Četru kvantitatīvo SARS-CoV-2 seroloģisko testu novērtējums un salīdzinājums COVID-19 pacientiem un imunizētiem veseliem indivīdiem, vēža pacientiem un pacientiem ar imūnsupresīvu terapiju

KOPSAVILKUMS

Fons: Daļēji kvantitatīvās un kvantitatīvās imūnās analīzes ir visbiežāk izmantotā metodoloģija imunitātes novērtēšanai pēc imunizācijas.

Mērķi: Salīdzināt četrus kvantitatīvos SARS-CoV-2 seroloģiskos testus COVID-19 pacientiem un imunizētiem veseliem indivīdiem, vēža slimniekiem un pacientiem ar imūnsupresīvu terapiju.

Studiju dizains: 210 seroloģiskie paraugi no COVID-19 infekcijas un vakcinācijas kohortām tika izmantoti, lai izveidotu seroloģisko paraugu krātuvi. Četru ražotāju, proti, Euroimmun, Roche, Abbott un DiaSorin, seroloģiskās metodes tika novērtētas kvantitatīviem, daļēji kvantitatīviem un kvalitatīviem antivielu mērījumiem. Visas četras metodes mēra IgG antivielas pret SARS-CoV-2 smaile receptoru saistošo domēnu un ziņo par rezultātiem saistošo antivielu vienībā/ml (BAU/ml). Kopējā pieļaujamā kļūda (TEa) ±25% tika izvēlēta kā kritērijs, lai noteiktu, vai abas metodes ir klīniski līdzvērtīgas kvantitatīvi. Daļēji kvantitatīvie rezultāti (titri) tika iegūti, izmantojot skaitlisko antivielu koncentrāciju, kas dalīta ar katras metodes robežvērtību. Rezultāti: visi pārī savienotie kvantitatīvie salīdzinājumi parādīja nepieņemamu veiktspēju. Ja TEa ir ±25%, vislabākā vienošanās bija 74 (35,2% no 21{20}} parauga) starp Euroimmun un DiaSorin, savukārt zemākā vienošanās bija 11 (5,2% no 210 paraugiem) starp Euroimmun un Roche. Antivielu titri starp visām četrām metodēm bija ievērojami atšķirīgi (p < 0,001). Vislielākā titru atšķirība no tā paša parauga ir starp Roche un DiaSorin ar 1392-kārtīgu atšķirību. Kvalitatīvajā salīdzinājumā neviens no salīdzinājumiem pārī neuzrādīja pieņemamu salīdzinājumu (p < 0,001).

Secinājumi: Slikta korelācija pastāv starp četriem novērtētajiem testiem kvantitatīvi, daļēji kvantitatīvi un kvalitatīvi. Lai iegūtu salīdzināmus mērījumus, ir nepieciešama turpmāka testu saskaņošana.

cistanche tubulosa-uzlabo imūnsistēmu

1. Fons

Ir pagājuši vairāk nekā divi gadi kopš globālās SARS-CoV-2 infekcijas pandēmijas, un ir ievadīti vairāk nekā divpadsmit miljardi vakcīnu devu, un vairāk nekā 600 miljoni cilvēku ir inficēti ar COVID-19 visā pasaulē [1] . Kanādas veselības organizācija (HC) un ASV Pārtikas un zāļu pārvalde (FDA) ir apstiprinājušas vairākas vakcīnas ārkārtas lietošanas atļaujai (EUA), piemēram, Moderna SpikeVax (mRNS-1273) un Pfizer-BioNTech Comirnaty (BNT162b2) [2, 3]. Koronavīrusiem ir četri strukturālie proteīni: smaile proteīns (S), nukleokapsīds (N), apvalka proteīns (E) un membrānas proteīns (M) [4]. S proteīns, kas izvirzīts no vīrusa apvalka, ir imūndominants un sastāv no divām apakšvienībām: S1 proteīna, kas satur receptoru saistošo domēnu (RBD) un S2 proteīnu, kas ir šūnu membrānas saplūšanas starpnieks [5]. Ir pieejamas vairākas platformas seroloģisko testu veikšanai pret dažādiem SARS-CoV{16}} antigēniem, piemēram, smailes proteīnu (S) un nukleokapsīda proteīnu (N).

