Fekālo mikrobiotas transplantācija, lai samazinātu urēmisko toksīnu uzkrāšanos nieru slimību gadījumā: pašreizējā izpratne un nākotnes perspektīvas

Kopsavilkums: Pēdējo desmitgažu laikā zarnu mikrobioms ir kļuvis par galveno spēlētājunieru slimība. Ar disbiozi saistītie urēmiskie toksīni kopā ar pro-iekaisuma mediatoriem ir galvenie faktori anieru darbības pasliktināšanās. Urēmisko savienojumu toksicitāte ir labi dokumentēta daudzos patofizioloģiskos mehānismosnieru slimība, piemēram, sirds un asinsvadu bojājumi (CVI), vielmaiņas disfunkcija un iekaisums. Datu uzkrāšanās par urēmisko izšķīdušo vielu kaitīgo ietekmi nieru slimībās atbalstīja daudzu stratēģiju izstrādi eubiozes atjaunošanai. Fekālo mikrobiotas transplantācija (FMT) izplatījās kā iedrošinoša dažādu ar disbiozi saistītu traucējumu ārstēšana. Šajā scenārijā plaukstoši pētījumi liecina, ka fekāliju transplantācija varētu būt jauna ārstēšana, lai samazinātu urēmisko toksīnu uzkrāšanos. Šeit mēs iepazīstinām ar jaunākajām tehnoloģijām attiecībā uz FMT lietošanu nieru slimībām, lai atjaunotu eubiozi un mainītu urēmisko toksīnu aizturi.

Atslēgas vārdi: fekālo mikrobiotas transplantācija; PBUT;hroniska nieru slimība; akūts nieru bojājums; nieres transplantācija; urēmiskie toksīni; mutvārdu FMT

Galvenais ieguldījums: urēmiskie toksīni ir galvenie urēmisko komplikāciju attīstības veicinātāji akūtu vai hronisku laikā.nieru darbības traucējumi, un tie kaitē vairākām fizioloģiskām funkcijām. Pamatojoties uz šiem pierādījumiem, FMT nodarbinātība parnieru slimībavarētu būt daudzsološa stratēģija PBUT samazināšanai.

KLIKŠĶINIET ŠEIT, LAI UZZINĀTU CISTANŠU BALTĀTĀJUS NIeru SLIMĪBĀ

1. Zarnu mikrobioms veselībā un nieru slimībās

Veselīgā zarnu mikrobu ekosistēma sastāv no triljoniem mikroorganismu, kuriem ir galvenā funkcija homeostāzes uzturēšanā, ietekmējot vielmaiņas, oksidatīvo un kognitīvo stāvokli un imūno aizsardzību pret patogēnu infekcijām. Katram indivīdam agrīnā dzīves posmā ir unikāls mikrobu profils atkarībā no viņa gestācijas dzimšanas datuma, piegādes veida, barošanas ar pienu metodēm, dzimuma un dzimuma. Pieaugušā vecumā šī veselīgā vietējā mikrobiota saglabājas samērā stabila, neskatoties uz vairākiem faktoriem, tostarp ķermeņa masas indeksu (ĶMI), vingrinājumiem, uztura paradumiem, farmakoloģisko terapiju (piemēram, antibiotikas) un novecošanos, kas var mainīt tās sastāvu [1]. Saskaņā ar liela mēroga pētījumiem lielāka mikrobu daudzveidība un bagātība filālē, ģintēs un ģimenēs ir saistīta ar veselīgāku un labvēlīgāku zarnu stāvokli [2,3]. Konkrētāk, dažu enterotipu, piemēram, Bifidobacterium Bififidum, Lactobacillus acidophilus vai Streptococcus thermophilus, pārpilnība ir plaši aprakstīta kā labvēlīga efektīvai imūnās atbildes reakcijai [4, 5]. Turklāt simtgadnieku mikrobu kopienās ir atrastas baktērijas, kas pieder Clostridiaceae, Bififidobacteriaceae un Bacteroidaceae ģimenēm, kas liecina, ka šī parādība varētu samazināt ar vecumu saistītu imūnsistēmas disfunkciju [6].

