Laktāta un oglekļa monoksīda mijiedarbības ietekme uz neiroaizsardzību un neiroprezervāciju 2. daļa

Taukskābju oksidācijas ceļš

Lipīdi (klasificēti piecās galvenajās apakškategorijās – taukskābes, triglicerīdi, sfingolipīdi, sterīnu lipīdi un fosfolipīdi) ir svarīgi normālai CNS funkcijai un attīstībai un kalpo kā bioaktīvas molekulas, enerģijas substrāti, kas darbojas kā celtniecības bloki vai to kombinācija.

Pastāv cieša saikne starp attīstību un atmiņu. Cilvēka dzīvē attīstība ir svarīga ne tikai fiziskajai veselībai, intelektam un personības attīstībai, bet arī atmiņai.

Pirmajos gados pēc piedzimšanas mazuļa smadzenes attīstās strauji, un tas ir īpaši svarīgs smadzeņu attīstības periods. Šajā periodā smadzeņu neironi izveidos savienojumus, un šie savienojumi var uzlabot smadzeņu informācijas apstrādes spēju. Tāpēc agrīna izglītība zīdaiņa vecumā un agrā bērnībā ir tik svarīga.

Tajā pašā laikā šis periods ietekmē arī atmiņu. Šajā laikā bērnu smadzenēm ir spēcīga spēja absorbēt ārējo informāciju, tāpēc viņi var viegli atcerēties daudzas lietas. Daudziem cilvēkiem ir skaidras un detalizētas bērnības atmiņas, kas ir saistīts ar smadzeņu attīstības stadijas ietekmi šajā periodā.

Turpmākajā izaugsmes procesā labu dzīves paradumu un regulāras dzīves saglabāšana ir labvēlīga fiziskai veselībai un attīstībai, kā arī svarīgs atmiņas uzlabošanas veids. Piemēram, regulāras fiziskās aktivitātes, pietiekams miega laiks un veselīgi ēšanas paradumi. Šie labie ieradumi var palīdzēt cilvēkiem saglabāt veselību un uzlabot intelektu un atmiņu.

Īsāk sakot, attīstība un atmiņa nav atdalāmas. Agrīna izglītība un izaugsmes process būtiski ietekmē smadzeņu attīstību. Veselīga dzīvesveida saglabāšana var palīdzēt cilvēkiem uzturēt labu fizisko stāvokli un uzlabot atmiņu. Kamēr mēs vienmēr pievēršam uzmanību attīstībai un veselībai un smagi strādājam, lai vingrotu un uzturētu savu ķermeni, mēs varam izveidot sev piepildītu, laimīgu un veselīgu dzīvi. Var redzēt, ka mums ir jāuzlabo atmiņa, un Cistanche var ievērojami uzlabot atmiņu, jo Cistanche ir antioksidanta, pretiekaisuma un pretnovecošanās iedarbība, kas var palīdzēt samazināt oksidācijas un iekaisuma reakcijas smadzenēs, tādējādi aizsargājot cilvēka veselību. nervu sistēma. Turklāt Cistanche var arī veicināt nervu šūnu augšanu un atjaunošanos, tādējādi uzlabojot neironu tīklu savienojamību un darbību. Šie efekti var palīdzēt uzlabot atmiņu, mācīšanās spējas un domāšanas ātrumu, kā arī var novērst kognitīvo disfunkciju un neirodeģeneratīvo slimību rašanos.

Noklikšķiniet uz zināt 10 veidus, kā uzlabot atmiņu

Fatty acid imbalance affects CNS development and function. Fatty acids are the essential component of all lipids and consist of a carbon chain that ends in a carboxylic acid functional group (subclassified as short-chain fatty acids (2–4 carbons), medium-chain fatty acids (6–12 carbons), long-chain fatty acids (14–18 carbons), and very long-chain fatty acids with 18+ carbons.) If saturated, all of the carbons have hydrogen atoms and single bonds only exist between carbons whereas unsaturated fatty acids have carbon chains where a double bond has been introduced (mono- versus polyunsaturated defines whether there is more than one double bond.) Fatty acid β-oxidation results in the formation of acetyl-CoA as noted in the equation: β-oxidation of fatty acids->->->->->- >->->Acetil-CoA (1. attēls).

Taukskābju mitohondriju oksidēšanās rezultātā rodas enerģija - atkārtota četru reakciju secība, ko katalizē acil-CoAdehidrogenāze, enoil-CoA tiolāze, hidroksiacil-CoA dehidrogenāze un ketoacil-CoA tiolāze.