cistanche priekšrocības vīriešiem - stiprina imūnsistēmu

Noklikšķiniet šeit, lai skatītu Cistanche Enhance Immunity produktus

【Jautājiet vairāk】 E-pasts:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

Imūntesti, piemēram, ar enzīmu saistītā imūnsorbcijas pārbaude (ELISA), ir visbiežāk izmantotā metodika imunitātes novērtēšanai pēc imunizācijas [6]. Lielākajai daļai citu vakcīnu aizsardzībai un imunitātei bieži tiek izvēlēta universāla robežvērtība, kas balstīta uz daļēji kvantitatīvu vai kvantitatīvu imūntestu [6]. Kā liecina masaliņu vakcīna, robežvērtība ir nepārtraukti jāuzrauga un jāpielāgo, izmantojot lielus epidemioloģiskos pētījumus [7], un tā var atšķirties dažādās valstīs [8]. Tāpēc ir ļoti svarīgi, lai rezultāti dažādās analītiskajās platformās būtu salīdzināmi un varētu pareizi noteikt imunitāti gan pēc imunizācijas, gan infekcijas. Nacionālā klīnisko laboratoriju zinātnieku komiteja (NCCLS) periodiski publicē vadlīnijas klīniskajām laboratorijām, lai pareizi ziņotu par testēšanas rezultātiem attiecībā uz imunitāti pēc tam, kad ir sasniegts augsts atbilstības līmenis starp dažādām analītisko platformām [7,9]. Ir zināms, ka veseliem indivīdiem humorālā reakcija var ievērojami palielināties, ja tiek ievadītas papildu SARS-CoV{11}} revakcinācijas devas [10]. Turklāt humorālā reakcija ir vāja pēcimunizācijas indivīdiem ar novājinātu imūnsistēmu [11]. Rezultātā seroloģiskajām metodēm, kas apstiprinātas klīniskai lietošanai, ir jānodrošina precīzi rezultāti ar plašu antivielu dinamisko diapazonu no zemas līdz augstākās klases.

1. tabula Pētījuma populācijas raksturojums.

2. Mērķi

Salīdzināt četrus kvantitatīvos SARS-CoV-2 seroloģiskos testus COVID-19 pacientiem un imunizētiem veseliem indivīdiem, vēža slimniekiem un pacientiem ar imūnsupresīvu terapiju, izmantojot paraugus, kas savākti no pirmās līdz ceturtajai vakcinācijas devai. Mēs novērtējām četrus seroloģiskos testus, kas marķēti klīniskai lietošanai paplašinātā dinamiskā (izmērāmā) diapazonā.

3. Studiju dizains

3.1. Personāla atlase, izlase un datu vākšana

Tika saņemts institucionālās ētikas komitejas apstiprinājums un dalībnieku piekrišana. No 2021. gada maija līdz 2022. gada jūlijam Kingstonā, Ontario, Kanādā, mēs reģistrējām veselus cilvēkus, vēža pacientus un pacientus ar imūnsupresīvu terapiju, lai saņemtu vienu līdz četras Covid-19 vakcinācijas devas. Tika iegūti arī seruma paraugi no hospitalizētiem COVID-19 pacientiem, kuri tika uzņemti Kingstonas Veselības zinātņu centrā no 2021. gada februāra līdz 2022. gada aprīlim. Kopumā tika iegūti 210 paraugi, tostarp 82 COVID{8}}pozitīvi paraugi un 128 paraugi no imunizētām personām. Pēdējais ietver 42 paraugus no veseliem indivīdiem, 44 no vēža slimniekiem un 42 no pacientiem ar imūnsupresīvu terapiju (23 no pacientiem pēc nieru transplantācijas un 19 no pacientiem, kuri saņem citu imūnsupresīvu terapiju). Imūnsupresīvā terapija pacientiem ar transplantātu nierēm sastāvēja no trīskāršas terapijas ar kalcineirīna inhibitoru (takrolimu vai ciklosporīnu), ar antiproliferatīvu līdzekli (mikofenolātu, azatioprīnu, sirolimu vai everolīmu) un kortikosteroīdiem. Imunizētie dalībnieki saņēma BNT162b2, AZD1222, mRNS-1273 vai vairāku ražotāju vakcīnu maisījumu. No 128 imunizēto dalībnieku asins paraugiem 35, 70, 22 un 1 tika iegūti attiecīgi pēc pirmās, otrās, trešās un ceturtās imunizācijas devas. Neviens dalībnieks nesaņēma divvērtīgo vakcīnu. Hospitalizētiem COVID-19 pacientiem infekciju apstiprināja polimerāzes ķēdes reakcijas (PCR)/gēnu mutāciju analīze, kas veikta Kingstonas Veselības zinātņu centrā saskaņā ar standarta protokolu. Gan pozitīvie, gan negatīvie PCR rezultāti tika ziņoti Ontario sabiedrības veselības datubāzei.

