzes vadīšanai.{2}} Nav skaidrs, vai AQPscan vada gāzes molekulas (un kādas gāzes) un vai AQP mediētā gāzes vadītspēja ir klīniski svarīga. Sākotnējie pētījumi liecina, ka AQP, iespējams, ietekmē laktātu un CO. Ir nepieciešami turpmāki pētījumi, lai noteiktu AQP ietekmi uz laktātu un CO un mijiedarbību starp laktātu, CO un AQP.

Neirotransmitera homeostāze

Cilvēka CNS ir vairāk nekā 40 neirotransmiteri – ierosinoši (glutamāts, acetilholīns, histamīns, dopamīns, norepinefrīns, epinefrīns), inhibējošie (GABA, serotonīns, dopamīns), neiromodulatori (dopamīns, serotonīns, acetilholīns, histamīns, norepinefrīns) un neirohormonesfrīns. (atbrīvojošie hormoni, oksitocīns, vazopresīns).

To homeostāze, smadzeņu šūnas/šūnu sistēmas spēja identificēt izmaiņas un reaģēt ar kompensējošu reakciju, kas atjauno sākotnējo funkciju, rodas vairāku mehānismu mijiedarbības rezultātā, tostarp regulējot neirotransmiteru izdalīšanos no autoreceptoriem, un pēc tam neirotransmiteru nesinaptisku veidošanos. , neirotransmitera vezikulārā izdalīšanās no presinapses, transportētāju uzņemšana un eirotransmiteru difūzija. Pastāv neirotransmiteru gradienti, un to uzturēšanai ir izšķiroša nozīme neiroloģiskos procesos – sinapsei apkārt esošā gliasa ir galvenais rezultātu faktors.

Aprēķinu modeļi ir parādījuši, ka var būt nepieciešamas specifiskas glia konfigurācijas, ir nepieciešami nesinaptiskie avoti, lai uzturētu neirotransmiteru ekstracelulāro koncentrāciju, transportētāju, un nesinaptiskā avota blīvums var mainīties, lai nodrošinātu presinaptisko autoreceptoru tonusu, un var ieteikt sinaptisko glia konfigurāciju. dots neirotransmiters un noteikta ārpusšūnu neirotransmitera koncentrācija.155-157CO (un slāpekļa oksīds) ir arī neirotransmiters.

Neglabājot sinaptiskos pūslīšos, CO izdalīšanās ar depolarizāciju izraisa biosintētisko enzīmu aktivāciju – hēmoksigenāzi 2 aktivizē fosforilēšanās ar kazeīna kināzi 2.158,159. Joprojām tiek pētīta laktāta un CO ietekme uz CNS neirotransmiteru homeostāzi. Laktāts kalpo kā signāls neironiem, lai atbrīvotu vairāk noradrenalīna, un ar CO starpniecību veicināta CNS šūnu mijiedarbība ietekmē neironu ķēdes.{5}} Laktāta un CO mijiedarbība, ietekmējot šīs reakcijas, nav zināma, un tā ir jāizpēta.

Jonu homeostāze

Ca2+

CO ietekmē Ca2+ signalizāciju (nepieciešama sinaptiskajai transmisijai, gēnu transkripcijai, CNS ierosināšanai un atmiņas glabāšanai) un var kontrolēt pārslēgšanos starp glikozes un laktāta izmantošanu CNS aktivācijas, sinaptiskās aktivitātes un neiropatoloģijas laikā.

Lai uzturētu normālu CNS darbību, nepieciešama kalcija homeostāzes regulēšana — kalcija kanālu CO regulēšana (kalcija aktivēts K+ — sadalīts gan uzbudināmās, gan neuzbudināmās šūnās, ļoti jutīgs pret intracelulāro kalcija koncentrāciju un spriegumu, kā arī spēj samazināt no sprieguma atkarīgo Ca{{4} } iekļūšana caur membrānas hiperpolarizāciju un kalpo kā negatīvas atgriezeniskās saites regulatori – un Ca2+ kanālu saimes) ir nepieciešama normālai CNS darbībai. Mehānismi, ar kuriem CO regulē kalcija kanālus, ir neskaidri, joprojām ir pretrunīgi, un tiem ir nepieciešama turpmāka izpēte.