Acetil-CoA rada tauku acilmolekulu, kas ir par diviem oglekli īsāka – reakcijas cikls atkārtojas (1. attēls). Ar nepāra oglekļa atomu skaitu propionil-CoA ir gala produkts. Acetil-CoA iekļūst trikarbonskābes ciklā un var rasties piruvāts un, iespējams, laktāts. Propionil-CoA tiek pārveidots par sukcinil-CoA (substrāts glikoneoģenēzei, veidojot oksaloacetātu).

Var rasties piruvāts un, iespējams, laktāts.{0}}Citoplazmas taukskābes acil-CoA pārvērš taukainā acilkarnitīnā ar karnitīna aciltransferāzi I, kas ir ārējās mitohondriju membrānas iekšējās lapiņas enzīms. Pēc tam taukains acilkarnitīns tiek transportēts ar antiportu apmaiņā pret brīvo karnitīnu uz iekšējās mitohondriju membrānas iekšējo virsmu.

Karnitīna aciltransferāze II apvērš procesu, veidojot taukaino acil-CoA un karnitīnu. Šis atspoles mehānisms ir nepieciešams tikai garākas ķēdes taukskābēm:

Vidējās un īsās ķēdes taukskābes ir neatkarīgas no karnitīna. Tās šķērso mitohondriju membrānas un tiek aktivizētas mitohondrijos. Astrocītu un neironu mitohondrijās un citozolā četri oksidācijas posmi ietver taukskābju acil-CoA dehidrogenēšanu, lai izveidotu trans dubultsaiti starp un oglekli (nepieciešama īsas, vidējas un garas ķēdes acil-CoA dehidrogenāzes, elektroni tiek noņemti uz flavīna adenīna dinukleotīdu). , divkāršās saites hidratācija, -hidroksilgrupas dehidrogenēšana par ketonu (elektronu noņemšana, kas pārnesta uz NAD+), acilēšana (CoA pievienošana un acetil-CoA ražošana.

Urīnvielas cikls

While the urea cycle and the tricarboxylic acid cycle (TCA) are independent cycles, they are linked. Fumarate that is produced in the cycle is an intermediate in the TCA cycle, metabolized to malate, and then to pyruvate and lactate (Figure 2). Urea cycle - Citrulline->->->argininosuccinate->->- >arginine and fumarate TCA cycle - Fumarate->->->malāts.51-54

Pentozes fosfāta ceļš

Notiekot citozolā, pentozes fosfāta ceļš ir vairāk anabolisks nekā katabolisks, rada reducējošos ekvivalentus, ražo ribozes 5-fosfātu (nepieciešams nukleotīdu un nukleīnskābju sintēzei) un eritrozes 4-fosfātu (nepieciešams aromātisko aminoskābju sintēze), un tas ir saistīts ar glikolīzi. Oksidācijas fāzē (neatgriezeniskā) glikozes 6-fosfāts tiek metabolizēts par ribulozes 5-fosfātu. Pēdējais var metabolizēties par fruktozes 6-fosfātu neoksidatīvās fāzes laikā (atgriezenisks).

Oksidatīvā fosforilēšana

Šūnu elpošana ir atkarīga no glikolīzes (citozola), kuras rezultātā rodas piruvāts, piruvāta pārveide par acetilCoA (mitohondriji), citronskābes cikls (acetil-CoA tiek modificēts mitohondrijās, lai iegūtu enerģijas prekursorus) un oksidatīvā fosforilēšanās (vai ar elektronu transportēšanu saistīts) fosfora process. kur elektronu transportēšana no enerģijas prekursoriem no citronskābes cikla noved pie adenozīna difosfāta fosforilēšanās, kas ražo ATP (notiek mitohondrijās).

Atdalīšana starp glikolīzi un oksidatīvo fosforilāciju ietver sadalīšanu starp piruvātu (primāro substrātu glikozes vadītai oksidatīvai fosforilēšanai) un laktātu. Mitohondrijās sukcināts tiek reducēts par fumarātu ar II kompleksu.

