Ponce de Leona tablešu atrašana: izaicinājumi, meklējot pretnovecošanās molekulas Ⅱ

Citas iespējamās pretnovecošanās zāles

Pēdējās desmitgadēs daudzi savienojumi arpro-healthspan un -ilgmūžības efektiir identificēti. Vietas ierobežojumu dēļ, mēs aprobežojamies ar diskusijām par dažām galvenajām mazām molekulām, kasir parādījuši labvēlīgu ietekmi, sākot no bezmugurkaulnieku modeļiem līdz pelēm(2. attēls). Spermidīns ir poliamīnu ģimenes loceklis, kas iesaistītsdaudzi kritiski šūnu procesi, tostarp DNS stabilitāte,transkripcija, translācija, apoptoze, šūnu proliferācija un šūnasizaugsmi179. Vairākos orgānos ir bijis poliamīnu līmenisziņots, ka samazinās līdz ar 180 181 gadu vecumu. Patiešām, Pucciarelli pētījumsun citi. ieteica uzturēt augstu spermidīna līmeni laikānovecošana var veicināt ilgmūžību182. Eksogēnu ievadīšanaspermidīns pagarināja rauga, mušu, tārpu unkultivētas cilvēka perifēro asiņu mononukleārās šūnas183. 

Cistanche Research Forietekmi uz veselību un ilgmūžību

Cistanchesamazina arī ar vecumu saistīto samazināšanosnokustību veiktspējaiekšāmušas184. Turklāt ir ziņots, ka aar poliamīniem bagāta diēta samazināta ar vecumu saistīta patoloģijaunpalielināts mūža ilgumsJcl:ICRpeļu tēviņi185. Un otrādi, endogēnā spermidīna samazināšanās parģenētiskās manipulācijas ar poliamīna ceļu saīsina dzīves ilgumuraugā183un pelēm186. Spermidīna piedevas samazina līmeniar vecumu saistīti oksidatīvie bojājumi pelēm183un arī palielināsrauga stresa izturība183un lido187. Labvēlīgā ietekmespermidīns tiek mediēts galvenokārt ar autofagijas indukciju183,187, ļaujot regulētu disfunkcionālu degradāciju un pārstrādišūnu komponenti188. Bojāta autofagija novērsa rašanosspermidīnsar papildinājumu saistītie pabalsti183,187.

2. attēls.Farmakoloģiskās iejaukšanās, kas vērsta uz novecošanuceļi un procesi.Reprezentatīvie savienojumi (dzeltenskastes) ir vērstas uz dažādiem procesiem vai ceļiem, kas veicinanovecošanāsun vai nu veicināt vai apspiest viņu aktivitātes/progresiju,kā rezultātā uzlabojas veselība un pagarinās dzīves ilgums.

Aspirīns, salicilskābes atvasinājums, ir prototipisks cikloksigenāzes inhibitors un nesteroīds pretiekaisuma līdzeklis189. Aspirīns ir daudzpusīgs medikaments ar antitrombotisku un antioksidantuīpašības190,191. Patiešām, hroniska aspirīna lietošana cilvēkiem samazinamirstības risks no dažādām ar vecumu saistītām slimībām, tostarpaterosklerozi, diabētu un dažādiem vēža veidiem192–196. AspirīnsIr ziņots, ka lietošana ir saistīta ar palielinātu dzīvildziārkārtējs vecums cilvēkiem197. Nesenā Ayyadevara pētījumāun citi., Ir pierādīts, ka aspirīns regulē antioksidantu gēnu ekspresiju(superoksīda dismutāze, katalāzes un glutationa-S-transferāzes),kā rezultātā samazinās endogēnais ROS līmenis un pagarināsC. elegansmūžs198. Cits pētījums parādīja, ka aspirīna ārstēšananoved pie dzīves ilguma pagarinājuma kriketāA. domesticus96. StudijāsITP, ārstēšana ar aspirīnu (21 mg/kg diēta) izraisīja pieaugumupeļu tēviņu vidējais mūža ilgums, bet mātītēm nebija nekādas ietekmes199. 

Nordihidroguarētskābe (NDGA), kas pazīstama arī kā masoprokols, irdabā sastopams katehols ar antioksidantu, pretvīrusu, pretaudzēju līdzekli, un pretiekaisuma aktivitātes200. Par to ziņotsbūt spēcīgs iekaisuma citokīna TNF antagonists . Diētisksievadīšana ar NDGA aizkavēja peles motora pasliktināšanosamiotrofiskās laterālās sklerozes modelis un ievērojami paplašinātsmūžs201. Konsekventi ITP ziņoja, ka NDGA (2500 mg/kgdiēta) palielināja UM-HET3 peļu tēviņu dzīves ilgumu199,202. Mūžspaplašināšanās ar NDGA netika novērota peļu mātītēm, pat pie adevu, kas radīja līmeni asinīs, kas līdzvērtīgs vīriešiem202. Viensiespējamais šīs dzimuma neatbilstības izskaidrojums varētu būt vīrietiskontrolgrupas šajā pētījumā uzrādīja nedaudz īsu mūža ilgumu divos notrīs ITP testēšanas vietas 202. Būs nepieciešami papildu pētījumipilnībā risināt šo jautājumu.