Teležkins etal.163 atklāja, ka cisteīna atlikums 911 cilvēka BKCa apakšvienības C terminālā ir svarīgs, lai CO.Bak et al.164 ierosinātu nodalītu Ca2+-inducētu malāta-aspartāta atspoles ierobežojumu, kas nosaka iepriekšēju un postsinaptiskie nodalījumi, kas metabolizē glikozi un glikozi plus laktātu, kurā pēdējam ir pozitīva korelācija starp glikozes oksidatīvo metabolismu un Ca2+ signālu pārraidi. Laktāts ir būtisks arī kalcija homeostāzei.

Takata un kolēģi165 konstatēja, ka sinaptiskās funkcijas atbalsts laktāta izmantošanai ir saistīts ar NMDA un L tipa kalcija kanālu aktivizēšanu. Ir nepieciešami pētījumi, lai noteiktu attiecības starp laktātu un CO uz kalcija homeostāzi.

Cl–

Hlorīda (Cl–) homeostāze ietver vairākas sarežģītas mijiedarbības, un tā ir būtiska sinaptiskajai inhibīcijai un tilpuma regulēšanai, kā arī nosaka glicīna mediētās un GABA neirotransmisijas ietekmi.166 Hlorīda transportētāju un kanālu (atšķiras smadzeņu šūnu tipos) trūkums/esamība un funkcija ietekmē. virziens Cl– plūsmas un šūnu fizioloģija.GABA, ierosinošs neirotransmiters CNS attīstības laikā ir inhibējošs pieaugušam cilvēkam. GABA pāreja no ierosinošās uz inhibējošo ir korelēta ar Cl intracelulāro koncentrāciju – agrīnā attīstības stadijā intracelulārais Cl – ir augstāks par ārpusšūnu koncentrāciju, bet pieaugušajiem intracelulārais Cl – ir zemāks par ārpusšūnu Cl–.

Kad GABA saistās ar GABAA receptoriem, Cl– jonu kanāls atveras, Cl– pieplūdums un postsinaptiskā membrāna hiperpolarizējas, inhibējot Ca2+ pieplūdumu postsinaptiskajā neironā.167Lomu maiņa ir saistīta ar katjonu/hlorīda kotransportētāju NKCC1 ekspresiju. un KCC2 un ir paralēla CNS nobriešanai. GABA inhibīcija ir atkarīga no Cl– pieplūduma un tās turpināšana no Cl– ekstrūzijas no šūnas (elektroķīmiskais Cl– gradients netiek izsmelts) – pieauguša cilvēka CNS KCC2 ir izšķiroša nozīme GABA (un glicīna) insinaptisko ķēžu inhibējošajai iedarbībai.168Katjons/hlorīds. kotransportieriem ir būtiska nozīme diferenciācijā, slimībās, neironu proliferācijā, bojājumos, atveseļošanā un funkcijās, kas saistītas ar plazmalemmas receptoru un kanālu starpniecību (ti, sinaptiskā plastiskums).