Šajā scenārijā disbioze ir gan strukturālas, gan funkcionālas mikrobioma izmaiņas, kas ir cieši saistītas ar noteiktu slimību. Svarīgi, ka salīdzinošā metagenomiskā analīze parāda atšķirības zarnu mikrobiomu profilos starp patoloģiskiem un nepatoloģiskiem stāvokļiem. Piemēram, hroniskas slimības (ti, reimatoīdais artrīts, iekaisīga zarnu slimība (IBD), diabēts utt.) raksturo mazāka mikrobu daudzveidība un bagātība, augstāks kaitīgo baktēriju līmenis un patoloģiska Firmicutes/Bacteroidetes attiecība [7–9] . No otras puses, šie pētījumi arī liecina, ka starp slimībām rodas atšķirības mikrobiomu profilā.

Pēdējās desmitgades laikā savstarpējā šķērsruna starp zarnu mikrobiomu un cilvēka slimībām radīja arvien lielāku uzmanību daudzām zarnu un ārpus zarnu slimībām, piemēram, hroniskām iekaisuma slimībām, vielmaiņas disfunkcijām, neiroloģiskiem traucējumiem un sirds un asinsvadu slimībām [10]. Nieru slimības kontekstā joprojām ir jānoskaidro, vai zarnu disbioze ir cēlonis vai sekas, jo tika atklāts kaitīgs cikls starp urēmiju un zarnu mikrobiomu [11]. Liels datu pārpilnība atklāja, ka izmaiņas mikrobiomu izkārtojumā ir sekasnieru traumasun spēcīgi veicina tās saasināšanos, jo uzkrājas daudzveidīgi baktēriju izcelsmes toksīni [11,12].

Kopumā urēmisko zarnu kopienu parasti raksturo liels Actinobacteria, Bacteroides un Firmicutes īpatsvars, ko veselīgos apstākļos apraksta reti [13]. Saskaņā ar daudziem metagenomiskiem pētījumiem HNS pacientiem ir izmaiņas 16S rRNS ekspresijā, kas saistīta ar Enterobacteriaceae ģimeni (piemēram, Enterobacter, Klebsiella un Escherichia ģintīm), kas norāda, ka gramnegatīvās proteobaktērijas ir urēmiskās floras pamatsastāvdaļa [13, 14]. Ureāzes pārpilnība, kas ir urikāze, ko pavada triptofanāzes-tirozīna fenola liāzes pozitīvās baktērijas (piemēram, Actinomycetia, Methylococcaceae, Micrococcineae, Pseudomonadales, Alteromonadales, Micrococcales, Halomonadaceae un Pseudomona, ko izraisa ureadysmarkbida) tā proteolītiskā aktivitāte urēmisko toksīnu ražošanā [15,16]. Turklāt Bacteroidaceae un Clostridiaceae palielināta augšana ir saistīta ar sistēmisku iekaisumu [17]. No otras puses, spēcīgais Lactobacilli un Actinobacteria patvēruma relatīvās proporcijas samazinājums kopā ar mazāku Prevotellaceae un Bacteroidacee ģimeņu izplatību atspoguļo īso ķēžu taukskābju (SCFA) ražošanas samazināšanos [17, 18]. Jāatzīmē, ka ir arī pierādīts, ka atšķirības zarnu mikrobiomu profilos rodas ne tikai starp HNS stadijām, bet arī starpnieru slimībasko raksturo dažādi fenotipu modeļi. Piemēram, tika pierādīts, ka hemodialīzes (HD) pacientiem ir neproporcionāls Gammaproteobacteria un Firmicutes līmenis, salīdzinot ar pacientiem pirms dialīzes [13, 19]. Turklāt šķiet, ka IgA nefropātiju (IgAN) raksturo liels daudzums daudzu mikrobu grupu, tostarp Streptococcus un Paraprevotella [20, 21]. Interesanti, ka vairāki pētījumi liecina, ka Escherichia-Shigella bagātināšana ir palielinātaar diabētu saistīti nieru bojājumi[22]. No otras puses, Anaerosporobacter un Blautia pārmērīga izplatība bija saistīta ar vielmaiņas disfunkcijām diabētiskās nefropātijas (DN) gadījumā [23, 24]. Interesanti, ka jaunākie pierādījumi liecina, ka zarnu disbioze rodas arīakūts nieru bojājums(AKI) [25]. Piemēram, Andrianova et al. in vivo pētījums parādīja, ka pēc nieru išēmijas/reperfūzijas bojājuma (IRI) notika izmaiņas mikrobioma sastāvā, un vairākas baktērijas, tostarp Rothia un Staphylococcus, bija saistītas ar augstu ievainojumu pakāpi [26]. Saskaņā ar šo pētījumu Yang un viņu kolēģi parādīja, ka ar AKI saistītā mikroflora veicināja nieru bojājumu, iekaisuma un zarnu caurlaidības saasināšanos, kad to pārstādīja dzīvniekiem bez dīgļiem [27]. Visbeidzot, jaunākie dati atklāja disbiozes un urēmisko toksīnu iesaistīšanos pēc cieto orgānu transplantācijas, tostarpnieres transplantācija. Sīkāk, nieres transplantēto pacientu 16S analīzē tika atklāts pamatīgs mikrobu daudzveidības traucējums, kas saistīts ar urēmisko toksīnu, kas ražo proteobaktērijas un enterobaktērijas, bagātināšanu [28, 29]. Pamatojoties uz šiem pierādījumiem, stratēģijas, kuru mērķis ir atjaunot eubiotikas un ar mikrobiomu saistīto metabolītu līmeni, varētu būt daudzsološa terapijanieru slimība. Tomēr mikrobioma sastāva izmaiņas ne vienmēr ir negatīvas; mikrobiomu sastāvu var mainīt un pielāgot ar tādām intervencēm kā Vidusjūras diēta, uztura bagātinātāji (probiotikas, prebiotikas un Ω-3 taukskābes) vai vingrinājumi, kas ietekmē iekaisuma stāvokli, kas var palēnināt HNS progresēšanu [30–32].