Pēdējais nokļūst Krebsciklā un var veidoties piruvāts (un pēc tam ar laktāta dehidrogenāzes (LDH) starpniecību) veidojas laktāts.{0}} Slāpekļa oksīda ražošana kavē mitohondriju elpošanas ķēdi citohroma koksidāzē astrocītos, un lielākā daļa patērētās glikozes tiek atbrīvota kā laktāts. 61

Citronskābes cikls

Acetil-CoA oksidēšana līdz CO2 ar citronskābes ciklu ir galvenais enerģijas ražošanas process. Procesa rezultātā veidojas arī starpprodukti, kurus var pārveidot galvenokārt par taukskābēm, glikozes atvasinājumiem, -aminosviestskābi (GABA), glutamātu, glutamīnu un aspartātu.

Līdzsvars starp diviem bioķīmiskiem procesiem, kas saistīti ar ciklu (anaplerozi un kataplerozi), ir būtisks normālai CNS fizioloģijai.62 Piruvāta karboksilēšana ir svarīga glutamāta, GABA un aspartāta tīklsintēzei (anapleroze), un tā ir saistīta ar smadzeņu darbību - plūsma caur piruvāta karboksilāzi ir svarīga. augstāks nomodā salīdzinājumā ar dziļo fenobarbitālo anestēziju.63

Tomēr smadzenes nevar pilnībā metabolizēt 4- un 5-oglekļa molekulas — tās ir jāizņem ar katalerozi — procesu, kas var būt saistīts ar biosintēzes procesiem, kā rezultātā notiek taukskābju un aminoskābju sintēze un glikoneoģenēze.

Šķiet, ka glutamāts ir molekula, kas Krebsa ciklā savieno anaplerozi un katalerozi.

Citozola ābolskābes enzīms un fosfoenolpiruvāta karboksikināze astrocītos pārvērš malātu un oksaloacetātu laktātā, kas atstāj smadzenes (asins vai periventrikulārā sistēma). Laktāta izplūde nodrošina nepārtrauktu piruvāta karboksilāciju.{0}}

Laktāta kustība smadzenēsLaktāta atspoles

Laktāta atspoles hipotēze apraksta laktāta kustību šūnās un starp šūnām, un tā ir balstīta uz novērojumu, ka laktāts veidojas un tiek nepārtraukti izmantots dažādās šūnās gan anaerobos, gan aerobos apstākļos.

Laktāta un piruvāta savstarpēja konversija notiek ar laktāta dehidrogenāzes starpniecību, un tā tiek ražota vietās ar augstu glikolīzes un glikogenolīzes ātrumu. Laktātam ir svarīga loma kā atspole, un to var pārvietot uz blakus esošām vai attālām vietām, un to var izmantot kā glikoneogēno prekursoru vai substrātu oksidēšanai.

Hipotēze attiecas arī uz laktāta lomu lipolitiskajā kontrolē, redokssignalizēšanā un gēnu ekspresijā un apstiprina laktāta lomu šūnu signalizācijā, endokrīnās/autokrīnās/parakrīnās saites starp oksidatīvo un glikolītisko metabolismu un glikoneogēno un oksidatīvo substrātu piegādi – par L-laktātu tiek uzskatīts. saikne starp aerobajiem un glikolītiskajiem ceļiem (mitohondriju elpošanas substrāts un glikolīzes produkts).

Glikolītiskās laktāta ražošanas šūnas nodrošina laktātu, ko uzņem asinis un mitohondriju tīklojums (oksidatīvās laktāta patērētājšūnas).67,68 Anjons ir metaboliski pieejams aerobos apstākļos un ir svarīgs sarežģītā atgriezeniskās saites cilpā – laktāta ražošana tiek veicināta ar ATP līmeņa pazemināšanos, kas izraisa šūnu spējai veicināt ATP homeostāzi.

Ir zināms, ka redoksstāvoklis, koncentrācijas gradients un/vai pH gradients veicina šos atspoles.6 Šūnu un šūnu laktāta mijiedarbība ir svarīga CNS funkcijai. Pastāv anormāla fizioloģiskā funkcija un attiecības starp astrocītiem un neironiem - astrocītu-neironu laktāta atspole.

Sinaptiskās aktivitātes palielināšanās vai zems glikozes līmenis izraisa laktāta pārnešanu no astrocītiem uz neironiem, kas uztur neironu oksidatīvo metabolismu.

Astrocīti ekspresē MCT4 (zemas afinitātes laktāta transportieris, kas liecina, ka glikolīzes rezultātā iegūtais laktāts tiek eksportēts.) Neironi ekspresē MCT2 (augstas afinitātes laktāta transportieris.).