Šie jonu transportētāji ir atkarīgi no Na+ un K+ jonu elektroķīmiskā spēka, kas mijiedarbojas ar Na+-K+ ATPāzi un tās modulatoriem – NKCC1 un KCC2 regulēšanu veic insulīnam līdzīgs augšanas faktors, no smadzenēm iegūts neirotrofiskais faktors un cistiskās fibrozes transmembrānas vadītspēja. Šo divu katjonu/hlorīda kotransportētāju struktūra un mehānisms nosaka elektroneitrālu nātrija, hlorīda un/vai kālija šķērssavienojuma membrānu transportēšanu un līdz ar to triecienjonu absorbciju un sekrēciju, jonu homeostāzes uzturēšanu un šūnu tilpuma regulēšanu. – ir noteikti jonu translokācijas ceļi, transportēšanas aktivitātes galvenie atlikumi un jonu saistīšanas vietas.170,171Šie jonu transportētāji nosaka GABA darbību – laktāts ir saistīts ar GABA izdalīšanos un CO (kā ierosinoša molekula) ietekme hipotalāma supraoptiskajā kodolā ir atkarīga no GABA. .172 173 Šīm attiecībām ir nepieciešami turpmāki pētījumi, kas nosaka Cl–, GABA, CO un laktāta mijiedarbību uz CNS veselību un slimībām.

K+

Četri galvenie joni svārstās ar ritmisku degšanu CNS. Tajos ietilpst Ca2+, Na+, Cl– un K+. Sinerģija starp šīm jonijām rada svārstību aktivitāti. Astrocīti regulē neironālo degšanu, ietekmējot ekstracelulāro koncentrāciju.

Ekstracelulārais K+ līmenis CNS ir zems, salīdzinot ar intracelulāro līmeni, un gradients ir svarīgs sinaptiskajai komunikācijai un elektriskajai signalizācijai (ar neironu aktivitāti tiek novērots pārejošs ekstracelulārā līmeņa pieaugums). Ja homeostāze netiek uzturēta, var rasties plaši izplatīta CNS šūnu depolarizācija, kas apdraud normālas sinapses, neironu aizdegšanos un neirotransmiteru uzņemšanu.174-177Neironu izlādes rezultātā aktivizējas no sprieguma saistītie kālija kanāli, K+ pārvietojoties uz ārpusšūnu telpu.

Uzkrājošo K+ uzņem blakus esošie astrocīti un tiek pārdalīti caur sinciciju, aktivizējot spraugas savienojumus.178179 Astrocītos glikogenolīze ir nepieciešama, lai uzņemtu palielinātu ekstracelulāro K+.180181Kir kanālu (septiņi Na{{ apakšgrupas). 6}}K+ sūknis ir nepieciešams ārpusšūnu K+ regulēšanai.174 Kir kanāli nosaka un regulē uzbudināmo šūnu membrānas potenciālu miera stāvoklī un astrocītos ietekmē kālija buferizāciju (un līdz ar to arī neironu uzbudināmību.)182 CNS, Kir4.1 ir smadzeņu izcelsmes neirotrofiskā faktora modulators.

Astrocītu Kir4.1 kanālu disfunkcija atvieglo tā ekspresiju astrocītos (aktivizē Ras/Raf/mitogēna aktivētu proteīnkināzes kināzes/ekstracelulāro signālu regulēto kināzes ceļu) un var būt saistīta ar psihiskiem traucējumiem.183,184CO un laktāta saistība ar Kir kanāliem un postosib smadzeņu radītie neirotrofiskie faktori CNS nav definēti. Tomēr CO inhibē Kir kanālus kardiomiocītos, tāpat kā H2S.185,186 Gāzu transmitersona Kir kanālu ietekme uz CNS nav pētīta. Ir nepieciešami pētījumi, lai novērtētu CO ietekmi uz Kir kanāliem un no smadzenēm radītiem neirotrofiskiem faktoriem smadzenēs un laktateīna lomu šajos vielmaiņas procesos (glikogenolīze ir svarīga).

Ērģeles

Ietekme uz limfātisko sistēmu

CNS imūnās privilēģijas un drenāžu ietekmē attiecības starp CNS glimfātisko sistēmu (sistēmu, kas nodrošina CNS perfūziju ar CSF un ISF) un meningeallymphatics (galveno lomu ISF, CSF, CNS iegūto molekulu un imūno šūnu aizplūšanā no CNS un smadzeņu apvalkiem) toperifērie limfmezgli).