Pieaugošās zināšanas par disbiozes kaitīgo ietekminieru slimībair atbalstījusi vairāku mērķtiecīgu stratēģiju izstrādi, lai atjaunotu urēmisko toksīnu līmeni. Pirmkārt, terapeitisko iejaukšanos, kuru pamatā ir biotiskie piedevas, mērķis bija novērst PBUT veidošanos, līdzsvarojot kuņģa-zarnu trakta floras līdzsvaru. Tomēr liels skaits konflācijas elementu, piemēram, ievadīšanas periods, baktēriju daudzums un celmu izvēle, kavē rezultātu interpretāciju un metodes standartizāciju. Šajā scenārijā FMT manipulācijas ar mikrobiotu varētu būt jauna ārstēšana, lai samazinātu urēmisko toksicitāti pacientiem ar CKD. Tāpēc šis plašais pārskats izceļ pašreizējās zināšanas par fekāliju transplantācijas lomu saistībā arnieru slimība, sniedzot jaunu ieskatu uz FMT balstītajā stratēģijā, lai koriģētu urēmisko toksīnu līmeni.

2. Zarnu-nieru ass

Kad glomerulārās filtrācijas ātrums samazinās, HNS slimnieku asinīs uzkrājas ievērojams daudzums slāpekļa toksisko katabolītu (ti, urīnvielas un urātu) [33]. Uz šī fona šo toksīnu izvadīšanu atbalsta zarnas, kā rezultātā tie saglabājas zarnu lūmenā. Rezultātā urēmiskā vide veicina ilgstošu disbiozi, ko raksturo proteolītisko baktēriju nelīdzsvarotība, kaitējot saharolītisko kopienu. Līdz ar to spēcīgā ureāzes aktivitāte kopā ar intensīvu proteolītisko fermentāciju pastiprina urīnvielas un aminoskābju (piemēram, tirozīna, triptofāna) pārvēršanos toksiskos savienojumos, ko sauc par urēmiskajiem toksīniem [11]. Vairāki pētījumi parādīja, ka šādu savienojumu aizture spēcīgi ietekmē zarnu gļotādas integritāti, izraisot zarnu noplūdi un lokālu iekaisumu. Saskaņā ar šiem pierādījumiem vairākos HNS dzīvnieku modeļos zarnu barjerā tika novēroti izteikti epitēlija savienojumu, tostarp CLDN, OCLN un Zonula occludens - 1, traucējumi [34–36]. Turklāt liela skaita toksīnu pārvietošanās apritē kopā ar imūnās atbildes zara aktivizēšanos izraisa sistēmisku hiperiekaisumu un vairāku orgānu bojājumus [37] (1. attēls).

1. attēls. Mikrobiotas izcelsmes urēmisko toksīnu uzkrāšanās kaitīgā ietekme, kas saistīta ar nieru slimību.

