Furmans-2021-Frontālā dopamīna toņa palielināšana E.pdf 1. daļa

Pateicības:

Šis darbs tika atbalstīts ar Nacionālā garīgās veselības institūta (R01 112775 līdz MH & AK) un Jūras spēku pētniecības biroja (MURI N00014-16-1-2832 toDB) finansējumu. Autori pateicas pētāmajiem, kuru dāsnā līdzdalība ļāva pabeigt šo pētījumu.

Garīgā veselība attiecas uz cilvēka garīgo veselību, kas ir ļoti svarīga mūsu fiziskajai veselībai un dzīves kvalitātei. Atmiņa ir cilvēku pagātnes notikumu, zināšanu un pieredzes ierakstīšana un glabāšana. Daudzi zinātniski pētījumi ir apstiprinājuši ciešo saistību starp garīgo veselību un atmiņu.

Pirmkārt, garīgā veselība ir viens no svarīgiem faktoriem atmiņas saglabāšanā. Kad mūsu garīgā veselība uzlabojas, mūsu smadzenes ir stiprākas un elastīgākas. Tā kā mūsu smadzenes ir ļoti sarežģīts un noslēpumains orgāns, to darbībai ir nepieciešams liels enerģijas un ķīmisko vielu daudzums. Tāpēc, ja mūsu fiziskā un garīgā veselība ir slikta, negatīvi tiek ietekmētas arī mūsu smadzenes, kas savukārt ietekmē atmiņu.

Otrkārt, pozitīva attieksme var veicināt atmiņas attīstību. Kad esam pārliecināti, optimistiski un domājam pozitīvi, mūsu smadzenes ir aktīvākas un asākas. Gluži pretēji, ja mums ir negatīva attieksme vai negatīvas domas, mūsu smadzenes tiks negatīvi ietekmētas, kas savukārt ietekmēs mūsu atmiņu.

Tajā pašā laikā garīgā veselība ir saistīta arī ar atmiņas atjaunošanu un profilaksi. Ja mēs piedzīvojam dažas grūtības un neveiksmes dzīvē, mūsu garīgā veselība var tikt ietekmēta. Tomēr jūs joprojām varat atjaunot savu garīgo veselību dažādos veidos, piemēram, meklējot resursu palīdzību, aktīvi piedaloties sabiedriskās aktivitātēs, atbilstoši vingrojot utt. Šīs aktivitātes var veicināt smadzeņu attīstību un uzlabot atmiņas līmeni.

Visbeidzot, jāatzīmē, ka labas garīgās veselības uzturēšanai ir nepieciešama ilgstoša neatlaidība un uzturēšana. Mums ir jāsaglabā sava fiziskā un garīgā veselība ar miegu, diētu, vingrošanu utt. Tikai pamatojoties uz fizisko un garīgo veselību, mēs varam labāk attīstīt savu atmiņu?

Īsāk sakot, garīgā veselība un atmiņa iet roku rokā. Pozitīvas attieksmes saglabāšana un veselīga ķermeņa un prāta attīstīšana ir svarīgi atmiņas uzlabošanas veidi un līdzekļi. Mums vajadzētu pievērst uzmanību savai garīgajai veselībai un veidot savu dzīvesveidu, lai sasniegtu veselīgas dzīves mērķus. Var redzēt, ka mums ir jāuzlabo atmiņa, un Cistanche deserticola var ievērojami uzlabot atmiņu, jo Cistanche deserticola ir tradicionāls ķīniešu ārstniecības materiāls, kam ir daudz unikālu efektu, no kuriem viens ir atmiņas uzlabošana. Cistanche deserticola iedarbīgumu nodrošina vairākas tajā esošās aktīvās sastāvdaļas, tostarp miecskābe, polisaharīdi, flavonoīdu glikozīdi utt. Šīs sastāvdaļas var veicināt smadzeņu veselību, izmantojot dažādus ceļus.

Noklikšķiniet uz zināt 10 veidus, kā uzlabot atmiņu

Darba atmiņas saturs ir jāsaglabā, novēršot uzmanību, bet vajadzības gadījumā jāatjaunina. Lai pārvaldītu šīs konkurējošās stabilitātes un elastības prasības, saglabātos attēlojumus darba atmiņā papildina atšķirīgi vārtu noteikšanas mehānismi, kas selektīvi pārraida informāciju uz atmiņas krātuvēm un no tām. Šādu no dopamīna atkarīgo vārtu sistēmu darbības vidussmadzenēs un striatumā un to komplementārās no dopamīna atkarīgās atmiņas uzturēšanas darbības garozā var būt atdalāmas.