Meningeālie limfātiskie asinsvadi, kas ir svarīgi arī šķīstošā satura apmaiņā starp CSF un ISF, ir atslēgas, lai noņemtu šūnu atkritumus, izšķīdušās vielas un imūno plūsmu no CNS.97,187,188 Savienojums starp abām sistēmām nodrošina nepārtrauktu CSF plūsmu, kas perfūzē smadzenes, lai tās tiktu iztukšotas. uz perifērajiem mezgliem.96 Laktātu no CNS daļēji izvada šīs divas sistēmas.

Lai gan hēma oksigenāze ir saistīta ar subarahnoidālo asiņošanu un tās izvadīšanu caur meningeālajiem limfvadiem, 189 mijiedarbība starp laktāta klīrensu, CO un CNS limfātiskajām sistēmām nav noteikta, un tā ir jāizpēta.

Ietekme uz BBB

BBB integritāte ir normālas CNS veselības priekšnoteikums. Tās traucējumi, tāpat kā insulta gadījumā, ir saistīti ar smadzeņu tūsku un neiroloģisku deficītu.190 191 Šo traucējumu mazina CO izdalošā molekula-3, kas samazina Evansa zilo noplūdi un smadzeņu tūsku, palielina trombocītu izcelsmes augšanas faktora receptoru ekspresiju, Zonula. occludens-1 un laminīns samazina matricas metalopeptidāzes-9 ekspresiju, tādējādi aizsargājot pericītus, ciešā savienojuma olbaltumvielas un matricas proteīnus.192 Hēma oksigenāzes-1 ceļi ir arī svarīgi migrācijai un diferenciācijai. 193 194 Laktāts ietekmē arī barjeras ģenēzi un BBB darbību.14 CO un laktāta mijiedarbība uz BBB nav noteikta, un tā ir jāpēta.

Mobilais un tīkls

Sinaptiskā plastiskums

Sinaptiskā plastiskums ir svarīgs ķermeņa homeostāzes uzturēšanai, būtiskas informācijas apmaiņai starp neironiem un sinaptiskās pārraides vai elektrisko signālu pārvades uz neironu tīkliem regulēšanai. CO paaugstināta vai pazemināta regulēšana ietekmē šo plastiskumu un līdz ar to arī neiropatoloģijas.195,196 Laktāts ir arī sinaptiskās plastiskuma signālmolekula – L-laktāts stimulē ar sinaptisko plastiskumu saistītu gēnu, piemēram, Arc, c-Fos un Zif268, ekspresiju, izmantojot mehānismu, kas ietver NMDA receptorus. aktivitāte un tās lejupvērstā signālu kaskāde ārpusšūnu signāla regulētā kināze 1/2.129,197.198 Pēdējās inhibēšana palielina sinaptisko pūslīšu eksocitozi, palielinot kalcija pieplūdumu pa L-tipa kalcija kanāliem. CO ir ierosināts kā iespējamais mehānisms. 200, 201 CO un laktāta mijiedarbība un to ietekme uz sinaptisko plastiskumu ir jāturpina pētīt.

Sinaptoģenēze/apkope/eliminācija

Izmaiņas smadzeņu struktūrā un organizācijā, ko piedzīvojam, mācāmies un pielāgojamies, ir neiroplastiskums (turpinās visu mūžu). Savienojumi smadzenēs pastāvīgi kļūst stiprāki vai vājāki.

Šo sarežģīti regulēto un daudzpakāpju procesu nosaka neironu sinapses veidošanās/nobriešana, un tas ir atkarīgs no galvenajiem regulatoriem, notiek vienlaicīgi dažādos smadzeņu reģionos un starp dažāda veida neironiem (viens neirons saņem tūkstošiem sinaptisko ievadu), un to ietekmē ārējā ievade, neironu aktivitāte. , intrinsic signalingpathways, and sensory experience.Sinaptiskās vai neiroplastiskās izmaiņas ir saistītas ar vairākiem neiropsihiskiem stāvokļiem.