2.1. Urēmiskie toksīni HNS

Urēmiskie toksīni ir galvenie urēmisko komplikāciju attīstības veicinātāji akūtu vai hronisku nieru darbības traucējumu gadījumā, un tie kaitē vairākām fizioloģiskajām funkcijām. Saskaņā ar to molekulmasu un īpašībām tos parasti iedala mazās izšķīdušajās vielās (<0.5 kDa), middle-weight molecules (0.5–60 kDa), and protein-bound uremic toxins (PBUTs) [38]. Small solutes (creatinine, urea) are usually successfully removed by conventional hemodialysis techniques. The second category includes peptides and proteins with middle-molecular weight molecules, such as b2 microglobulin and alfa1-macroglobulin. In patients with normāla nieru darbība, nieru eliminācija veido 30–80 procentus no kopējās izvadīšanas, savukārt nieru bojājuma laikā šādu savienojumu izvadīšana var būtiski mainīties. Pēdējā urēmisko toksīnu (PBUT) kategorija ietver relatīvi zemas molekulmasas molekulas, kurām piemīt specifiskas jonu vai hidrofobas īpašības, caur kurām tās spēcīgi saistās ar albumīnu asinīs [39, 40]. Pacientiem ar normālu nieru darbību tos parasti izvada organiskie anjonu transportētāji (OAT) proksimālajos kanāliņos [41]. Lai gan parastā hemodialīze ir galvenā metode, ko izmanto urēmisko toksīnu samazināšanai, ir pierādīts, ka tā ir visefektīvākā mazo ūdenī šķīstošo savienojumu izvadīšanai, savukārt vidēja svara savienojumu un PBUT izvadīšana ir ļoti ierobežota (samazināšanas ātrums).<30–35%), due to the strong protein-bond of such compounds and the usual pores' cutoff of low-efflux (LF) membranes that avoid albumin loss and the consequent hypoalbuminemia [39,42]. Moreover, the increase in the number of HD sessions and/or the treatment time may improve small and middle molecule removal, but not for PBU molecules. Only the unbound portion of PBUTs could be efficiently removed by HD, due to their low molecular weight [39,43,44]. The reduction rate of PBUTs by conventional HD is listed in Table 1. Interestingly, most of the gut-derived uremic toxins including indoxyl sulfate (IS), p-cresyl sulfate (PCS), p-cresyl glucuronide (PCG), indol-3-acetic acid (IAA), and hippuric acid (HA), belong to the PBUTs group. On the other hand, the bacterial metabolite Trimethylamine-N-Oxide (TMAO) is grouped as small water-soluble molecules. The metabolic pathways of the most relevant uremic toxins together with their characteristics are summarized in Table 1. Briefly, phenol-derived PCS and PCG originate from tyrosine metabolism, while IS and IAA derive from tryptophanase-positive bacteria. Notably, tryptophan metabolism was also implicated in the kynurenine pathway [45]. 

1. tabula. Mikrobu radīto urēmisko toksīnu kopsavilkums, klase, prekursors, īpašības un saistītā toksiskā iedarbība.

PBUT toksicitāte ir labi dokumentēta daudzos nieru slimību patofizioloģiskos mehānismos, piemēram, sirds un asinsvadu ievainojumos (CVI), vielmaiņas disfunkcijās un iekaisumos [64, 65].

Pēdējos gados pieaugošie pētījumi ir apstiprinājuši PBUT lomu sirds un asinsvadu disfunkcijā un kapilāru retināšanā. Piemēram, in vivo un in vitro eksperimenti atklāja, ka indoliem un fenoliem ir nozīme asinsvadu noplūdē, veicinot apoptozi un ietekmējot endotēlija šūnu pielipušo savienojumu integritāti [66, 67]. Turklāt jaunākie pierādījumi liecina, ka paaugstināts oksidatīvais stress ir vissvarīgākās endotēlija bojājumu sekas pacientiem, kuriem ir visaugstākais urēmisko toksīnu līmenis [68]. Sirds līmenī tika noteikts, ka ar zarnām saistīti toksīni izraisa reaktīvo skābekļa sugu (ROS) rašanos, regulējot NADPH oksidāžu (NOX) aktivitāti [69]. Šis atradums bija cieši saistīts ar spraugas savienojuma bojājumiem sirds muskuļu šūnās, kas izraisīja kardiomiocītu disfunkciju [70]. Saskaņā ar vairākiem in vitro pētījumiem PBUT modulē endotēlija šūnu novecošanos, samazinot kloto ekspresiju, kas izraisa asinsvadu hipertrofiju, izmantojot endotēlija/mezenhimālo pāreju [71,72].