Ja tā ir taisnība, selektīvam kortikālā dopamīna tonusa paaugstinājumam ir labāk jāuzlabo uzturēšana, salīdzinot ar vārtiem. Lai pārbaudītu šo hipotēzi, tolkapons, katehol-O-metiltransferāzes inhibitors, kas galvenokārt paaugstina kortikaldopamīna tonusu, tika ievadīts randomizētā, dubultmaskētā, placebo kontrolētā veidā subjekta ietvaros 49 subjektiem, kuri pabeidza hierarhisku darba atmiņas uzdevumu, kas daudzveidīgi uzturēja un prasībām.

Tolkapons uzlaboja veiktspēju apstākļos ar augstākām apkopes prasībām un samazinātām norobežošanas prasībām, kas atspoguļojas reakcijas laika slīpuma samazināšanā visā sadalījumā.

Miera stāvokļa fMRI dati parādīja, ka pakāpe, līdz kurai tolkapons uzlaboja veiktspēju atsevišķiem subjektiem, korelēja ar palielinātu savienojamību starp reģionu, kas ir svarīgs pirmās kārtas stimulu-atbildes kartēšanai (kreisā muguras premotorā garoza) un garozas apgabaliem, kas saistīti ar vizuālo darba atmiņu, tostarp intraparietālo vagu un fusiform gyrus. Šie rezultāti kopā sniedz pierādījumus tam, ka kortikālā dopamīna tonusa palielināšana galvenokārt uzlabo darba atmiņas uzturēšanu.

Ievads:

Spēja selektīvi atjaunināt uzturēto darba atmiņas saturu ir būtiska darba atmiņas funkcijai (D'Esposito & Postle, 2015). Memorandiem ir jābūt spējīgiem mainīties, mainoties maņu ievadei un mērķiem, taču tiem jābūt arī izturīgiem pret uzmanības novēršanu; tāpēc ir svarīgi izlemt, kad atjaunināt šos memorandus un kad tos vienkārši uzturēt.

Lai padarītu apkopi labāku atsaucīgu uz šādiem ievadiem un mērķiem, pagātnes skaitļošanas modelēšana ir argumentējusi par ievades un izvades noteikšanas mehānismu klātbūtni (Frank, Loughry, & O'Reilly, 2001; Frank & O'Reilly, 2006). Kad ir atvērti ievades vārti, var atjaunināt darba atmiņas saturu; kad ievades vārti tiek aizvērti, šis saturs tiek uzturēts un atjauninājumi tiek dzēsti.

Līdzīgi, atverot izejas vārtus, tiek atlasīts darba atmiņā saglabātais anitem (vai vienumi), kas jāizstaro, lai ietekmētu uzvedību. Apkopes process pats par sevi ir aktīvs, un šis process papildinās memorandu iebraukšanu un izbraukšanu.

Pēdējo desmit gadu laikā ir uzkrājušies neironu pierādījumi par ievades un izvades vārtu esamību (Badre & Frank, 2012; Chatham, Frank, & Badre, 2014; D'Ardenne et al., 2012; Frank & Badre, 2012). Pašreizējie atklājumi liecina, ka slēgšanu kontrolē striatums, izmantojot savienojumus ar frontālo garozu. Jo īpaši aktivitāte striatumā palielinās, ja informācija tiek novirzīta uz darba atmiņas apgabaliem dorsolaterālajā prefrontālajā garozā (PFC), un PFC transkraniālā magnētiskā stimulācija izjauc šo jaunu vienumu iekļūšanu darba atmiņā (D'Ardenne et al., 2012).

Līdzīgi, atlases prasību palielināšanās no iekšējās darba atmiņas, ko parāda izvades noteikšana, korelē ar aktivitātes pieaugumu astes iekšpusē, kā arī astes savienojamības palielināšanos ar prefrontālo garozu (Chathamet al., 2014). Šie atklājumi papildina rezultātus, norādot, ka apkope galvenokārt ir akortikāls process (D'Esposito & Postle, 2015).