Hipotēze ir tāda, ka astrocīti ražo laktātu, ko pēc tam uzņem neironi un oksidē, lai iegūtu enerģiju.{0}} Ir arī citi CNS šūnu–šūnu pārvadājumi, un tie ietver mikrogliju un to preferenciālo laktāta izmantošanu patoloģiskos apstākļos, lactate shuttles traumatisku smadzeņu traumu un neirodeģeneratīvu slimību gadījumā un astrocyte-microglia lactateshuttle.6,15,72,73.

Šūnu-šūnu savienojumā ar intracelulāro, laktāta atspole ļauj vienlaicīgi būt glikolītiskajam (ti, no glikozes uz laktātu) un oksidatīvajiem (ti, no laktāta uz piruvātu uz acetil-CoA) ceļiem. Tiek uzskatīts, ka šis intracelulārais laktāta ceļš – laktāta apmaiņa un pārvēršanās piruvātā, saglabājot redoksbalansu citozolā un mitohondrijās – pastāv starp citosolu un mitohondrijiem un starp citosolu un peroksisomām.15,74

Glimfātiskā sistēma

Apmēram 60% līdz 68% no smadzeņu kopējā ūdens satura atrodas intracelulārajā telpā un 32–40% ārpusšūnu telpā (12% līdz 20% intersticiālajā šķidrumā (ISF), 10% cerebrospinālajā šķidrumā (CSF), 10 % asinīs.) CSF, ko veido dzīslenes pinumi (bez BBB), ir atkarīgs no šķidruma, kristaloīdu un koloīdu osmotiskās un hidrostatiskās kustības no plazmas stromā.

Glimfātiskā sistēma, kas ir neatņemama CNS šķidruma līdzsvara un atkritumu izvadīšanas sastāvdaļa, tai ir no glia atkarīgi perivaskulāri kanāli, ko veido astroglia šūnas, ir atkarīga no akvaporīna (AQP) 4 ūdens kanāliem uz astrocītu pēdām, tai ir peri-venozais klīrenss un peri-arteriāla pieplūduma ceļi, ir savienota ar limfātiskā sistēma, kas saistīta ar dura, galvaskausa nerviem un asinsvadiem, kas atrodas pie galvaskausa izejām, un nodrošina nepārtrauktu ISF un CSF izvadīšanu no potenciāli kaitīgiem molekulāriem produktiem.

Aktivitāte palielinās vispārējās anestēzijas un miega laikā un samazinās pēc insulta, cukura diabēta, Alcheimera slimības un novecošanas.75-82 CNS laktāts (augstāks nomodā nekā miega laikā un saistīts ar samazināšanos ar smadzeņu glikolīzi), miega un nomoda cikla abiomarķieris. , glimfātiskā sistēma tiek eksportēta kā laktāts – smadzeņu laktāta koncentrācija ir apgriezti korelē ar glimfātiskā-limfātiskā klīrensu un no tā izrietošo laktāta/piruvāta attiecību (un NADH/NAD redokspotenciālu) – un strauji samazinās līdz ar miega iestāšanos.

Laktāta izvadīšana miega laikā kopā ar izvadīšanas trūkumu nomoda laikā izraisa redokstāta līmeņa paaugstināšanos nomodā (attiecībā pret miegu).83-85

LAKĀTA IZvadīšana NO CENTRĀLĀS NERVU SISTĒMAS

Normāla laktāta līmeņa uzturēšana CNS ir atkarīga no tā izmantošanas un uzkrāšanās. Kamēr miera stāvoklī smadzenes atbrīvo laktātu (izdalīšanās no dažādām smadzeņu struktūrām atšķiras pamata apstākļos), tas pakāpeniski palielinās, aktivizējot smadzenes.{0}}

Kopējo laktāta klīrensu nosaka tā metabolisms CNS, izdalīšanās caur kapilāriem, vai izdalīšanās caur CSF — klīrensa sistēmas var būt caur CNS, ISF CNS un asinīm.{0}} Ir izvirzītas trīs galvenās hipotēzes par laktāta izvadīšanu caur smadzeņu šķidrumiem. :1) meningeālās limfvadi,89 glimfātiskā sistēma83,90 un intratramālā periarteriālā sistēma.91,92Limfātiskā sistēma ir asinsvadu sistēmas daļa.