cistanche augu paaugstinošā imūnsistēma

3.2. Kvantitatīvā, puskvantitatīvā un kvalitatīvā antivielu mērīšana

Tika novērtētas četras seroloģiskās metodes, tostarp Euroimmun Anti-SARS-CoV-2 QuantiVac ELISA (IgG) (produkta numurs: EI 2606- 9601-10 G), Abbott Architect AdviseDx SARS-CoV-2 IgG II ( produkta numurs: 6S60), Roche Elecsys Anti-SARS-CoV-2 S (produkta numurs: 09289267190) un DiaSorin LIAISON SARS-CoV-2 TrimericS IgG (produkta numurs: 311510). Trīs akadēmiskās klīniskās laboratorijās 210 paraugu testēšanu veica medicīnas laboratorijas tehnologi. Testēšana tika veikta ar instrumentiem no katra seroloģisko testu ražotāja, proti, EUROIMMUN Analyzer 1, Abbott ARCHITECT, Roche Cobas e602 un DiaSorin LIAISON. Visi rezultāti tika norādīti saistošo antivielu vienībā/ml (BAU/ml). Visas četras metodes mēra IgG antivielas pret SARS-CoV-2 smaile receptoru saistošo domēnu (S1). Daļēji kvantitatīvs IgG antivielu titrs pret SARS-CoV-2 smaile receptoru saistošo domēnu (S1) tika iegūts no kvantitatīvā antivielu mērījuma. Titru noteica, dalot kvantitatīvos antivielu līmeņus ar atbilstošām katra ražotāja robežvērtībām. Antivielu titri tika noapaļoti līdz veselam skaitlim, un tie, kas bija lielāki par 1, tika iekļauti salīdzināšanā. Kvantitatīvie antivielu līmeņi SARS-CoV-2 S1 domēnam tika salīdzināti ar to atbilstošo pozitīvo robežvērtību, lai noteiktu kvalitatīvo testa rezultātu – pozitīvu vai negatīvu. EUROIMMUN testēšanai ir robeždiapazons (lielāks vai vienāds ar 25,6 līdz<35.2 BAU/mL); antibody results within the borderline range were excluded from the quantitative comparison. 

3.3. Datu prezentācija un statistiskā analīze

Datu prezentācija un kvantitatīvās metodes salīdzināšana veikta, izmantojot EP Evaluator 12 (Data Innovations LLC, Amerikas Savienotās Valstis). Pamatojoties uz kopējām normatīvajām prasībām imunoloģiskajiem analīzēm, kopējā pieļaujamā kļūda (TEa) ±25% tika izvēlēta kā kritērijs, lai noteiktu, vai abas metodes ir klīniski līdzvērtīgas. Daļēji kvantitatīvo un kvantitatīvo salīdzinājumu analīze tika veikta, izmantojot SPSS Statistics (IBM SPSS Statistics, Amerikas Savienotās Valstis). Tika noteikts, ka visas grupas nav normāli sadalītas (6. lpp.).< 0.001, Shapiro-Wilk normality test). The results were reported as medians and interquartile range (IQR). Friedman's and Pearson's Chi-Square tests were used to determine statistical significance between groups.

2. tabula. Četru novērtēto imūntestu galvenie raksturlielumi.

1. attēls. Kvantitatīvo seroloģisko testu salīdzinājumi pa pāriem.

4. Rezultāti

4.1. Pētījuma kohortas raksturojums

Pētījuma dalībnieku demogrāfiskie un kvantitatīvie antivielu līmeņi ir apkopoti 1. tabulā. Vakcīnas kohortas dati ir sīkāk iedalīti veselos indivīdos, vēža slimniekos un pacientiem ar imūnsupresīvu terapiju (IST). Tiek parādīts kvantitatīvo IgG antivielu līmeņa pret SARS-CoV-2 dinamiskais diapazons.

2. att. Puskvantitatīvās seroloģiskās pārbaudes līguma pāru salīdzinājums.