Piemēram, darbs gan ar makakiem (M. Wang, Vijayraghavan un Goldman-Rakic, 2004), gan ar cilvēkiem (Lorenc, Lee, Chen un D'Esposito, 2015), ir parādījis, ka cēloņsakarības iejaukšanās noteiktos sānu PFC reģionos var pasliktināt veiktspēju. par darba atmiņas uzturēšanu, un jaunākais darbs ir parādījis sānu PFC lomu, lai saglabātu reprezentācijas aizmugurējos garozas reģionos, kas kodē atbilstošus stimulus (Rose et al., 2016).

Šiem dažādajiem neironu substrātiem ir saikne ar neiromodulatoru dopamīnu. Neskaitļošanas modeļi, kas ietver vārtu mehānismus, signālu, kas atspoguļo dopamīna darbību, ir atbildīgs par vārtu atvēršanu un aizvēršanu (Frank et al., 2001). Turklāt necilvēkiem fāziskā aktivitāte dopamīnerģiskajās vidussmadzenēs, kur, iespējams, rodas striatālā dopamīnerģiskais signāls, korelē ar ievades bloķēšanu (D'Ardenne et al., 2012).

Kas attiecas uz darba atmiņas uzturēšanu, neironu pierādījumi par kortikālās dopamīna signālu lomu ir iegūti no eksperimentiem ar primātiem, kas nav cilvēkveidīgie primāti, kuros dopamīna agonistus un antagonistus ievadīja tieši sānu PFC (Cai & Arnsten, 1997; Vijayraghavan, Wang, Birnbaum, Williams un Arnsten, 20). M. Wang et al., 2004; Y. Wang & Goldman-Rakic, 2004).

Atkarībā no šādu infūziju devas darba atmiņas veiktspēja varētu vai nu uzlaboties, vai pasliktināties, atbalstot tagad klasisko apgriezto U formas dopamīna ietekmi uz uzvedību, tādējādi uzvedība ir optimizēta vidējam dopamīna tonim (Cools & D'Esposito, 2011).

Pamatojoties uz iepriekš minētajiem atklājumiem, dopamīnerģisko efektu specifiskajam lokusam vajadzētu noteikt to ietekmes raksturu uz darba atmiņas funkciju. Jo īpaši kortikaldopamīna tonusa izmaiņām vajadzētu ietekmēt uzturēšanu, bet tām nevajadzētu atšķirīgi ietekmēt ievades un izvades regulēšanu.

Cik mums zināms, šī hipotēze nav pārbaudīta. Lai tieši risinātu šo ideju, šeit mēs izmantojam katehola-O-metiltransferāzes (COMT) enzīma unikālo neiroanatomiju un farmakoloģiju.

Dopamīna metabolisms frontālajā garozā un striatumā tiek regulēts atšķirīgi: lai gan dopamīna iedarbības pārtraukšanu striatālajā sinapsē galvenokārt veicina atpakaļsaiste caur dopamīna transporteri, sinaptiskā dopamīna darbība frontālajā garozā tiek pārtraukta galvenokārt COMT enzīma noārdīšanās rezultātā (Chen et al. , 2004; Gogos et al., 1998).

Tāpēc smadzenēs penetrējošais COMT inhibitorstolkapons var labāk palielināt kortikālo dopamīna tonusu (Tunbridge, Bannerman, Sharp & Harrison, 2004) un tādējādi uzlabot darba atmiņas uzturēšanu, iespējams, palielinot frontālo reģionu savienojamību ar aizmugures garozas reģioniem, kas ir svarīgi uzturētu stimulu attēlošanai (Mueller). , Kroks, Šepards un Mūrs, 2020; Noudoost & Moore, 2011).

Iepriekšējais pētījums par tolkaponu cilvēkiem ir parādījis nelielu darba atmiņas uzlabošanos (Apud et al., 2007); tomēr šajā pētījumā izmantotais darba atmiņas uzdevums, N-back, sajauc kodēšanas, apkopes un izguves procesus atsevišķos izmēģinājumos, un tāpēc nevar viegli atšķirt ievades, izvades vārtu un apkopes prasības.

Šeit mēs ierosinām, ka tolkapona iedarbība ir jāizsaka galvenokārt uzturēšanā, nevis vārtos. Lai pārbaudītu savu hipotēzi, mēs izmantojam paradigmu, kas iepriekš tika izmantota, lai novērtētu hierarhiskās darba atmiņas uzturēšanu un ierobežošanu (Chatham et al., 2014), izmantojot neatkarīgas manipulācijas ar darbu. atmiņas slodze (galvenokārt prasību izvirzīšana uzturēšanas procesiem) un uzdevuma konteksts (galvenokārt tas ietekmē vārtu vadību).

Uzdevumā subjektiem ir jāuztur viens vai divi stimuli — burts, simbols vai abi — visā izmēģinājumā, pamatojoties uz konteksta norādi (ciparu), ko var norādīt pirms vai pēc citiem vienumiem.

Mēs pieļaujam, ka tolkaponam vajadzētu radīt vislielākos uzvedības uzlabojumus, ja ir lielāks pieprasījums pēc atmiņas uzturēšanas. Turklāt mēs apgalvojam, ka šim efektam vajadzētu būt pamanāmam, ja izvades noteikšanas prasības ir zemas, tādējādi samazinot reakcijas laika mainīgumu, ko izraisa konteksta kontingenta atlase no darba atmiņas.

Tādējādi mēs īpaši paredzam, ka mēs atradīsim uzvedības uzlabojumus, ja uzturēšanas prasības ir augstas, bet prasības ir zemas. Līdzīgi tolkapona ievadīšanai vajadzētu būt ierobežotai ietekmei uz veiktspēju atkarībā no norobežošanas prasībām, ja uzturēšanas prasības tiek uzturētas nemainīgas.

Metodes: tika pieņemti darbā 60 veseli subjekti, kuriem anamnēzē nebija medicīnisku, psihisku vai neiroloģisku kontrindikāciju, un galu galā viņi bija tiesīgi piedalīties pētījumā. Visi subjekti ir devuši rakstisku informētu piekrišanu no Helsinku deklarācijas un Cilvēku aizsardzības komitejas Kalifornijas Universitātē Sanfrancisko un Kalifornijas Universitātē Bērklijā; viņi saņēma kompensāciju par dalību.

Subjektiem vispirms tika veikta vēsture un fiziskā pārbaude, kā arī asins analīzes, lai noteiktu aknu darbību un urīna skrīnings, lai noteiktu ļaunprātīgu narkotiku lietošanu, lai pārliecinātos, ka nav medicīnisku kontrindikāciju tolkaponezes lietošanai vai magnētiskās rezonanses attēlveidošanas (MRI) skenēšanai. Visi subjekti bija ar labo roku, un viņiem bija normāla vai koriģēta redze. Pirms testēšanas sesijām subjekti tika apmācīti veikt uzdevumu, lai iepazīstinātu viņus ar uzdevumu procedūrām. Pēc tam subjektiem tika veiktas divas atsevišķas uzvedības sesijas, no kurām katra sastāvēja no 180 uzdevumu izmēģinājumiem, kā arī miera stāvokļa funkcionālā MRI (fMRI), kas bija daļa no lielāka pētījuma.

Šajās sesijās subjekti tika randomizēti dubultmaskētā, līdzsvarotā, placebo kontrolētā veidā, lai pirmajā vizītē saņemtu vienu 200 mg tolkapona devu vai atbilstošu placebo, bet otrajā vizītē saņemtu alternatīvu ārstēšanu. Tolkapona deva tika noteikta, pamatojoties uz mūsu iepriekš publicētajiem atklājumiem, ka vienai 200 mg devai ir izmērāma ietekme uz uzvedību (Kayser, Allen, Navarro-Cebrian, Mitchell, & Fields, 2012; Kayser, Mitchell, Weinstein un Frank, 2015; Saez, Zhu, Set , Kayser un Hsu, 2015).

Kopumā pirms galīgās uzvedības datu analīzes tika izslēgti 11 subjekti: četri tāpēc, ka viņi piedalījās tikai vienā uzvedības pārbaudē, četri tāpēc, ka viņi katrā testēšanas dienā nepabeidza visas pētījuma procedūras, un trīs tāpēc, ka viņu uzdevuma precizitāte nepārsniedza iespēju. Atlikušie 49 subjekti sniedza ieguldījumu visos uzvedības datos. Vecums bija no 18-33gadiem (vidēji 21,6 3,1 (sd)); 26 no 49 bija sievietes. Papildu četri subjekti tika izņemti no miera stāvokļa datu kopas pārmērīgas kustības dēļ (tulkošana lielāka par 3 mm), atstājot 45 subjektus attēlveidošanas analīzēm.

Uzdevums. Sīkāka informācija par uzdevumu ir publicēta citur (Chatham & Badre, 2013; Chatham etal., 2014). Īsumā, katrs uzdevuma mēģinājums sastāvēja no trim atsevišķiem vizuāliem stimuliem - cipars (1, 2 vai 3), burts (A vai B) un simbols (sniegpārsla vai saule) -, kurus varēja parādīt secīgi jebkurā pasūtījums (1. attēls).

Katrs no pirmajiem diviem stimuliem šim izmēģinājumam tika parādīts {{0}},5 sekundes, atdalīts ar stimulu intervālu (ITI) 1,5–5,0 sekundes (nozīmēts no vienmērīga sadalījuma). Pēc otrās ITI pēdējais stimuls palika ekrānā, līdz subjekts bija izvēlējies vienu no divām pievienotajām atbildes iespējām (skatīt zemāk). Pētījuma laikā subjektiem bija jāsaglabā gan konteksts, ko norāda cipars, gan vismaz viens no burtu un simbolu stimuliem.

Konkrēti, skaitļi kalpoja kā "konteksts", kas sniedza informāciju par to, kurš no diviem citiem stimuliem bija būtisks konkrētajam izmēģinājumam: 1. numuram subjektiem bija selektīvi jāatceras simbols ("selektīvs" konteksts); attiecībā uz numuru 2 subjektiem bija selektīvi jāatceras burts ("selektīvais" konteksts); un skaitļa 3 gadījumā subjektiem bija jāatceras gan simbols, gan burts ("globālais" konteksts).

Izmēģinājumi, kuros gan burts, gan simbols tika iekļauti darba atmiņā, tika uzskatīti par lielas slodzes izmēģinājumiem, savukārt tie izmēģinājumi, kuros tika saglabāts tikai viens no diviem, tika uzskatīti par zemas slodzes izmēģinājumiem (1. attēls).

Trešajam vizuālajam stimulam (ciparam, burtam vai simbolam) bija divas izvēles, kas sastāvēja gan no burta, gan no simbola; subjektiem bija jānospiež kreisā vai labā poga, lai identificētu izvēli ar atbilstošo piezīmi/a. Globālos izmēģinājumos subjekti tika informēti, ka abas izvēles iespējas varētu būt kopīgas ar vienu no memorandiem, pieprasot, lai subjekti atcerētos abus vienumus, lai pieņemtu pareizo lēmumu.

Stingrības prasības tika manipulētas, mainot secību, kādā tika parādīti trīs stimuli. Izmēģinājumos, kuros tika uzrādīts skaitlis, vispirms tika izvirzītas galvenās prasības attiecībā uz ievadi: subjektiem bija jāizvēlas atbilstošs vizuālais stimuls/stimuli, lai ievadītu un uzturētu visu aizkavi, taču izvades noteikšanas prasības tika samazinātas, jo visi uzturētie memorandi bija atbilstoši uzvedībai.

Turpretim izmēģinājumos, kuros skaitlis tika uzrādīts pēdējais, tika izvirzītas ne tikai prasības ievades vārtiem, bet arī ievērojami lielākas prasības izvades noteikšanai: subjekti atjaunināja un uzturēja visus vizuāli parādītos stimulus darba atmiņā, jo uzvedībai atbilstošo stimulu identitāte vēl nebija noteikta. norādīts, bet pēc tam viņiem bija jāizvēlas izvadei tikai atbilstošā izvēle no darba atmiņas satura.

Šiem izmēģinājumiem, kuros skaitlis tika uzrādīts pēdējais, ņemiet vērā, ka izvades noteikšanas prasības bija augstākas “selektīvajos” kontekstos, salīdzinot ar “globālo” kontekstu, jo workmemory saturēja vienumus, kas nebija atbilstoši uzvedībai. Visbeidzot, izmēģinājumi, kuros konteksts (ti, skaitlis) tika parādīts kā otrais no trim vizuālajiem stimuliem, tika iekļauti uzvedības uzdevumā, lai nodrošinātu pilnīgumu, lai nodrošinātu, ka subjektiem bija vienādi jāapmeklē visi stimuli.

Tomēr, tā kā šie izmēģinājumi vairāk sajauc ievades bloķēšanas, izvades pārslēgšanas un uzturēšanas prasības, tie netika sīkāk analizēti. Kopumā tika analizēti četri uzdevuma nosacījumi: konteksts vispirms, selektīvs (CF-S); konteksts pirmkārt, globāls (CF-G); konteksta pēdējais, selektīvs(CL-S); un konteksta pēdējais, globālais (CL-G).

For more information:1950477648nn@gmail.com