Perifēriski plazma tiek filtrēta caur kapilāru asinsvadu endotēliju ekstracelulārajā telpā, vairāk nekā 80% tiek reabsorbēti atpakaļ venozajos traukos, bet pārējā daļa - ekstracelulārajā šķidrumā vai ISF.

Pēc tam ISF tiek filtrēts atpakaļ limfvados, kas to atgriež venozajā sistēmā. CNS smadzeņu šķidruma tilpums ir fiksēts, ir BBB ierobežojums šķidruma filtrēšanai no plazmas smadzenēs, un nav vienotas vienošanās par ISF veidošanos smadzenēs.

Trīs ierosinātie ISF veidošanās modeļi ietver veidošanos smadzeņu vielmaiņas rezultātā, smadzeņu kapilāru izšķīdušo vielu sekrēciju, un ISF ir daļa no pārstrādātā CSF (plūst no dzīslas pinuma uz subarahnoidālo telpu un pēc tam perivaskulārajā telpā, kur CSF saplūst ar ISF, ko ģenerē cerebrāls kapilāri) — limfātiskā saziņa ar smadzeņu šķidrumiem ietekmē laktāta, kā arī atkritumproduktu, baktēriju, vīrusu, toksīnu utt. klīrensu.{0}}

Plašais meningeālo limfātisko asinsvadu tīkls, kas palīdz nodrošināt makromolekulāro klīrensu un imūno šūnu pārvietošanos centrālajā nervu sistēmā, sazinās arī ar glimfātisko sistēmu, sistēmu, kas nodrošina CNS perfūziju ar ISF un CSF un papildina intramurālu, periarteriālu klīrensu.{0}}

LAKTA PĀRLIEKS VAI PĀRĀK MAZS

Laktāta līmeņa uzturēšana ir nepieciešama normālai veselībai un pašsajūtai – tā pārpalikums vai relatīvi pārāk mazs var izraisīt organisma vielmaiņas izmaiņas. Svārstības parasti nav saistītas ar zemu skābekļa līmeni, jo var rasties hiperlaktātēmija ar normālu audu perfūziju/oksigenāciju un relatīva hipolaktātēmija ar sliktu audu perfūziju/skābekļa pieplūdumu.

Lai gan laktāta (galvenais glikoneogēnais prekursors, signālmolekula un galvenais enerģijas avots) veidošanās parasti notiek miera laikā, to palielina sepsi, pankreatīts, traumas, sirds mazspēja utt.68,99-102 Rezultātā radusies laktacidoze, pārprodukcija. vai nepietiekama pienskābes izmantošana, organismam nespējot pielāgoties šīm izmaiņām, ir saistīta ar skābes uzkrāšanos un ķermeņa pH līmeņa nelīdzsvarotību.

Paaugstināti līmeņi tiek izmantoti kā riska un terapijas biomarķieris, un augsta līmeņa zona ir saistīta ar paaugstinātu nāves risku neatkarīgi no orgānu mazspējas un šoka.{0}} Notiek šūnu vielmaiņas pārprogrammēšana, vielmaiņas neelastība un šūnu proliferācijas samazināšanās.106-111 Ietekme uz sirds un asinsvadu sistēmu var izraisīt asinsvadu sistēmas pazeminātu reakciju uz vazopresoriem un samazinātu sirds kontraktilitāti. NAD+/NADH attiecība, reaktīvo skābekļa sugu veidošanās, gēnu regulēšana, asinsvadu endotēlija augšanas faktora/interleikīna-1/transformējošā augšanas faktora izdalīšanās un Sirtuīnu zonas aktivizēšana.101,109-112 Smaga pienskābe acidoze ir ierosināta kā priekšnoteikums smadzeņu infarktam pēc pilnīgas išēmijas.

Tas var būt saistīts ar paaugstinātu glikozes metabolismu smadzenēs līdz laktātam un tā ietekmi uz astrocītiem, jo ​​pārmērīgs laktāta daudzums tiek uzskatīts par kaitīgu CNS un var ietekmēt atveseļošanos no smadzeņu traumas, anoksijas, epilepsijas un išēmijas.102 Tomēr vielmaiņa un šūnu mijiedarbība nosaka, vai laktāts ir iztērēts. produkts vai noderīgs substrāts.