Vairāku urēmisko toksīnu ietekme uz asinsvadu disfunkciju var būt saistīta arī ar to spēju modulēt daudzu intracelulāro miRNS pakārtoto ekspresiju endotēlija šūnās [73,74]. Kopumā šie pierādījumi liecina, ka urēmiskie toksīni var būt trūkstošais spēlētājs starp endotēlija bojājumiem un ar urēmiju saistīto CVI. No otras puses, PBUT izraisīja kaitīgas sekas uz sistēmisku iekaisumu. Piemēram, Ito et kolēģi novērtēja, ka E-selektīna pārmērīgu ekspresiju izraisīja PCS, izmantojot JNK / NF-kB ceļus, kā rezultātā pastiprinājās leikocītu ripošana uz endotēlija šūnām un orgānu ekstravazācija [75]. Pavisam nesen vairākas grupas ir atklājušas cēloņsakarību starp urēmiskām izšķīdušajām vielām un noteiktu pro-iekaisuma citokīnu ekspresiju [76]. Tika pierādīts, ka nieru līmenī PBUT uzkrāšanās palielina ROS līmeni nieru kanāliņu epitēlija šūnās (TEC) un mezangiālajās šūnās, regulējot NOX aktivitāti [77–80]. Turklāt tika pierādīts, ka vairāku šūnu ceļu, tostarp AhRs, NF-kB un p53, izmaiņas, reaģējot uz paaugstinātu PBUT līmeni, bija saistītas ar intersticiālu fibrozi un renīna-angiotenzīna sistēmas (RAS) aktivāciju [49,81, 82]. Turklāt kloto pazemināšanās ir AKI un CKD pazīme, un tā ir cieši saistīta ar nieru šūnu novecošanos [83]. Pieaugošie dati liecina, ka PBUT ir iesaistīti kloto hipermetilācijā, ietekmējot vairāku metiltransferāžu ekspresiju, iespējams, izmantojot NF-kB mediētu mehānismu [84].

Visbeidzot, daudzi eksperimentālie dati atklāja ciešu saistību starp urēmisko disbiozi un ar CKD saistītu insulīna rezistenci (IR) [85]. IR patiešām ir atzīts par svarīgu klīnisku stāvokli, kas ietekmē vielmaiņas komplikācijas, sarkopēniju un sirds un asinsvadu bojājumus CKD populācijā. Turklāt insulīna signālu izmaiņas HNS pārvēršas par nieru lipodistrofiju, kam raksturīga adipocītu disfunkcija [85]. Ir vērts atzīmēt, ka adipocīti, kas stimulēti ar HNS subjektu asinīm, fiksēja IR fenotipu, ko raksturo traucēta glikozes uzņemšana [86]. Turklāt Stocker-Pinto et al. parādīja, ka ROS nelīdzsvarotība radās, kad adipocīti tika stimulēti ar urēmiskām izšķīdušām vielām [87]. Lai noskaidrotu šo mehānismu, Koppe et al. parādīja, ka IR kopā ar ķermeņa tauku pārdali tika konstatēta, kad veselas peles tika ārstētas ar PCS [59]. Kopumā šie dati liecina, ka šķiet, ka PBUT ir trūkstošā atslēga vielmaiņas komplikāciju saasināšanā urēmijas gadījumā. Interesanti, ka daži no urēmiskajiem mediatoriem, kas saistīti ar nieru darbības samazināšanos, šķiet tieši saistīti ar kognitīvo pasliktināšanos. Piemēram, tika konstatēts, ka vairāku mazu ūdenī šķīstošu vielu, tostarp urīnskābes, guanidīna savienojumu un asimetriskā dimetilarginīna (ADMA) uzkrāšanās ir saistīta ar neirotoksicitāti [88–90]. Turklāt daudzi pētījumi liecināja, ka augstāks IS un PCS līmenis palielināja neiroiekaisumu, kā rezultātā pacientiem ar HNS tika pasliktināti kognitīvie traucējumi [91, 92]. Turklāt indols un krezols var izraisīt BBB traucējumus, aktivizējot AhR, izraisot iekaisumu un oksidatīvo stresu [92]. Homocisteīns (Hcy), kas tiek ražots, zarnās metaboliski transmetilējot metionīnu par cisteīnu, ir saistīts ar neironu bojājumiem daudzās neiroloģiskās slimībās. Ir zināms, ka pacienti ar HNS, kuriem ir paaugstināta Hcy koncentrācija plazmā, cieš no kognitīviem un motoriskiem traucējumiem [93]. Ierosinātais mehānisms ietver N-metil-D-aspartāta receptoru (NMDAR) pārmērīgu stimulāciju [94]. Neiroiekaisums ir vēl viens kaitīgs faktors ar HNS saistītiem kognitīviem traucējumiem, jo ​​pro-iekaisuma mediatori (IL-1, IL-6, TNF un TGF-) un imūnās šūnas pastiprina kognitīvo funkciju pasliktināšanos HNS pacientiem [95] . BBB traucējumi iekaisuma laikā ļauj mijiedarboties citokīniem ar neirotrofisko faktoru (BDNF) centrālajā nervu sistēmā (CNS). Nesen tika atklāts, ka kinurenīna ceļš ir spēcīgi saistīts ar smadzeņu darbības traucējumiem. No triptofāna var katabolizēt vairākus neiroaktīvus metabolītus, tostarp kinurenīnu, 3-hidroksikinurenīnu (3HKYN), pikolīnskābi un hinolīnskābi (QUIN) [96]. Iekaisuma stāvoklis var veicināt kinurenīna ceļa regulēšanu, kas samazina serotonīna sintēzes spēju no triptofāna. Paaugstināts prooksidatīvā 3-HKYN līmenis CNS izraisa pastiprinātu neironu apoptozi, jo tas ir iesaistīts reaktīvo skābekļa sugu (ROS) veidošanā, veidojot superoksīdu un H2O2 [97,98]. QUIN ražo mikroglija, un tajā iekļūst makrofāgi [99]. Pārmērīga QUIN sintēze izraisa ROS veidošanos, ierosinot NMDA receptoru [100, 101]. Tas palielina lipīdu peroksidāciju, slāpekļa oksīda līmeni, olbaltumvielu sadalīšanos un citoskeleta destabilizāciju [101].