CO ir svarīgs, lai atjaunotu neiroplastiskumu CNS un strukturētu sinaptisko plastiskumu, un tas tiek novērtēts kā neiroterapijas līdzeklis.194,195Bioķīmiskās izmaiņas, kas rodas ar CO, nav precīzi noteiktas, un tiek turpinātas izvērtēt. Laktāts ir sinaptisko gēnu regulators un ietekmē sinaptoģenēzi, uzturēšanu un elimināciju.70,194,202 Saistība starp CO un laktāta onsinaptoģenēzi/uzturēšanu/elimināciju nav noteikta.

Neiroģenēze

Procesam, kurā smadzenēs veidojas jauni neironi, neiroģenēze, ir izšķiroša nozīme, kad embrijs attīstās un turpinās noteiktos smadzeņu reģionos pēc piedzimšanas un visa mūža garumā.

Neironu daudzveidība izriet no regulētas neiroģenēzes embrionālās attīstības laikā – neironu cilmes šūnas (sarežģīta identitāte/funkcijas, kas svārstās starp klusuma/aktivācijas/starpnieka apakštipiem) diferencē un kļūst par specializētu šūnu tipu noteiktos laikos un reģionos CNS, un tos ietekmē ārējie faktori. Tagad ir zināms, ka mitohondriju dinamika ir svarīga šī procesa laikā un neirālu cilmes šūnu likteņa lēmumiem - mitohondriju regulētā enerģētika, kas saistīta ar neironu attīstību. Šī procesa sastāvdaļa mitohondrijiem ir galvenā loma, lai noteiktu šo prekursoru šūnu replikāciju un diferenciāciju CNS.

Pāreju uz diferencētāku šūnu tipu pavada glikolīzes un taukskābju oksidācijas ceļu un mitohondriju bioģenēzes pazemināšanās.{0}} Laktātu līmenis ietekmē neiroģenēzi, tāpat kā CO.116 klātbūtne. 207-211Ir nepieciešami pētījumi, lai turpmāk novērtētu laktāta un CO mijiedarbība uz neiroģenēzi (un ietekme uz neiropatoloģijām).

Neironu attīstība un vadīšana

Cilvēka smadzenēs ir vairāk nekā 1 × 1011 neironu, un katrs neirons savienojas ar citiem neironiem – aksoni un dendriti izaug, mijiedarbojas ar citām šūnām un selektīvi izvirzās, lai izveidotu funkcionālu, integrētu, koordinētu, funkcionējošu tīklu. Sākot no vēlīnās embrionālās stadijas un definējot neironu priekšteču diferenciāciju, neironu attīstību nosaka aksonu mērķēšana/augšana, dendrīta nobriešana, sinapses veidošanās, kam nepieciešama iekšējo ģenētisko programmu un ārējo faktoru integrācija, un ķīmijafinitāte.

Nepārtraukti veidoti un likvidēti sinaptiskie savienojumi, kas nosaka neironu ķēdes plastiskumu.{0}} Normālai CNS veselībai ir nepieciešama dendrītu un aksonu atzarošana, lai panāktu nobriedušu nervu shēmu. Pirmajos 2 dzīves gados (cilvēkiem) tiek likvidēta vairāk nekā puse no inutero izveidotajiem savienojumiem. Atzarotie neirīti ir svarīgi tīklu pārveidošanai, un tie var kalpot kā novatoriskie neironi, kas var vadīt citus neironus, novērst sākotnēji izveidotos plašos savienojumus, kas izveidoti agrākā vadu savienojuma procesā, likvidēt pārmērīgus zarus un vienkāršot attīstības programmas.216-219Mikroglija (satur līdz 10 neironiem). –15% no visām zīdītāju CNS šūnām) ir saistītas ar sinapses elimināciju un ietekmē sinaptisko spēku – neironu aktivitāte var tieši aktivizēt mikroglijas (noteikt neirona funkcionālo stāvokli). CNS nobriešanas laikā mikroglijas lokalizējas dažādos smadzeņu reģionos.