Lai gan akūtas un hroniskas patoloģijas maina smadzeņu vielmaiņu, izraisot izmaiņas inlaktāta koncentrācijā, laktāts ir labāka degviela, nevis glikozeīna smadzeņu preparāti.32 112 113 Ja cilvēkiem, kuri vingro, palielinās laktāta līmenis asinīs (vai ja tiek piegādāts eksogēns laktāts), laktāts ir galvenais glikoneogēnais preparāts. glikoze kā enerģijas substrāts – palielinās smadzeņu laktāta uzņemšana.

Uzlabota kognitīvā funkcija smadzeņu ievainotajiem, kas saņem intravenozu laktāta terapiju, un strauja laktāta MCT proteīna ekspresijas palielināšanās žurku smadzenēs pēc traumatiskas smadzeņu traumas liecina, ka laktāta metabolisms cilvēkiem pēc traumatiskas smadzeņu traumas ir nozīmīgs atveseļošanai. Laktāta lomas normālā smadzeņu metabolismā un ar CNS patoloģiju tiek definētas no jauna.

Laktāts atbalsta aknu un nieru glikoneoģenēzi, kas ir svarīga smadzeņu vielmaiņai, ķermeņa ražošana netieši piegādā glikozi ievainotajām smadzenēm, izotopiski iezīmētais laktāts tiek tieši patērēts un izmantots ievainotajās cilvēka smadzenēs, un eksogēnā laktāta infūzija palielina smadzeņu substrāta piegādi, kad tiek ietekmēta glikolīze.{{{ 0}} Laktāta izmaiņas, kas atspoguļo vispārējo vielmaiņas veselību, ietekmē heme-oksigenāze (un CO) un ietekmē CNS veselību.

OGLEKĻA MONOKSĪDA IETEKME UZ LAKĀTU CENTRĀLĀ NERVU SISTĒMĀ

CNS ekstracelulārā laktāta koncentrācija palielinās līdz ar neiropatoloģiju, kā arī CNS aktivāciju — abas izraisa ievērojamu laktāta izdalīšanos.117 Pēdējais, kas var būt saistīts ar eksitotoksicitāti, var izraisīt neironu bojājumus un nāvi, aeksitotoksicitāte ir galvenā CNS patoloģijas sastāvdaļa.{2} }L-laktāts (aizsargā neironus pret eksitotoksicitāti, regulators un metabolīts CNS, regulē sinaptiskās plastiskuma un neiroprotekcijas gēnu ekspresiju garozas neironos, veicina angiogenēzi/imūno aizbēgšanu/šūnu migrāciju, kalpo kā glikozi aizturošs substrāts, regulē smadzeņu asins plūsmu , un tai ir svarīga loma mācībās un atmiņā)123-127patoloģisku stāvokļu gadījumā darbojas kā signalizācijas molekula,123-125 ir neiroprotektīva, un iedarbība ir vērsta uz neirotransmisiju.

Ir konstatēts, ka CO modulē L-laktāta līmeni astrocītos, sniedzot pierādījumus, ka mijiedarbojas hēma oksigenāzes un L-laktateneiroprotektīvās sistēmas.8 Saistība starp CNS L-laktātu un hēma oksigenāzes/CO sistēmu ir sarežģīta. Hēma oksigenāžu citoprotektīvās īpašības ir saistītas ar CO veidošanos.

Endogēnā ražošana rodas no hēma metabolisma (vismaz 86%) un no hema neatkarīgiem avotiem, kas ietver dzelzs askorbāta katalizētu mikrosomu lipīdu un fosfolipīdu lipīdu peroksidāciju, organisko savienojumu fotooksidāciju, fenolu automātisko un fermentatīvo oksidāciju un reducēšanu. citohroms b5.

Hēma oksigenāzes izoenzīmi katalizē pirmo un ātrumu ierobežojošo posmu hēma sadalīšanā līdz CO, dzelzi un biliverdīnu. CO neiroprotektīvā iedarbība ir saistīta ar vielmaiņu (vielmaiņas atbalsts, lokālās asins plūsmas regulēšana, glikogēna sintēze/uzglabāšana, neiroglia veidošanās). -asinsvadu vienība un glia-asinsvadu saskarne), molekulārā (pH regulēšana, ūdens transports/homeostāze, neirotransmitera homeostāze, jonu homeostāze), orgāns (ietekme uz limfātisko sistēmu un BBB), šūnu/tīkls (sinaptiskā plastiskums, sinaptoģenēze/uzturēšana/ eliminācija, neiroģenēze, neironu attīstība/vadīšana, CNS arhitektūra) un sistēmiskie līmeņi (ietekmē miegu, regulē enerģijas līdzsvaru, kas ir svarīgi ķīmiskai jutībai). Mijiedarbība starp CNS L-laktātu un hema oksigenāzi/CO sistēmām, kas ietekmē neiroprotekciju, var notikt vairākos līmeņos.