2.2. Urēmiskie toksīni AKI

Salīdzinot ar CKD, interese par urēmiskajiem toksīniem AKI bija sākumstadijā 2009. gadā, un bieži tika apspriesta zarnu un nieru šķērsruna AKI gadījumā. Mūsdienās dažādos eksperimentālos pētījumos ar dzīvniekiem un klīniskajos pētījumos ir labi pierādīts, ka akūti nieru bojājumi negatīvi ietekmē mikrobiotas sastāvu [25]. Svarīgi, ka AKI un mikrobiotas attiecības ir divvirzienu: no vienas puses, AKI var izraisīt disbiozi; no otras puses, mikrobu maiņa ietekmē nieru bojājuma smagumu. Lai apstiprinātu šo teoriju, Jang et al. vispirms pierādīja, ka pēc IRI indukcijas grauzējiem, kas nesatur baktērijas, bija vissliktākie kreatinīna un histoloģiskie bojājumi, salīdzinot ar kontroles grupām [102]. Tālāk, nieru IRI kontekstā, pati hipoksija var mainīt aerobo un anaerobo populāciju attiecību [103]. Pavisam nesen Andrianova et al. in vivo pētījums parādīja, ka pēc IRI notika izmaiņas mikrobioma sastāvā [26]. Saikne starp urēmiskajiem toksīniem un AKI parādīšanos ir nostiprināta vairākos pētījumos [94]. Indoli un krezoli ir labi zināmi toksīni, un to cirkulācijas līmenis ir saistīts ar CVI un zemiem izdzīvošanas rādītājiem nieru slimības beigu stadijā [104, 105]. Interesanti, ka pieaugošā PBUT koncentrācija AKI ir saistīta ar smaguma pakāpi saskaņā ar RIFLE kritērijiem [106]. AKI grauzējiem IS un PCS ražošanas samazināšanās mazināja nieru bojājumus [107]. Kā jau tika apspriests, zarnu mikrobiotas sastāvs ir ļoti svarīgs ne tikai urēmiskajiem toksīniem, jo ​​tas var ietekmēt arī imūnās atbildes. Turklāt AKI grauzēji bez dīgļiem uzrādīja lielāku NK šūnu un CD-8 plus šūnu aktivāciju, salīdzinot ar nesterilām kontrolēm. Precīzāk, "sterilā imunitāte" parādīja Th17 populācijas pārmērīgu izplatību. Th17 limfocīti ietekmē nieru darbības traucējumus, atbrīvojot interleikīnu-17, kas izraisa spēcīgu iekaisuma reakciju nieru vidē [108]. Turklāt AKI laikā var tikt ievainots arī zarnu barjera, jo palielinās urēmisko toksīnu koncentrācija. Turklāt cirkulējošais endotoksīna līmenis stimulē sistēmisku un iekaisuma efektu. Ņemot vērā šo scenāriju, vienu no jaunākajiem intervences pētījumiem, kuru mērķis bija modulēt AKI ar urēmisko toksīnu / mikrobiomu modulāciju, veica Dong et al. [109]. Autori parādīja, ka ārstēšana ar antibiotikām varēja uzlabot akūtu nieru bojājumu smagumu.