4.2. Seroloģiskās pārbaudes metožu raksturojums

Četru IgG pret SARS-CoV-2 S1 proteīnu seroloģisko testu metožu galvenie raksturlielumi ir apkopoti 2. tabulā. Visas četras metodes ir apstiprinātas lietošanai HC klīniskai lietošanai un FDA attiecībā uz EUA. Trīs ražotāji nosaka vienu robežvērtību, kas atspoguļo serokonversiju, turpretim Euroimmun nodrošina robeždiapazonu (lielāks par vai vienāds ar 25,6 līdz<35.2 BAU/mL). 

4.3. Kvantitatīvo antivielu mērījumu salīdzinājums

1. attēlā parādīts četru seroloģisko metožu salīdzinājums starp 210 paraugiem, kas ietvēra gan imunizētus, gan COVID{2}}pozitīvus paraugus. Visi salīdzinājumi pārī parādīja nepieņemamu vienošanos, kā kritēriju izmantojot TEa ± 25%. Labākā vienošanās bija 74 (35,2% no 210 paraugiem) starp Euroimmun un DiaSorin, savukārt zemākā vienošanās bija 11 (5,2% no 210 paraugiem) starp Euroimmun un Roche. 1. attēlā parādīts arī lineārās regresijas (Deminga regresijas statistikas) modelis katram salīdzinājumam ar slīpumu no 1,3 līdz 7,6. Turpmāka analīze, kas balstīta uz imunizētiem un COVID{17}}pozitīviem paraugiem, parādīja līdzīgus rezultātus, kas ir sniegti papildu datos.

cistanche tubulosa-uzlabo imūnsistēmu

4.4. Daļēji kvantitatīvo antivielu mērījumu salīdzinājums 

2. attēlā parādīti antivielu titri četrām seroloģiskajām metodēm, kas salīdzinātas pa pāriem, izmantojot 210 paraugu. Katra parauga antivielu titrs tika aprēķināts ar skaitlisko antivielu koncentrāciju, kas dalīta ar katras metodes robežvērtību. Antivielu titri starp visām četrām metodēm bija ievērojami atšķirīgi (p < 0,001, Frīdmena tests). Vislielākā titru atšķirība no tā paša parauga bija starp Roche un DiaSorin ar 1392-kārtīgu atšķirību. Turpmāka analīze, kas balstīta uz imunizētiem un COVID-19-pozitīviem paraugiem, parādīja līdzīgus rezultātus, kas ir sniegti papildu datos.

4.5. Kvalitatīvas antivielu mērījumu salīdzinājums

Četru seroloģisko testu metožu kvalitatīvais salīdzinājums ir apkopots 3. tabulā. No 173 paraugiem, kuros bija pilnīga saskaņa starp visām četrām seroloģiskām metodēm, 148 rezultāti bija pozitīvi un 25 – negatīvi. Bija 31 paraugs, kurā bija domstarpības starp vismaz vienu no četrām testēšanas metodēm. Šie domstarpību paraugi tika sīkāk iedalīti kategorijās, pamatojoties uz to, kurš tests sniedza atšķirīgo rezultātu. Neviens no pāru salīdzinājumiem, pamatojoties uz kvalitatīviem rezultātiem, neuzrādīja vienošanos (p < 0.001, Pīrsona ChiSquare tests).

3. tabula Kvalitatīvas antivielu seroloģiskās pārbaudes līgums.

5. Diskusija

Pamatojoties uz zināšanām no citām vakcinācijas programmām, imunitātes noteikšanai ir vairāki surogātmarķieri. Tie ietver antivielu līmeni, kas noteikts ar imūntestu, vīrusu un baktēriju neitralizācijas testu, interferona testu un hemaglutinācijas testu [6]. Šūnu mediētas imūnreakcijas uzraudzība pret vīrusa antigēnu laboratorijā ir darbietilpīga procedūra. To veic tikai specializētās laboratorijās, piemēram, progresīvās plūsmas citometru laboratorijās, un to parasti neizmanto klīniskiem nolūkiem. Turpretim cirkulējošo antivielu noteikšanu var veikt salīdzinoši viegli, izmantojot augstas caurlaidības seroloģiskos testus. Tāpēc daļēji kvantitatīvā (antivielu titra mērīšana) un kvantitatīvā (antivielu koncentrācijas mērīšana) imūntests ir visbiežāk izmantotā metodoloģija imunitātes novērtēšanai pēc imunizācijas [6].