Vielmaiņas

Metabolisma atbalsts

Enerģijas vielmaiņa atbalsta smadzeņu darbību, tai ir dinamiskie diapazoni no brīža līdz brīdim, tas ietver būtisku funkcionālu un vielmaiņas mijiedarbību starp neironiem un astrocītiem un ir sadalīts.

Neironi un astrocīti ir atkarīgi viens no otra CNS metabolisma atbalstam. Laktāta veidošanās astrocītos ir reakcija uz neironu stimulāciju – laktāts papildina CNS enerģijas nodrošinājumu eiglikēmijas laikā, var veicināt ATP rezervju palielināšanos (smadzenes nosaka savu ATP koncentrācijas regulēšanu), un tas ir primārais trikarbonskābes cikla substrāts.

Oksidatīvā metabolisma ātrums astrocītos var palielināties tikpat lielā mērā kā neironu metabolisma ātrums, reaģējot uz sensoro stimulāciju. Šajā vidē pastāv stāvošs laktāta gradients ar augstāku laktāta koncentrāciju astrocītos nekā neironos, un neironalaktātu var izspiest uz blakus esošajiem neironiem ar zemāku laktāta koncentrāciju. vai ārpusšūnu telpa.

Astrocītiskā K+ uzņemšana, bet ne astrocītiskā Na+-saistītā glutamāta uzņemšana, ir svarīga neironu un astrocītu vielmaiņas partnerības izveidošanai. Skābekļa-glikozes indeksa samazināšanās, ko pavada piruvāta veidošanās stimulēšana (un līdz ar to laktāta veidošanās) un astrocītu elpošana, tiek novērota arī neironu aktivācijas gadījumā. -neironu šūnas (ti, astrocīti) un astrocīti satur glikogēnu, ko var pārveidot par L-laktātu (skatīt iepriekš).

Paaugstināts lokālais CO līmenis var palielināt astrocītu L-laktāta veidošanos un tādējādi ietekmēt neiroloģisko slimību izpausmi.8 Ir nepieciešami pētījumi, lai tālāk novērtētu CO ietekmi uz astrocitelaktātu veidošanos (un uz vielmaiņas atbalstu) un mijiedarbību starp CO, astrocītu laktāta veidošanos, vielmaiņas atbalsts un neiroloģiskas slimības.

Vietējās asinsrites regulēšana

Neirovaskulārā savienošana izraisa lokālu asins plūsmas palielināšanos, lai atbilstu enerģijas prasībām, un tā notiek fizioloģiski un slimībās kapilāru un arteriolu līmenī (atšķirīgi mehāniski).

Kapilāru līmenī tas ir atkarīgs no kalcija signalizācijas (kalcija koncentrācijas izmaiņas, reaģējot uz neironu aktivitāti.) Arteriolu paplašināšanās ir atkarīga no Nmetil-D-aspartāta (NMDA) receptoru aktivācijas un slāpekļa oksīda sintēzes.130 CO un laktāts ietekmē kalcija signālu un NMDA receptorus un, tādēļ potenciāli lokālā CNS asins plūsma un pēdējā var būt atkarīga no CO koncentrācijas.

Ir zināms, ka CO ir endogēns asinsvadu modulators, kas darbojas gan kā vazokonstriktors, gan kā vazodilatators, un tas ļoti aizsargā asinsvadus. Vazokonstriktora darbība var būt saistīta ar reaktīvo skābekļa formu veidošanos.131CNS gāzu pārraidītājs paplašina smadzeņu arteriolus. Vazodilatējoši stimuli (krampji, hipoksija, adenozīna difosfāts, glutamaterģiskā stimulācija) izraisa CO palielināšanos. CO saistās ar gludo muskuļu šūnu Ca2+-aktivēto K+ kanālu BKCa) kanālu saistīto hēmu, kas izraisa Ca{{4 palielināšanos. }} izraisa dzirksteļu savienojumu ar BKCa (arī saistās tieši ar BKCa kanālu dažādās vietās), izraisot vazodilatāciju. Hēma oksigenāzes inhibīcija ietekmē asinsvadu paplašināšanos līdz šiem stimuliem.