Noslēgumā jāsaka, ka, lai gan urēmiskie toksīni varētu būt galvenie AKI faktori, ir pieejams tikai ierobežots datu apjoms, jo lielākā daļa atklājumu ir iegūti no eksperimentāliem dzīvnieku modeļiem, kuriem ir nopietni ierobežojumi. Turklāt, neskatoties uz dialīzes tehnoloģiju sasniegumiem, AKI pacientu sliktā prognoze varētu būt saistīta ar ar mikrofloru saistītiem savienojumiem, kas izraisa vairāku orgānu disfunkciju, īpaši nierēs, kur tā uzkrāšanās palielina jau esošu kanāliņu un asinsvadu bojājumus, kā rezultātā rodas nieru atveseļošanās aizkavēšanās. Urēmiskie toksīni ir galvenie vairāku orgānu sabrukšanas dalībnieki, un tie negatīvi ietekmē nieru atjaunošanos pēc akūtas traumas. Līdz ar to pētījumi par optimālo nieru aizstājterapijas kārtridžu, kas spēj attīrīt konkrētus toksīnus vai farmakoloģiskās terapijas ar baktēriju metabolītu iedarbību, ļoti prasa turpmāku izpēti.

2.3. Urēmiskie toksīni nieru transplantācijā

Nieru transplantācija ir viena no efektīvākajām ārstēšanas metodēm pacientiem ar nieru slimību beigu stadijā, jo tā ievērojami uzlabo dzīvildzi un uzlabo dzīves kvalitāti. Turklāt tika pierādīts, ka imūnsupresīvu terapiju īstenošana samazina akūtas atgrūšanas epizodes un palielina orgānu dzīvildzi. No otras puses, tas izraisa komplikāciju palielināšanos, kas saistītas ar transplantēto pacientu imūnkompetences samazināšanos, piemēram, infekcijas, un pēc tam ir nepieciešama pretmikrobu terapija.Nieru transplantācijasbieži ir saistītas ar infekcijas komplikācijām, kas palielina recipientu mirstības līmeni. Iepriekšējos gados ir pierādīts, ka nieres transplantācija izraisa kuņģa-zarnu trakta floras traucējumus, kas varētu būt galvenie ar transplantāciju saistīto infekciju dalībnieki [110]. Turklāt zarnu disbioze var ietekmēt saņēmēja imūnsistēmu, un jaunākie pierādījumi ir parādījuši saistību starp izmaiņām kuņģa-zarnu trakta kopienās un sliktiem rezultātiem nieru transplantācijas saņēmējiem [111]. Lai gan vēl ir jānoskaidro, vai šis zarnu disbiozes stāvoklis ir cieši saistīts arnieres transplantācijavai ir kopīgs elements visiem pacientiem ar beigu stadijas nieru slimību, ir ziņots, ka recipientu mikrobu modeli raksturo būtiskas atšķirības salīdzinājumā ar veseliem cilvēkiem [29,111]. Jo īpaši ir pierādīts, ka nieru transplantācijas saņēmēju zarnu mikrobu populācijām ir raksturīga Firmicutes izplatība, savukārt proteobaktēriju skaita palielināšanās tika konstatēta piecpadsmit dienu laikā pēc transplantācijas [29]. Zarnu disbioze ir riska faktors nieru transplantāta optimālai darbībai un var negatīvi ietekmēt nieres transplantācijas iznākumu, mainot gan saimnieka imūnsistēmu, gan iekaisuma citokīnu veidošanos [111]. Patiešām, zarnu disbioze var būt saistīta ar kuņģa-zarnu trakta barjeras integritātes traucējumiem, kas var izraisīt baktēriju pārvietošanos sistēmiskajā cirkulācijā, kas izraisa iekaisuma reakciju. Šie apstākļi var izraisīt transplantāta iekaisumu un galu galā transplantāta atgrūšanu, izmantojot autoreaktīvo un alloreaktīvo limfocītu [111, 112]. Mikrobu metabolisms ir būtisks urēmisku aiztures izšķīdušo vielu, piemēram, PBUT, ražošanā. PBUT toksicitāte ir labi dokumentēta daudzos patofizioloģiskos mehānismos nieru slimību gadījumā [113–115]. Tomēr nieru transplantācijas ietekme uz šiem toksīniem līdz šim nav pilnībā izpētīta. Liabeuf et al. ziņoja, ka IS daudzums ir ievērojami mazāks transplantētiem recipientiem pēc 12 mēnešiem nekā netransplantētiem HNS subjektiem ar līdzīgiem glomerulārās filtrācijas ātrumiem [116]. Turklāt nieres transplantācija ievērojami pazemināja daudzuma PBUT, tostarp fenolu, un mazākā mērā indolu līmeni asinīs [117]. Vairāki citi urēmiskie savienojumi, piemēram, HA, PHS, IAA un kinurenīni, arī ir aprakstīti kā ievērojami samazināti pirmajā nedēļā pēc transplantācijas [118], lai gan šķiet, ka to samazināšanās nav saistīta ar neirokognitīvo funkciju uzlabošanos. Kopumā šie rezultāti parādīja, ka nieru transplantācija var ietekmēt urēmisko toksīnu līmeni, jo to uzkrāšanās pēc nieru transplantācijas lielā mērā samazinājās. Tādējādi varētu spekulēt, ka pati transplantācija spēj ietekmēt mikrobiomu daudzveidību, necaurlaidīgo zarnu un līdz ar to arī šādu toksīnu adsorbciju [117]. Šis stāvoklis varētu būt atkarīgs no imūnsupresijas un profilaktiskas pretmikrobu terapijas ar sekojošu PBUT ražošanas samazināšanos un/vai izmaiņām.