Seroloģiskā pārbaude ir būtiska, lai novērtētu SARS CoV{0}} vakcinācijas efektivitāti [12,13]. Kopš COVID-19 pandēmijas sākuma un īpaši pēc tam, kad visā pasaulē kļuva pieejama vakcinācija pret SARS-CoV-2, ir publicēta plaša pētnieciskā literatūra, lai novērtētu humorālās imūnās atbildes, izmantojot dažādus imūntestus [12,13]. Dažādu analītisko metožu rezultātiem jābūt salīdzināmiem, lai pareizi izprastu dažādu publikāciju secinājumus. Turklāt, lai ticami novērtētu SARS-CoV-2 imunizācijas efektivitāti klīniskos nolūkos, ir ļoti svarīgi izstrādāt spēcīgus imūntestus un veikt plašu metožu salīdzināšanu un standartizāciju. Pēc tam, kad ir nepieciešama augsta līmeņa vienošanās starp dažādām metodēm, aizsardzībai un imunitātei varētu izvēlēties robežvērtību, kas balstīta uz daļēji kvantitatīviem vai kvantitatīviem SARS-CoV-2 testiem.

Mūsu pētījums parādīja sliktu vienošanos starp četrām seroloģiskajām metodēm, kuras klīniskai lietošanai apstiprinājušas Health Canada un FDA un ko ražo Euroimmun, Abbott, Roche un DiaSorin. Tā kā TEa vēl nav zināma SARS-CoV-2 seroloģiskajām reakcijām, mēs patvaļīgi izvēlējāmies ±25%, ko parasti izmanto citos imūntestos. Izmantojot šo kritēriju, visos divu metožu salīdzinājumos tika novērotas sliktas vienošanās. Lai gan Euroimmun un DiaSorin salīdzinājums ir pārāks par citiem salīdzinājumiem, tikai 35,2% no 210 parauga tika uzskatīti par pieņemamiem. Daļēji kvantitatīvi, pēc kvantitatīvo rezultātu pārvēršanas titros, dalot kvantitatīvos antivielu līmeņus ar atbilstošām katra ražotāja robežvērtībām, jebkuras divas metodes titri būtiski atšķīrās (p < 0,001). Vislielākā titru atšķirība bija starp Roche un DiaSorin ar 1392-kārtīgu atšķirību. Skaidrs, ka pašreizējās pieejamās seroloģiskās metodes būtiski atšķiras gan kvantitatīvi, gan daļēji kvantitatīvi, un tās nevar nodrošināt ikdienas klīniskai lietošanai nepieciešamo veiktspēju. Turklāt, kad rezultātos izmantojām serokonversijas robežvērtības un noteicām pozitīvos rādītājus visās četrās metodēs 210 paraugos, tika konstatētas nozīmīgas statistiskās atšķirības (p < 0,001) jebkurās divās salīdzinātajās metodēs.

cistanche tubulosa-uzlabo imūnsistēmu

2020. gada novembrī Pasaules Veselības organizācija (PVO) izveidoja starptautisku standartu un atsauces materiālu anti-SARSCoV-2 imūnglobulīnam (NIBSC kods 20/136) [14]. Šī atsauces materiāla mērķis ir harmonizēt humorālās imūnās atbildes novērtējumu pēc dabiskas infekcijas vai vakcinācijas. Visas ceturtās vērtētās metodes ir izsekojamas līdz šim atsauces materiālam, un to rezultātus var ziņot BAU/ml, kas ir PVO ieteiktā vienība. Euroimmun savā instrukciju dokumentā sniedza korelāciju ar šo atsauces materiālu ar R2=0.99. Nav skaidrs, kāpēc mūsu pētījumā tika novērota slikta vienošanās. 2022. gada jūlijā PVO nodrošināja otro starptautisko standartu anti-SARS-CoV-2 imūnglobulīnam un atsauces paneli antivielām pret SARS-CoV-2, kas rada bažas [15]. Iespējams, šī jaunā atsauces materiāla izmantošana varētu uzlabot antivielu mērījumu atbilstību, īpaši COVID{15}}pozitīvo paraugu gadījumā. Noslēgumā mēs atklājām sliktu korelāciju starp visiem novērtētajiem testiem kvantitatīvi, daļēji kvantitatīvi un kvalitatīvi. Lai iegūtu salīdzināmus mērījumus, ir nepieciešama turpmāka testu saskaņošana.

Atsauces

[1] Statistika un pētījumi par koronavīrusa (COVID-19) vakcināciju. https://ourworldindata.org/covid-vaccinations, (aplūkots 2022. gada 3. augustā).