Apoptoze un oksidantu veidošanās ceļi arī tiek kavēti.132133 Laktāts var darboties kā no devas atkarīgs smadzeņu mikrocirkulācijas regulators, ietekmējot hiperemikreakciju, kas var būt saistīta ar citozola redoksu traucējumiem, un asins plūsmas optimizācija var mijiedarboties ar slāpekļa oksīdu un arahidonskābes metabolītu. atbrīvo neironu un glia šūnas neironu aktivitātes laikā.109,134,135 Tā kā gan CO, gan laktāts ietekmē kalcija kanālus un NMDA, savstarpējā saistība, kalcija kanāli/NMDA un CNS lokālā asins plūsma ir svarīgi jautājumi, kas nav risināti. Nepieciešami turpmāki pētījumi.

Glikogēna sintēze un uzglabāšana

Glikozes polimērs, glikogēns atrodas CNS zemā koncentrācijā attiecībā pret aknām un skeleta muskuļiem, un attīstītās smadzenēs zīdītājiem normālos apstākļos atrodas galvenokārt astrocītos (konstatēts embrionālajos neironos). Sintēze ir daudzpakāpju. process, ir stingri regulēts, un ir nepieciešama glikozes transportēšana pa BBB.

Glikogēna sintāze un glikogēna sazarojošais enzīms pagarina glikozes ķēdes un ievada atzarojuma punktus. Astrocīti, kuriem ir noplicināts glikogēns, neatbalsta neironus tik veiksmīgi, kā tie, kuriem nav izsmelts glikogēns.{0}}Astrocītu glikogēna metabolisms ir svarīgs CNS darbībai. Viela ir pārāk liela, lai tā izdalītos un pārvietotos starp šūnām, taču pētījumi ir parādījuši, ka astrocīti izdala laktātu barotnē.1,3,7,8,19,22 Vairāku faktoru modulēti neironu aktivitātes signāli izraisa laktāta izdalīšanos astrocītos, kas veidojas pārsvarā. astrocītos no glikozes vai glikogēna un pārnests no astrocītiem uz neironiem, lai atbilstu neironu enerģētiskajām vajadzībām un nodrošinātu signālus, kas modulē neironu funkcijas un ir svarīgi CNS veselībai un slimībām. CO modulē L-laktāta līmeni (un līdz ar to arī glikogēnmetabolismu) astrocītos un tiek turpināts pētīt.3,8,139,140.

Neiro-glia-asinsvadu vienības un glia-asinsvadu saskarnes veidošanās

Sastāv no neironiem, astrocītiem, mikroglia šūnām, endotēlija šūnām, pericītiem, gludās muskulatūras šūnām un cirkulējošām asins šūnām, neiro-glia-asinsvadu vienība mijiedarbojas, lai kontrolētu sinaptisko komunikāciju, BBB funkciju, lokālo asins piegādi, neironu attīstību un uzraudzību/imūnās funkcijas.

Neiro-glia-asinsvadu vienības modeļi (Bukstona-Vanta asinsvadu dinamikas modelis, Hodžkina-Hukslija neironu membrānas uzbudināmības formulējums, vielmaiņas ceļu biofizikālais modelis) apraksta neironu dinamiku un apgalvo, ka enerģija neironā ir dinamiska un atkarīga no neironu aktivitātes – laktāta. astrocītos var veicināt neironu aktivitāti un vietējo asinsvadu sistēmu.

Astrocītu-neironu laktāta atspole tiek prognozēta ar šiem modeļiem - audu laktāta, audu glikozes un skābekļa patēriņa laika dinamika, un BOLD signāls ziņoja par necilvēcīgiem pētījumiem, kas pareizi prognozēti, laktāta pārnešana no astrocītiem uz neironiem, kas novērota, reaģējot uz aktivitāti, ekstracelulārā laktāta un skābekļa dinamika. kā tika pareizi prognozēts in vivo žurkām, neironu oksidatīvais metabolisms palielinājās vispirms pēc aktivācijas ar sekojošu aizkavētu astrocītu glikolīzes pieaugumu.141,142 Tam nepieciešama MCT.

Ir pierādīts, ka slāpekļa oksīds samazina MCT 1. CO ietekme uz MCT un tāpēc laktāta ietekme uz neiro-glia-asinsvadu vienību nav pētīta.

For more information:1950477648nn@gmail.com