Tiek uzskatīts, ka tas ir saistīts ar mikrovides un funkcionālajām atšķirībām – klasisko aktivāciju un alternatīvo aktivāciju, kas saistīta ar pretiekaisuma reakcijām un audu remodelēšanu. Mikroglijas uzrauga CNS parenhīmu un ietekmē šūnu klīrensu veselās smadzenēs, neironu uzbudināmību, neiroģenēzi un sinaptisko aktivitāti.

Reaģējot uz apstākļiem, fenotipi var mainīties no novērošanas uz pro- vai pretiekaisuma līdzekļiem. Specifisku ceļu pārregulēšana, pamatojoties uz stimuliem, var ietekmēt termitohondriju metabolismu – izmaiņas vielmaiņā tiek novērotas, aktivizējoties mikroglija. CO ietekmē mikroglia elpošanu un ir atkarīgs no koncentrācijas.220 221 CO atbrīvojošā molekula 3 ietekmē mikroglia aktivāciju.222 Mikroglia metabolismu (tostarp laktāta metabolismu) ietekmē neiroiekaisumi. 222 223 Mijiedarbība starp šīm divām sistēmām ar atzarošanu un neirodeģeneratīvām slimībām nav noteikta.

CNS arhitektūras definēšana

Smadzeņu arhitektūra laika gaitā turpina attīstīties un ir nepārtraukts process, kas sākas pirms dzimšanas un turpinās līdz pilngadībai. Tas sastāv no miljardiem savienojumu starp atsevišķiem neironiem dažādās smadzeņu zonās — vispirms veidojas vienkāršāki neironu savienojumi un prasmes, kam seko sarežģītākas shēmas un prasmes, un tas ir atkarīgs no gēnu un pieredzes mijiedarbības.

Viss smadzeņu tilpums mainās dzīves laikā – augšana notiek bērnībā un pusaudža gados, pēc tam tiek novērota pakāpeniska apjoma samazināšanās un, iespējams, lielāka augšana vai audu zudums vispār nav vecumā no aptuveni 18 līdz 35 gadiem, kam seko tilpuma zudums, kas palielinās līdz ar vecumu. Smadzeņu atsauces atlanti, lai identificētu smadzeņu sarežģīto anatomisko arhitektūru, palīdz saistīt struktūru ar funkciju.224,225Pēc dzimšanas savienojumi turpina modulēt, pamatojoties uz vidi un pieredzi ar gēniem, kas ietekmē dažādu šūnu membrānu veidošanos un nosaka molekulas un jonus, kas tiek izmantoti. funkcionējoša CNS.

Tiek ietekmētas sinapses un mikroshēmas, kā arī neironi, lokālās ķēdes un sistēmas/ceļi. Pieredze ir ļoti svarīga smadzeņu arhitektūras attīstībā un ietekmē gēnus — gēnus var ieslēgt vai izslēgt.{0}}Spēja mainīt smadzeņu arhitektūru, reaģējot uz pieredzi, laika gaitā samazinās. Anatomiskā arhitektūra un strukturālie/funkcionālie tīkli ietekmē funkcionālo mijiedarbību smadzenēs – strukturālās savienojamības izmaiņas notiek paralēli funkcionālās savienojamības izmaiņām, un tās raksturo smadzeņu izmaiņas novecošanas laikā.228 Smadzeņu laktāta līmeņa paaugstināšanās tiek novērota līdz ar smadzeņu novecošanos – mehānisms atšķiras atkarībā no dažādiem smadzeņu reģioniem ( LDH statuss ir svarīgs.)229 230 Mainīgā novecojošo smadzeņu arhitektūra ir pakļauta oksidatīvajam stresam – tiek inducēta hēma oksigenāzes ģenēze. CO (reakcijas produkti, ko katalizē hēma oksigenāze) būtiski ietekmē CNS.231 232 Laktāta un CO loma un mijiedarbība CNS arhitektūras izmaiņās ir jāturpina pētīt.

Sistēmiskais līmenis

Ietekme uz miegu

Laktāts ir miega biomarķieris – laktāta koncentrācija saglabājas augstāka nomoda laikā salīdzinājumā ar miegu un piespiedu miega trūkuma gadījumā, palielinās līdz ar nomodu un samazinās miega minūtēs.84 233 234 Miega laikā samazinās ISF koncentrācija, samazinās ražošana un palielinās laktāta perivaskulārais klīrenss.37 Glimfātiskās sistēmas aktivizēšanās ar stāvokļa maiņu ir saistīta ar CNS laktāta pazemināšanos miega laikā.82 Tas maina laktāta/piruvāta attiecību (un līdz ar to arī NADH/NAD redokspotenciālu).83

Pacientiem ar obstruktīvu miega apnoja, izelpotā CO korelē ar hipoksiju miega laikā,235 sākotnēji ir paaugstināts pēcmiega cirkulējošais CO līmenis236 un palielināts venozais laktāts (uzlabojas ar nepārtrauktu pozitīvu spiedienu elpceļos). CO), ir arī palielināts.239 CO, laktāta un kodolfaktora kappaB mijiedarbība miega laikā un obstruktīvas miega apnojas gadījumā ir jāturpina pētīt.

Enerģijas bilances regulēšana

Smadzenes ir neatņemama enerģijas līdzsvara uzturēšanas sastāvdaļa – hipotalāma kodolus un smadzeņu stumbru, galvenās smadzeņu zonas enerģijas līdzsvara regulēšanai, ietekmē nehomeostatiskas un homeostatiskas ķēdes (savstarpēji saistītas un integrētas).

Neironu ķēdes CNS apstrādā informāciju par pārtikas patēriņu, pārtiku, ar pārtiku saistītām norādēm, kā arī barošanu un enerģijas bilanci ir saistītas ar augstākām smadzeņu funkcijām un deģeneratīviem procesiem.240-242 5′ adenozīna monofosfāta aktivētā proteinkināze (AMPK), vielmaiņas regulators. Viss organisms sajūt AMP: ATP un/vai adenozīna difosfāta/ATP attiecības un uztur enerģijas bilanci, veicinot ATP ražošanu, palielinot inkatabolismā iesaistīto proteīnu aktivitāti/ekspresiju un saglabājot ATP, izslēdzot biosintēzes ceļus.

Selektīva hipotalāma AMPK aktivizēšana noliedz hipotalāma glikozes/laktāta sensora mehānismus.243Aktivētā AMPK arī stimulē hēma oksigenāzes-1 gēna ekspresiju un paaugstina kodola faktora eritroīda 2-saistītā faktora 2/hēma oksigenāzes-1 signālu asi. 244 245 Ir nepieciešami turpmāki pētījumi, lai noteiktu attiecības starp AMPK, laktātu un CO, kas saistītas ar enerģijas bilances regulēšanu.

Ķīmiskā jutība

Ķīmiskā jutība (reakcijas ģenerēšana uz ķīmiska stimula klātbūtni) ir fundamentāla maņu funkcija, un tā ir atkarīga no sarežģītas receptoru izraisītu transmembrānu signālu kombinācijas, lipīdu modifikācijas, proteīnu translokācijas un ar membrānu saistītu citozola komponentu diferenciālas aktivācijas/dezaktivācijas.

Dažus no tiem mediē trīskāršā, glosofaringeālā un vagusa nervu somatosensorie nervu gali – ķīmiskās vielas aktivizē ķīmiskos sensoros receptorus, izmantojot mehānismus, kas atšķiras no citām maņu sistēmām, un tad nervu gali var izraisīt virkni sajūtu un refleksu. Atsevišķu jonu kanālu jutības pārklāšanās var izraisīt ķīmiskos agonistus. dažādu nervu galu klašu kombinatoriskā aktivizēšanā ar vienu ķīmisku vielu. Sarežģītā ķīmisko agonistu un ķīmisko sensoro receptoru mijiedarbība ļauj veikt ķīmiski atšķirīgu aģentu ķīmisko jutību.