[2] Health Canada, Apstiprinātās Covid-19 Vaccines, (apskatīts 2022. gada 3. augustā). https://www.canada.ca/en/health-canada/services/drugs-health-products/ covid19-industry/drugs-vaccines-treatments/vaccines.html.

[3] ASV Pārtikas un zāļu pārvalde, "COVID-19 Vaccines" (aplūkota 2022. gada 3. augustā). https://www.fda.gov/emergency-preparedness-and-response/ coronavirus-disease-2019-covid-19/covid-19-vaccines.

[4] J. Cui, F. Li, Z.-L. Shi, Patogenisko koronavīrusu izcelsme un evolūcija, Nat. Rev. Microbiol. 17 (3) (2019) 181–192.

5 . Natl. Akad. Sci. ASV 101 (17) (2004) 6641–6646.

[6] SA Plotkin, Vakcinācijas izraisītās aizsardzības korelācijas, Clin. Vakcīna Immunol. 17 (7) (2010) 1055–1065.

[7] Nacionālā klīnisko laboratoriju zinātnieku komiteja (NCCLS). Masaliņu IgG antivielu noteikšana un kvantitatīva noteikšana klīniskajā laboratorijā; Apstiprinātā vadlīnija. 1997 Wayne, PA.

[8] Z. Gao, JG Wood, MA Burgess, RI Menzies, PB McIntyre, CR MacIntyre, Masaliņu un iedzimtu masaliņu sindroma kontroles stratēģiju modeļi — 40-gadu pieredze Austrālijā, Vaccine 31 (4) (2013) 691–697.

[9] Nacionālā klīnisko laboratoriju zinātnieku komiteja (NCCLS). Novērtēšanas un veiktspējas kritēriji vairāku komponentu testa produktiem, kas paredzēti masaliņu IgG antivielu noteikšanai un kvantitatīvai noteikšanai, I/LA6-T, provizoriskā vadlīnija. 1985 Veins, PA.

[10] K. Macrae, CY Gong, P. Sheth, J. Martinez-Cajas, Y. Gong, SARS-CoV{3}} seroloģisko reakciju kvantitatīva analīze pēc trīs imunizācijas devām un pirms Covid izrāviena{{4 }} infekcijas, Vaccines 10 (10) (2022) pp, https://doi.org/ 10.3390/vaccines10101590.

[11] A. Robinsons, A. Mazurek, M. Xu, Y. Gong, SARS-CoV-2 antivielu statusa kvantitatīva analīze pacientiem ar vēzi un veseliem indivīdiem ar pagarinātiem vakcinācijas dozēšanas intervāliem Kanādā, Curr. Oncol. 29 (1) (2022) 68–76, https://doi.org/10.3390/curroncol29010006.

[12] PM Folegatti, et al., ChAdOx1 nCoV-19 vakcīnas drošība un imunogenitāte pret SARS-CoV-2: provizorisks ziņojums par 1./2. fāzes, atsevišķi aklu, randomizētu kontrolētu pētījumu. , Lancet 396 (10249) (2020) 467–478.

[13] LA Džeksons, EJ Andersons, NG Rouphael, PC Roberts, M. Makhene, RN Kolers, MP McCullough, JD Chappell, MR Denisons, LJ Stīvens, AJ Pruijssers, A. Makdermots, B. Flach, NA Doria-Rose, K. K. Korbets, KM Morabito, S. O'dels, SD Šmits, PA Svonsons, M. Padilla, Dž.R. Maskola, KM Neizils, H. Benets, V. Suns, E. Pīterss, M. Makovskis, Dž. Alberts, K. Cross, W. Buchanan, R. Pikaart Tautges, JE Ledgerwood, BS Graham, JH Beigel, An mRNA Vaccine against SARS-CoV-2 - provizoriskais ziņojums, N. Engl. J. Med. 383 (20) (2020) 1920.–1931.

[14] Matiuzzo. un citi. PVO starptautiskā standartu un atsauces paneļa izveide anti-SARS-CoV-2 antibody.2020.(https://www.who.int/publications/m/item/WHO-BS-2020. 2403).

[15] PVO/BS/2022.2427: 2. PVO starptautiskā standarta izveide anti-SARS-CoV-2 imūnglobulīnam un atsauces grupa antivielām pret SARS CoV{7}}, kas rada bažas. https://www.who.int/publications/m/item/who-bs- 2022.2427 (aplūkots 2022. gada 30. novembrī).