Akarboze ir inhibitors -glikozidāzes, zarnu enzīmi, kaspārvērst sarežģītos ogļhidrātus vienkāršos cukuros, lai atvieglotu toabsorbcija203. Ārstēšana ar akarbozi tādējādi pasliktina ogļhidrātu gremošanuun kavē normālu glikozes līmeņa paaugstināšanos pēc ēšanas203. ITPatklāja, ka akarbozes ievadīšana (1000 mg/kg diēta) izraisīja aievērojams vidējā un maksimālā dzīves ilguma pieaugums abiem dzimumiem,lai gan ietekme bija daudz izteiktāka vīriešiem202. Ārstēšana ar akarbozi palielināja vīriešu vidējo dzīves ilgumu par 22 procentiem(p<0.0001), but the female median lifespan by only 5% (p=0.01). Similarly, maksimālais mūža pagarinājums vīriešiem un sievietēm bija 11 procenti(p<0.001) and 9% (p=0.001), respectively202. Ar akarbozi apstrādātas pelesbija ievērojams seruma fibroblastu augšanas faktora līmeņa pieaugums21 (FGF21), kā arī vieglu IGF1 līmeņa pazemināšanos202. FGF21spēlē svarīgu lomu glikozes, lipīdu un enerģijas regulēšanāhomeostāze204. Transgēnas peles ar konstitutīvu FGF21 sekrēcijuiespējams, palielinājās gan vidējais, gan maksimālais dzīves ilgumsnotiek, izmantojot samazinātu IIS205,206.

17- -estradiols ir nefeminizējošs estrogēns ar samazinātu saistīšanosafinitāte pret estrogēnu receptoriem202. Tas kavē aktivitātienzīms 5 -reduktāze, kas ir atbildīga par samazināšanutestosteronsspēcīgākam androgēnu dihidrotestosteronam207, kurā ir aaugstāka afinitāte pret androgēnu receptoriem nekā testosterons208. 17- Ir ziņots, ka estradiols ir neiroprotektīvs pretsmadzeņu išēmija, Parkinsona slimība un cerebrovaskulārislimība209–211. Nesen tika pierādīts, ka tas samazina vielmaiņuun iekaisuma traucējumi veciem peļu tēviņiem, samazinotkaloriju patēriņš un barības vielu noteikšanas un iekaisuma ceļu maiņaviscerālajos baltajos taukaudos, neizraisot feminizucijas212. ITP pētījumos 17- administrēšana -estradiols (4,8 mg/kgdiēta) no 10 mēnešu vecuma palielināja vīriešu vidējo dzīves ilgumu par12 procenti, bez būtiskas ietekmes uz maksimālo kalpošanas laiku vai ietekmi uzsievietes dzīves ilgums202. Līdzīgi kā NDGA, salīdzinoši īss kalpošanas laiksvīriešu kontrole var veicināt šo acīmredzamo dzimuma neatbilstību202, un turpmāki ilgmūžības pētījumi ir pamatoti, izmantojot šīs zāles.

adrenerģiskie receptori ( -AR) antagonisti saistās ar -ARs ( 1, 2, un 3-AR) un bloķē endogēno kateholamīnu darbībuepinefrīns un norepinefrīns. Paaugstināta aktivitāte -AR varpaātrināt ar vecumu saistītu patoloģiju attīstību un palielinātmirstība ģenētiski modificētām pelēm213–218. Konsekventi, hroniskiadministrēšana -AR agonisti izraisa paaugstinātu mirstību unsaslimstība219. Cilvēkiem palielināta ražošana 2-AR dēļspecifiski ģenētiskie varianti ir saistīti ar samazinātu dzīves ilgumu220. Un otrādi, diētas ievadīšana -AR blokatori metoprolols(1,1 g/kg uzturā) un nebivolols (0,27 g/kg uzturā) palielinājāsvidējais mūža ilgums C3B6F1 peļu tēviņiem par 10 procentiem (p=0.016) unattiecīgi 6,4 procenti (p=0,023), neietekmējot uzņemto pārtiku vaiizmantošana221. Tomēr netika novērota ietekme uz maksimālomūžs. Konsekventi, ārstēšana ar metoprololu (5 mg/ml diēta)un nebivolols (100 ug/ml diēta) pagarināja vidējo dzīves ilgumuDrosophilapar 23 procentiem (lppMazāks par vai vienāds ar0,0001) un 15 procenti (lppMazāks par vai vienāds ar0.001), attiecīgineietekmējot uztura uzņemšanu vai pārvietošanos221. Līdzīgs -ARblokatori, an 1-AR antagonists, doksazosīna mezilāts, kas inhibēnorepinefrīna saistīšanās ar 1-AR uz asinsvadu membrānasgludās muskulatūras šūnas, pagarinaC. elegansdzīves ilgums par 15 procentiem222. Ņemot vērā, ka daži no šiem līdzekļiem tiek regulāri ievadīti klīnikāskā antihipertensīvie līdzekļi, un to drošības profili ir labi raksturoti, tie var būt par pamatu turpmākai novērtēšanai, īpaši cilvēkiemto potenciālajai pretnovecošanās iedarbībai.

Antioksidantss, savienojumi, kas piešķirizturība pret oksidatīvo stresu, dažos gadījumos arī izrādījušies veiksmīgidzīves ilguma palielināšana, īpaši zemākajos organismos.Uztura bagātināšanaArglutationa prekursors N-acetilcisteīns (NAC) palielināja rezistencioksidatīvo stresu, karstuma stresu un UV starojumu un ievērojamipagarināja gan vidējo, gan maksimālo kalpošanas laikuC. elegans223 unD. melanogasters224. Turklāt ārstēšana ar EUK-134 unEUK-8, mazmolekulāri sintētiski superoksīda katalītiskie imitatoridismutāzes (SOD) un katalāzes paplašināšanāsC. elegansmūžs225; tomēr, kā to apsprieda Gems un Doonan, citigrupas nav novērojušas šo efektu226. Jauktas grupas ārstēšanano C57BL/6 peļu tēviņiem un mātītēm ar citu SOD mimētiku,karboksifullerēns (C3, 10 mg/kg/dienā), samazināts ar vecumu saistītsoksidatīvo stresu un mitohondriju superoksīda veidošanos unmēreni pagarināts vidējais mūža ilgums227. Konsekventi, perorālai ievadīšanaikarboksifullerēna (C60; 4 mg/kg/dienā), kas izšķīdināts olīveļļāWistar žurku tēviņiem izraisa vidējā dzīves ilguma palielināšanos par 90 procentiemsalīdzinot ar ar ūdeni apstrādātām kontrolēm228. Tāpat daži citi pētījumiir pierādījuši antioksidantu spēju vairākkārt pagarināt dzīves ilgumuorganismiem229,230

Un otrādi, ir daudz ziņojumu, kas šo ideju neatbalstaka uztura bagātināšana ar antioksidantiem var palielinātveselu dzīvnieku vai cilvēku mūža ilgumu. Diētiskspapildināšana ar E vitamīnu ( -tokoferols) vai C vitamīns(askorbīnskābe) ievērojami saīsināja īsastes dzīves ilgumulauka pīles231. Līdzīgi, peļu tēviņu ārstēšana ar nutraceutical maisījums, kas bagātināts ar antioksidantiem, bija neefektīvs pagarināšanāmūžs232. Turklāt, kā aprakstīts nesenajā Bjelakoviča pārskatāun citi., sistemātisks pārskats un metaanalīze par lielu skaiturandomizēti klīniskie pētījumi, kuros novērtēta uztura bagātinātāju ietekmear dažādiem antioksidantiem ( - karotīns, A vitamīns,C vitamīns, E vitamīns un selēns) cilvēkiem neatklāja nevienukopējais ieguvums; patiešām, dažos gadījumos bija pierādījumi par topalielināta mirstība, kas rodas, reaģējot uz šiem aģentiem233. Delantioksidantu papildināšanas nopietnās sekas var rasties noneatbilstoša parasto signalizācijas funkciju ROS nomākšanaspēlē šūnās, tostarp būtiskās šūnu populācijās, piemēram, cilmesšūnas234.

Selektīva novecojošu šūnu dzēšana ar senolītiskām zālēm

Šūnu novecošanās attiecas uz pastāvīgu šūnu augšanas apstāšanos,ko var izraisīt vairāki stresa faktori, tostarp sērijveidapāreja, telomēru nodilums, neatbilstoši mitotiski stimuli ungenotoksisks apvainojums235. Tiek uzskatīts, ka novecošanai ir liela nozīmeloma audzēju nomākšanā zīdītājiem236,237. Tomēr novecojošsšūnām attīstās izmainīts sekrēcijas fenotips (saukts par SASP)ko raksturo tādu faktoru kā proteāzes izdalīšanās, augšanafaktoriem, interleikīniem, kemokīniem un ārpusšūnu remodelācijuolbaltumvielas238. Ar vecumu novecojošās šūnas uzkrājas dažādāsaudus239–241un, iespējams, veicina patoloģiskus stāvokļus, kāfaktori, ko tie izdala, izraisa hronisku iekaisumu, funkciju zudumucilmes šūnās un ārpusšūnu matricas disfunkcija236,242. Thenovecojošo šūnu funkcionālā ietekmein vivoir bijusi karsta diskusijatēma novecošanas bioloģijā daudzu gadu garumā. Nesen ģenētiskās pieejasir aprakstīta novecojošo šūnu dzēšana pelēm, izmantojot aktivizēšanuar zālēm inducējams "pašnāvības gēns"243. Novecojošo šūnu noplicināšana aprogeroid peles modelis būtiski aizkavēja vairāku rašanosar vecumu saistīti fenotipi, tostarp lordokifoze (sarkopēnija šajā modelī), katarakta, taukaudu zudums un traucējumimuskuļu funkcija243. Tomēr šo peļu kopējā izdzīvošana bijaiespējams, nav būtiski paplašināts, dzēšot novecojošas šūnasjo pašnāvības gēns nebija izteikts sirdī vai aortā;tiek uzskatīts, ka sirds mazspēja ir galvenais mirstības cēlonisšajā celmā243. Beikera nesen veikts nozīmīgais pētījumsun citi.parādījaka dabiski sastopamo novecošanās šūnu klīrenss neprogeroidāpelēm saglabājās vairāku orgānu funkcionalitāte arvecums, aizkavēta letāla audzēja ģenēze un pagarināts vidējais dzīves ilgumsjaukts un tīrs C57BL/6 ģenētiskais fons par 27 procentiem (lpp<0.001) un 24 procenti (lpp<0.001), respectively244. Šis pētījums sniedz ļoti spēcīgupierādījumi, ka ar vecumu saistīta novecojošu šūnu uzkrāšanās convelta ar vecumu saistītām patoloģijām un saīsina mūža ilgumu WTdzīvnieki.

Farmakoloģiskā, nevis ģenētiskā, pieeja izsīkšanainovecojošās šūnas ir radījušas lielu tehnisku un konceptuāluizaicinājums. Nesenais pētījums parādīja, ka tiek parādītas novecojošas šūnaspalielināta izdzīvošanas faktoru izpausme, kas atbild par tolabi zināma rezistence pret apoptozi245. Interesanti, ka mazi traucēRNS (siRNS) mediēta daudzu šo faktoru klusēšana(efrīni, PI3Kδ, p21, BCL-xL un citi) selektīvi nogalinātinovecojošām šūnām, bet dalīšanās un miera stāvoklī esošās šūnas netika ietekmētas.Šīs siRNS tika sauktas par "senolītiskām" siRNS245. Mazas molekulas(senolītiskās zāles), kuru mērķis ir tie paši faktori, arī selektīvi nogalinātinovecojošas šūnas. No 46 pārbaudītajiem līdzekļiem dasatinibs un kvercetīnsbija īpaši efektīvas novecojošo šūnu likvidēšanā. Dasatinibs, ko lieto vēža ārstēšanā, ir daudzu slimību inhibitorstirozīnikināzes246. Kvercetīns ir dabisks flavonols, kas inhibē PI3K,citas kināzes un serpīnus247,248. Dasatinibs ir labāk izvadītsnovecojošiem cilvēka preadipocītiem, savukārt kvercetīns bija efektīvākspret novecojošām cilvēka endotēlija šūnām un novecojošu kaulusmadzenēs iegūtas peles mezenhimālās cilmes šūnas (BM-MSC).Dasatiniba un kvercetīna kombinācija bija efektīva selektīvānovecojošu BM-MSC, cilvēka preadipocītu unendotēlija šūnas245. Kombinācija bija efektīvāka nogalināšanānovecojošas peles embriju fibroblastus, salīdzinot ar kādu no šīm zālēmvienatnē. Hronoloģiski vecu, starojumam pakļautu WT peļu ārstēšanaWT peles un progeroīdsErcc1hipomorfās peles ardasatiniba un kvercetīna kombinācija samazināja slodzinovecojošām šūnām. Pēc ārstēšanas ar narkotikām vecās WT pelesuzrādīja uzlabotu sirds darbību un miega asinsvadu reaktivitāti, apstarotajām pelēm bija uzlabotas fiziskās aktivitātes unprogeroīdsErcc1-/Δmutanti parādīja ar vecumu saistītu kavēšanossimptomi un patoloģijas245. Līdzīgi nesen veikts Čanga pētījumsun citi.identificēts ABT263 (Navitoclax, specifisks inhibitorsanti-apoptotiskie proteīni BCL-2 un BCL-xL) kā vēl viens spēcīgs līdzeklissenolītisks līdzeklis249. ABT263, ko izmanto, lai ārstētuvairāki vēža gadījumi250–252, izraisīja apoptozi un selektīvi nogalinājanovecojošām šūnām neatkarīgi no šūnu veida vai sugas249. Kultūrā novecojoši cilvēka plaušu fibroblasti (IMR90), cilvēkanieru epitēlija šūnas un peles embriju fibroblasti (MEF).jutīgāki pret ārstēšanu ar ABT263 nekā to līdzinieki, kas nav novecojuši 249. Turpretim citā pētījumā konstatēts, ka ABT263nav plaša spektra senolītisks līdzeklis; tā vietā tas darbojas šūnu tipam raksturīgā veidāveidā253. Šajā pētījumā tika konstatēts, ka ABT263 ir senolītiskscilvēka nabas vēnu šūnās (HUVEC), IMR90 šūnās un MEF,bet ne cilvēka primārajos preadipocītos253.

Apstarotu vai dabiski vecu peļu ārstēšana ar ABT263ne tikai samazināja novecojošo šūnu slogu, ieskaitot tāskaulu smadzeņu hematopoētisko cilmes šūnu (HSC) un muskuļu vidūcilmes šūnu (MuSC) populācijas, bet arī nomāca ekspresijuno vairākiem SASP faktoriem un atjaunoja vecuma funkcijuHSC un MuSC249. Šie rezultāti kopā ar iespaidīgajiemrezultāti, kas iegūti iepriekš aprakstītajos ģenētiskajos modeļos, norādaka senolītiskām zālēm var būt nozīme audu funkcijas uzlabošanānovecošanas laikā. Tomēr dažas senolītiskās zāles ir saistītas artoksiskas blakusparādības, piemēram, trombocitopēnija un neitropēnijaABT263 gadījumā, kas ir galvenie iespējamie šķēršļi to lietošanai kāpretnovecošanās terapijas. Šo toksicitāti var nedaudz mazināt, jašīs zāles var lietot periodiski, nevis hroniski, lai panāktu to senolītisko iedarbību.Galvenie rezultāti attiecībā uz mazajām molekulām, kas tika apspriestas šajā sadaļāpārskats ir apkopots2. attēls.

No paraugorganismiem līdz cilvēkiem: izaicinājumipretnovecošanās līdzekļu skrīnings

Vairākas zāles laboratorijā ir parādījušas lielu solījumuieejotuzlabojot veselību un mūža ilgumuno vairākiemsugām, tostarp pelēm, palielinot iespēju, ka tas ir efektīvsvar būt iespējama farmakoloģiska pretnovecošanās terapija cilvēkiem. Kājebkad, skrīnings, lai atrastu jaunas mazas molekulas ar pretnovecošanās iedarbībuzīdītājiem objektīvi ir milzīgs, potenciālinepārvarams izaicinājums. Alternatīvi, jo tas ir skaidrska vairāki šūnu ceļi evolucionāri ietekmē ilgmūžībuKonservētā veidā bezmugurkaulnieku modeļi var būt diezgan noderīgišādi skrīninga centieni. Tomēr daži zināmi molekulārie faktoriar lielu ietekmi uz zīdītāju dzīves ilgumu (e.g.GH) navlabi saglabājies starp bezmugurkaulniekiem un zīdītājiem. Sekojoši,mazo molekulu skrīninga centieni, kas balstās tikai uz izmantošanubezmugurkaulniekiem, visticamāk, pietrūks zāles, kurām ir spēcīga ietekme uz zīdītājiemnovecošanās. Turklāt daudzas no galvenajām fizioloģiskajām iezīmēmcilvēki un citi zīdītāji nav labi modelēti bezmugurkaulniekiem,jo pēdējiem trūkst specifisku audu, piemēram, sirds un nieru un kompleksuendokrīnās, nervu un asinsrites sistēmas, kas ir izšķiroši mērķizīdītāju novecošanās un ar vecumu saistītās patoloģijas. Lielākā daļa bezmugurkaulniekunovecošanas modeļiem ir ierobežotas reģenerācijas spējas unnepilnīgi apkopot procesus, piemēram, cilmes šūnu atjaunošanos,kas nepieciešami audu remonta mehānismiem, kas uzturaudu homeostāze zīdītājiem, lai uzturētu orgānu darbībugadu un gadu desmitu laikā.

Jaunu, īsāku mūžu mugurkaulnieku novecošanas sistēmu izstrādevarētu būt ārkārtīgi izdevīga, pārbaudot zāles ar pretnovecošanosaktivitātes. Šajā kontekstā vairākas pazīmes dabiskiīslaicīgas mugurkaulnieku Āfrikas tirkīzzivis (N. furzeri) veidotšis organisms ir pievilcīga modeļu sistēma dažādu aspektu izpēteimugurkaulnieku novecošanai un, iespējams, kā narkotiku skrīninga sistēma254–258. Nesen, izmantojot ade novo-samontēts genoms un CRISPR / Cas9tehnoloģija, Harelsun citi.aprakstīja genotipa-fenotipa platforma iekšāN. furzeri, paverot gēnu skrīninga iespējumutācijas un zāles, kas palielina dzīves ilgumu šajā organismāintegratīvā mode259. Viens pašreizējais būtisks ierobežojumsN. furzeriirnepieciešamība pēc individuāla mājokļa novecošanas pētījumos, ievērojami pieauglopkopības izmaksas. Turklāt ir iespējams, ka daži no faktoriemvar būt modulējoša zivju un citu aukstasiņu mugurkaulnieku novecošanāsatšķiras no zīdītājiem.

Lai gan peles patiesi apkopo daudzus cilvēka novecošanas aspektusun ar vecumu saistītas slimības, to izmantošana primārajā skrīningā/testēšanāliela skaita potenciālo pretnovecošanās savienojumu izmantošana nav iespējamaaugsto saistīto izmaksu dēļ. Progeroid lietošanamodeļi, piemēramErcc1hipomorfi vaiLmnamutanti, ar paātrinātājupatoloģija un īss dzīves ilgums, varētu ļaut novērtētdaudz vairāk savienojumu, nekā varētu pamatoti pārbaudīt WTpelēm260,261; tomēr neatkarīgi no tā, vai šādi dzīvnieki cieš no novecošanaspats par seviir karsti apspriests temats262,263. Tāpat ir iespējams, kastingra atbilstošo novecošanās surogātmarķieru noteikšana,e.g.palielināta p16 ekspresija264vai mainīta DNS metilēšana(DNS)265– var ļaut sākotnēji novērtēt lielu skaitusavienojumi pelēm potenciālai pretnovecošanās iedarbībai, bezjāveic dārgi un ilgstoši pētījumi par daudzām dažādāmkohortas, no kurām katra tika ārstēta ar dažādiem pretnovecošanās kandidātiemsavienojumi. Šajā sakarā Horvath grupa ir izstrādājusi anpieeja, kas ļauj novērtēt vairuma audu un šūnu vecumuveidi, pamatojoties uz ar vecumu saistītām DNSm līmeņa izmaiņām 353CpG vietnes266. Autoram zinams, ilgmūžības ekrāni, izmantojotsurogātmarķierus, piemēram, DNSm, nav mēģināts ievadītpelēm.

Līdz šim, the pretnovecošanās savienojumu atklāšanalīdz šim ir bijistiek veikta, izmantojot divas pamata pieejas. Viens no tiem ir fenotipisks,definēts kā savienojumu skrīnings šūnu vai dzīvnieku modeļosidentificēt zāles, kas nodrošina vēlamo bioloģisko iedarbību,i.e.mūžspagarinājumu267,268. Lai gan šī pieeja ir ļoti sevi pierādījusivērtīgs daudzās bioķīmisko pētījumu jomās, identificējot zāleskas var modulēt dzīves ilgumu, ir laikietilpīgāks, sarežģītāks,un dārgāks nekā daudziem citiem fenotipiem267,268. Turklāt,noskaidrojot tādu identificēto līdzekļu darbības mehānismufenotipiski, "melnās kastes" ekrāni ir milzīgs izaicinājums,lai gan jaudīgie ģenētiskie rīki, kas pieejami bezmugurkaulnieku modeļosvar veicināt šādus centienus. Viena pašlaik nepietiekami izmantota sistēma arAttiecībā uz mazām molekulām balstītiem ilgmūžības ekrāniem ir topošaisraugs,S. cerevisiae.Ir raksturotas divas atšķirīgas novecošanas formasšajā organismā replikatīvi un hronoloģiski (pamatojoties uz populāciju)269. Principā jebkurš no tiem varētu kalpot par ekrānu pamatupretnovecošanās savienojumiem, lai gan hronoloģiskā novecošanās ir daudz vairākvar veikt augstas caurlaidības analīzi. Papildu pieejaietver uz mērķi balstītu skrīningu zināmo ceļu modulatoriemvai ir lielas aizdomas, ka tas modulē novecošanās ātrumu267. Tomēr līdzdefinīcija, šādi centieni, visticamāk, neatklās jaunus šūnu faktorusun ceļi, kas saistīti ar ilgmūžību

Lai risinātu šīs komplikācijas, izmantojiet holistisku pieeju, kas ietver papildupūles ar bezmugurkaulniekiem, zīdītāju šūnām un pelēm,varētu būt spēcīga kombinācija pretnovecošanas meklējumossavienojumi. Ievērojot iepriekš minētos svarīgus brīdinājumus, bezmugurkaulniekivar efektīvi izmantot tūkstošiem savienojumu primārajai skrīningamidentificēt dažus atlasītos kandidātus, kuriem ir potenciāls pretnovecošanās līdzeklisietekme turpmākai pārbaudei ar pelēm. Šajā kontekstā mūsu Centrā, atbalstītspēc Glenna Medicīnas pētījumu fonda, savienojumi irpārbaudīts, lai noteiktu viņu spēju palielināt veselības un dzīves ilgumuDrosophilaunC. elegansun stresa izturības uzlabošanaizīdītāju fibroblastos, zīdītāju ilgmūžības korelācija270. Savienojumi, kas ir efektīvi visos šajos testos, ir kandidātipadziļinātai mehāniskai novērtēšanai un turpmākai testēšanaipeles (3. attēls).

Saistīts izaicinājums novecošanas pētījumos pašlaik ir primātu trūkumsmodeļu sistēmas ar samērā īsu kalpošanas laiku preklīniskajai pārbaudeikandidātu pretnovecošanās zālēm. Visbiežāk izmantotais modelis,rēzus mērkaķis, dzīvo trīs līdz četrus gadu desmitus20. Vēl viens primāts,parastajai marmozetei ir vairākas priekšrocības salīdzinājumā ar rēzus pērtiķiemizmēra, pieejamības un citu bioloģisko īpašību ziņā271. 

3. attēls.Pieeja, kas tiek izmantota Mičiganas Universitātēsavienojumu ar potenciālu pretnovecošanās iedarbību identificēšana.

Narkotikas, kas identificētas pēc to spējas pagarināt veselību un dzīves ilgumuiekšāDrosophilaunCaenorhabditis elegansun lai palielinātu stresurezistence zīdītāju fibroblastos ir potenciālie kandidātiturpmāka padziļināta mehāniskā novērtēšana un testēšana ar pelēm.

Mazā izmēra dēļ to barošana parasti maksā lētākun māja salīdzinājumā ar rēzus pērtiķi. Turklāt,marmoset grūsnības periods ir ~147 dienas un parasti dodpiedzimst 2–3 pēcnācēji vienā dzemdībās. Dažas marmoset īpašības vairāktie ir ļoti līdzīgi cilvēkiem nekā rēzus, tostarpviņu slimību jutības profils. Eiropā izmanto marmozetukā suga, kas nav grauzēji, zāļu drošuma novērtēšanai un toksikoloģijai271. Šajā sakarā nesenā ziņojumā Tardifun citi.aprakstīja devuprocedūras, farmakokinētikas un pakārtotās signālu izmaiņasrapamicīna ievadīšanai marmozetēm272. Tomēr viņumaksimālais mūža ilgums ir ~17 gadi – īsāks nekā rēzus pērtiķim,bet joprojām ir ļoti nepraktisks farmakoloģisko iejaukšanos testēšanaikuru mērķis ir pagarināt dzīves ilgumu. Jaunu attīstībazīdītāju novecošanas modeļi, izņemot peli, būtu ārkārtīgipalīdz labāk noskaidrot pamatā esošos bioloģiskos procesuszīdītāju novecošanās un paātrināt farmakoloģisko tulkojumuiejaukšanās no laboratorijas līdz faktiskai klīniskai lietošanaicilvēkiem.

Viens no modeļiem, kas jāņem vērā šajā sakarā, ir suņi, kas dalās savā sociālajā jomāvide ar cilvēkiem273. Turklāt suņi ir salīdzinoši labiizprot novecošanos un slimībām, ir ļoti neviendabīgiķermeņa izmēra un dzīves ilguma ziņā, un nodrošina lielu ģenētisko datu kopumudažādība. Suņi varētu būt salīdzinoši lēts modelissistēma, it īpaši, ja daži suņu īpašnieki bija gatavi pārbaudīt kandidātuzāles, kas pagarina mūža ilgumu, kas iepriekš bija apstiprinātasbezmugurkaulnieku un grauzēju modeļos. Patiešām, intervences noteikšanakas var veicināt suņu veselību un mūža ilgumulielisks priekšnesums to pašu mērķu sasniegšanai cilvēkiem.Šajā kontekstā Metjū Kaberleins un Daniels Promislovs plkstVašingtonas Universitāte Sietlā ir sākusi izmēģinājuma izmēģinājumuiesaistot 30 suņus, lai pārbaudītu rapamicīna efektivitātiuzlabojot vispārējo veselību un pagarinot mūža ilgumu lieliem suņiem, kasparasti izdzīvo 8 līdz 10 gadus274. 

Pretnovecošanās savienojumu kandidātu testēšana cilvēkiem irmilzīgs izaicinājums112. Maz ticams, ka farmaceitiskāuzņēmumus var pārliecināt iesaistīties gadu desmitiem ilgā klīniskā darbākandidātu pretnovecošanās zāļu izmēģinājumi ar mūža ilgumugalapunkts. Īsāka termiņa surogātfenotipu novērtējums, piemēramkā molekulārie marķieri vai ar vecumu saistīti defekti, piemēram, traucējumiatbildes reakcija uz vakcināciju75, var atļaut sākotnējo klīnisko novērtējumukandidātu pretnovecošanās savienojumus saprātīgākā laika posmā.

Secinājums

Kopš seniem laikiem cilvēce ir sapņojusi par iejaukšanospalēnina novecošanās procesu un pagarina mūžu. Tomēr tikaimūsdienu laikmetā bioloģiskās novecošanas pētījumi ir attīstījušies līdz vietaikur galu galā var rasties iejaukšanās, kas aizkavē cilvēka novecošanunosūtīja reālu iespēju. Uzkrājošs darbs bezmugurkaulnieku modeļosun grauzēji ir identificējuši arvien pieaugošu molekulu sarakstu arspēja pagarināt mūža ilgumu un veicināt mātes veselību vēlīnā dzīves posmāmals. Ņemot vērā ciešo saikni starp novecošanu un slimībām, šādas zālesvar ievērojami uzlabot cilvēku veselību, ja tiks risināti galvenie izaicinājumito testēšanu un izvietošanu var pārvarēt.

Konkurējošas intereses

Autori paziņo, ka viņiem nav konkurējošu interešu.Informācija par dotācijuDarbu mūsu laboratorijā atbalsta Glenn fondsMedicīnas pētījumiem, Nacionālo veselības institūtu stipendijaR01GM101171 (DL), Aizsardzības departamenta dotācija OC140123 (DL),Nacionālais tulkošanas zinātņu attīstības centrsNacionālie veselības institūti, kuriem piešķirts UL1TR000433, unDžons S. un Sūzena K. Muna Vēža fonds no UniversitātesMičiganas Visaptverošais vēža centrs. Dažas grafikasskaitļi tika iegūti un pārveidoti no Servier Medical Art noServieris. Finansētājiem nebija nekādas nozīmes pētījuma plānošanā, datu vākšanā unanalīze, lēmums publicēt vai manuskripta sagatavošana.PateicībasMēs pateicamies Dr. Ričardam A. Milleram un salīdzinošajiem recenzentiem par kritikukomentē šo manuskriptu un atvainojas izmeklētājiem, kurudarbs netika minēts vietas ierobežojumu dēļ.

Atsauces

1. López-Otín C, Blasco MA, Partridge L, et al.: Novecošanās pazīmes. Šūna. 2013. gads; 153(6): 1194–217. PubMed Abstract|Izdevējs Pilns teksts|Bezmaksas pilns teksts|F1000 ieteikums 2. Niccoli T, Partridge L: Novecošana kā slimību riska faktors. Curr Biol. 2012. gads; 22(17): R741–52. PubMed Abstract|Izdevēja pilns teksts

3. Fontana L, Partridge L, Longo VD: veselīga dzīves ilguma pagarināšana--no rauga līdz cilvēkiem. Zinātne. 2010. gads; 328(5976): 321–6. PubMed Abstract|Izdevējs Pilns teksts|Bezmaksas pilns teksts

4. Kenyon CJ: Novecošanās ģenētika. Daba. 2010. gads; 464(7288): 504–12. PubMed Abstract|Izdevēja pilns teksts

5. Rincon M, Muzumdar R, Atzmon G u.c.: Insulīna/IGF-1 signalizācijas ceļa paradokss ilgmūžībā. Meh Aging Dev. 2004. gads; 125(6): 397–403. PubMed Abstract|Izdevēja pilns teksts

6. Caron A, Richard D, Laplante M: The Roles of mTOR Complexes in Lipid Metabolism. Annu Rev Nutr. 2015. gads; 35: 321–48. PubMed Abstract|Izdevēja pilns teksts

7. Hardie DG, Ross FA, Hawley SA: AMPK: barības vielu un enerģijas sensors, kas uztur enerģijas homeostāzi. Nat Rev Mol Cell Biol. 2012. gads; 13(4): 251–62. PubMed Abstract|Izdevēja pilns teksts

8. Giblin W, Lombard DB: Sirtuīni, veselības ilgums un ilgmūžība zīdītājiem. Londona: Elsevier; 2015. gads.

9. Speakman JR, Mitchell SE: kaloriju ierobežojums. Mol Aspects Med. 2011. gads; 32(3): 159–221. PubMed Abstract|Izdevēja pilns teksts

10. Fontana L, Partridge L: Veselības un ilgmūžības veicināšana ar diētu: no paraugorganismiem līdz cilvēkiem. Šūna. 2015. gads; 161(1): 106–18. PubMed Abstract|Izdevējs Pilns teksts|Bezmaksas pilns teksts

11. Anselmi CV, Malovini A, Roncarati R, et al.: FOXO3A lokusa asociācija ar ārkārtēju ilgmūžību Dienviditālijas simtgades pētījumā. Rejuvenation Res. 2009. gads; 12(2): 95–104. PubMed Abstract|Izdevēja pilns teksts

12. Flachsbart F, Caliebe A, Kleindorp R, et al.: FOXO3A variāciju saistība ar cilvēka ilgmūžību, kas apstiprināta Vācijas simtgadniekiem. Proc Natl Acad Sci US A. 2009; 106(8): 2700–5. PubMed Abstract|Izdevējs Pilns teksts|Bezmaksas pilns teksts|F1000 ieteikums

13. Li Y, Wang WJ, Cao H u.c.: FOXO1A un FOXO3A ģenētiskā saistība ar ilgmūžības iezīmi Han ķīniešu populācijās. Hum Mol Genet. 2009. gads; 18(24): 4897–904. PubMed Abstract|Izdevējs Pilns teksts|Bezmaksas pilns teksts