Vairāki CNS apgabali ir iesaistīti reakcijas izraisīšanā uz noteiktu ķīmisku stimulu. Ķīmiskosensorie mehānismi var būt nozīmīgs dažu neiroloģisku slimību izraisītājs, taču trūkst pētījumu, lai novērtētu laktāta un/vai CO lomu ķīmiskajā jutībā. Tomēr laktāta infūzija ir provokatīvs izaicinājums panikas traucējumiem, un tiek uzskatīts, ka tā ir saistīta ar ķīmijsensoriem mehānismiem.{{ 0}} CO ietekme uz to nav zināma. Ir nepieciešami pētījumi, lai novērtētu laktāta un CO mijiedarbību ķīmiskajā jutībā.

KOPSAVILKUMS

Laktāts vairs netiek uzskatīts par "tikai vielmaiņas atkritumu produktu". CNS vispārējo veselību ietekmē tās klātbūtne vai neesamība un tās bioķīmiskās īpašības. Tagad ir zināms, ka CO ir izšķiroša nozīme laktāta ražošanā un tā lomai (kā degvielai, hormonam un/vai signalizācijas molekulai) CNS. Tad L-laktāta eiroprotektīvā spēja daļēji ir atkarīga no hēma-oksigenāzes sistēmas integritātes un jo īpaši no CO. Ir nepieciešams turpmāks L-laktāta/hēma-oksigenāzes/CO mijiedarbības novērtējums, lai labāk izprastu ietekmi uz tā pielietojumu CNS veselībā. un neiropatoloģijas.

Atsauces

1. Bouzier-Sore AK, Voisin P, Bouchaud V, Bezancon E, FranconiJM, Pellerin L. Konkurence starp glikozi un laktātu kā oksidatīvās enerģijas substrātiem gan neironos, gan astrocītos: salīdzinošs NMR pētījums. Eur J Neurosci. 2006;24:1687-1694.

2. Medina JM, Tabernero A. Laktāta izmantošana smadzeņu šūnās un tās loma CNS attīstībā. J Neurosci Res. 2005;79:2-10.

3. Magistretti PJ, Allaman I. Laktāts smadzenēs: no vielmaiņas galaprodukta līdz signalizācijas molekulai. Nat Rev Neurosci. 2018;19:235-249.

4. Proia P, Di Liegro CM, Schiera G, Fricano A, Di Liegro I. Lactateas a metabolite and a regulator in the central nervu system. Int JMol Sci. 2016;17:1450.

5. Adeva-Andany M, López-Ojén M, Funcasta-Calderón R u.c. Visaptverošs pārskats par laktāta metabolismu cilvēka veselībā.Mitohondrijs. 2014;17:76-100.

6. Brooks GA. The science and translation of lactate shuttle theory.Cell Metab. 2018;27:757-785.

7. Dienel GA. Metabolisma trīsvienība, glikoze-glikogēns-laktāts, saišu astrocīti un neironi smadzeņu enerģētikā, signalizācijā, atmiņā un gēnu ekspresijā. Neurosci Lett. 2017;637:18-25.

8. Horvat A, Vardjan N, Zorec R. Targeting astrocytes for treatingneurological disorders: oglekļa monoksīda un noradrenalīna izraisīts laktāta pieaugums. Curr Pharm Des. 2017;23:4969-4978.

9. Eimss A, 3. vieta. CNS enerģijas metabolisms ir saistīts ar funkciju. BrainRes Brain Res Rev. 2000;34:42-68.

10. Baltan S. Vai laktāts var kalpot par enerģijas substrātu aksoniem gan labos, gan sliktos laikos, slimībās un veselībā? Metab Brain Dis.2015;30:25-30.

For more information:1950477648nn@gmail.com