No mikrobiotas iegūtie metabolīti var negatīvi ietekmēt transplantāta izdzīvošanas un funkcijas rezultātus, jo augsts PCS un IS līmenis var izraisīt profibrotisku molekulu un iekaisuma citokīnu veidošanos no nieru kanāliņu šūnām, kā rezultātā palielinās tubulointersticiāla fibroze un šūnu bojājumi. , un nefrotoksicitāte [58,119]. Korytowska et al. 2021. gadā pierādīja, ka siekalu IS var izmantot kā neinvazīvu diagnostikas marķieri, lai atpazītu transplantāta funkcijas (DoGF) zudumu/pasliktināšanos vairāk nekā gadu pēc nieres transplantācijas [120]. Pētījums tika veikts ar 92 nieru transplantācijas saņēmējiem, un, lai gan tas piedāvā dažus ierobežojumus ierosinātajam modelim, šajā pētījumā tika novērtēta IS loma kā potenciāls DoGF prognozētājs un noderīgs marķieris, lai novērstu transplantāta mazspēju, un tādējādi paplašinot dzīvildze un transplantētās nieres darbība [120]. Tomēr dažu urēmisku toksīnu gadījumā ir ziņots par atšķirīgiem un kontrastējošiem rezultātiem, salīdzinot ar iepriekš aprakstītajiem. Piemēram, vidējā molekulārā urēmiskā toksīna fibroblastu augšanas faktora 23 (FGF23) līmenis saglabājas augsts pat pēc nieres transplantācijas [121]; alternatīvi, mazo molekulu asimetriskā dimetilarginīna (ADMA) līmenis plazmā palielinās uzreiz pēc nieres transplantācijas, un tā līmenis samazinās nedēļu laikā, bet tas neizpaužas kā nieru transplantāta funkcijas uzlabošanās [122]. Izpratne par šo atklājumu pamatā esošajiem bioloģiskajiem mehānismiem joprojām ir daļēja, daļēji tāpēc, ka līdz šim par šo tēmu ir veikts ierobežots pētījumu skaits. Tādējādi ir skaidrs, ka šie rezultāti liecina par nepieciešamību turpināt izmeklēšanu par to, kā urēmiskie toksīni var ietekmēt nieru transplantāciju un otrādi, lai īstenotu īpašus terapeitiskus pasākumus, lai uzlabotu nieru transplantācijas rezultātus.

Atbalsta pakalpojums:

E-pasts:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tel: plus 86 15292862950

Veikals:

Skatīt šeit: https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop