Pašreizējais neiroprotekcijas statuss iedzimtas sirds slimības gadījumā 3. daļa

Lai gan minociklīna neiroprotektīvās spējas izpratnes attīstība liecina par iespējamu pielietojumu neiroloģisku traumu mazināšanai, jāatceras, ka jaundzimušajiem tetraciklīns var izraisīt kaulu augšanas palēnināšanos un bilirubīna izraisītus smadzeņu bojājumus [119].5.4. Triptolīds.

Pēdējos gados arvien vairāk pētījumu ir parādījuši, ka minociklīnam ir ļoti svarīga loma neiroaizsardzībā un atmiņā. Minociklīns ir plaša spektra antibiotika, ko sākotnēji lietoja bakteriālu infekciju ārstēšanai, taču tikai vēlāk tika atklāta tā plašāka iedarbība, īpaši neiroloģijas jomā.

Pētījumi ir atklājuši, ka minociklīns var aizsargāt smadzenes, nomācot iekaisumu un samazinot neironu zudumu. Tas nozīmē, ka minociklīnam var būt laba terapeitiskā iedarbība uz dažām neirodeģeneratīvām slimībām, piemēram, Parkinsona slimību un Alcheimera slimību.

Turklāt ir arī pētījumi, kas liecina, ka minociklīns var palīdzēt uzlabot kognitīvās funkcijas un uzlabot atmiņu. Eksperimentos ar dzīvniekiem pelēm, kas tika ārstētas ar minociklīnu, bija labākas mācīšanās un atmiņas spējas nekā pelēm, kuras netika ārstētas. Turklāt tiek uzskatīts, ka minociklīns uzlabo atmiņu, ietekmējot sinaptisko plastiskumu, veicinot neiroģenēzi un uzlabojot nervu vidi.

Tomēr, lai gan minociklīnam ir zināms neiroaizsardzības un atmiņas potenciāls, mums arī jāņem vērā, ka dažiem cilvēkiem tas var izraisīt dažas blakusparādības, piemēram, galvassāpes, reiboni, sliktu dūšu utt. Tāpēc mums jākonsultējas ar ārstu un jāievēro ārsta ieteikumi. pirms minociklīna lietošanas.

Kopumā minociklīnam kā plaša spektra antibiotikai ir pievērsta arvien lielāka uzmanība, lai to izmantotu neiroloģiskā jomā. Lai gan tā lomai joprojām ir nepieciešama turpmāka izpēte un izpratne, mēs esam pilni cerības uz tās potenciālu neiroaizsardzības un atmiņas jomā. Var redzēt, ka mums ir jāuzlabo atmiņa, un Cistanche deserticola var ievērojami uzlabot atmiņu, jo Cistanche deserticola var regulēt arī neirotransmiteru līdzsvaru, piemēram, palielināt acetilholīna un augšanas faktoru līmeni. Šīs vielas ir ļoti svarīgas atmiņai un mācībām. Turklāt Cistanche deserticola var arī uzlabot asins plūsmu un veicināt skābekļa piegādi, kas var nodrošināt, ka smadzenes saņem pietiekami daudz barības vielu un enerģijas, tādējādi uzlabojot smadzeņu vitalitāti un izturību.

Noklikšķiniet uz zināt 10 veidus, kā uzlabot atmiņu

Triptolīds ir Tripterygium wilfordii ekstrakts, kas ir augs, ko parasti izmanto tradicionālajā ķīniešu medicīnā [111]. Triptolīds, kas pazīstams ar savu pretiekaisuma un imūnsupresīvo aktivitāti, ir perspektīvs terapeitiskais līdzeklis, lai novērstu ar CPB saistītus paaugstinātus iekaisuma ceļus.

Iepriekšējie in vitro pētījumi, kas modelēja traumatisku smadzeņu traumu, cerebraliķīmiju/reperfūzijas bojājumu un insultu, ir apstiprinājuši pretiekaisuma iedarbību, ko izraisa NF-kB un p38MAPK ceļu nomākta aktivācija [112–114]. Svarīgi, ka šie pētījumi parādīja pavājinātu neiroloģisku deficītu. saistīt ar ārstēšanu ar triptolīdu [113].

Jaunākā eksperimentālā pētījumā šie rezultāti tika izmantoti 12–14 nedēļu žurku CPB modelim ar DHCA un secināja, ka ārstēšana ar triptolīdu izraisīja TNF a, IL1b, IL6, malondialdehīda un ROS līmeņa pazemināšanos, vienlaikus palielinot glutationa un superoksīda dismutāzes līmeni [115]. Turklāt tika novērota samazināta mikroglia aktivācija, NF-KB aktivitātes inhibīcija un NRF2 ceļa regulēšana, vēl vairāk uzsverot Triptolīda pretiekaisuma un neiroprotektīvās īpašības.

Tika konstatēts, ka tajā pašā pētījumā Triptolīda ievadīšana pozitīvi ietekmēja neirodeformācijas galapunktus, kas izpaužas kā uzlabota telpiskā mācīšanās, atmiņa un trauksmei līdzīga uzvedība. Ņemot vērā, ka šajā pētījumā izmantotais modelis bija pieaugušas žurkas, rezultāti jaundzimušajiem ir jāinterpretē uzmanīgi. Ir nepieciešami turpmāki pētījumi jaundzimušo modelī.

5.5. Minociklīns

Minociklīns ir tetraciklīna antibiotika, ko parasti lieto hronisku recidivējošu bakteriālu infekciju ārstēšanai [116]. Pēdējā laikā tā pretiekaisuma un neiroprotektīvās īpašības ir izceltas vairākos dzīvnieku modeļos. Drabeks et al. savā žurku modelī parādīja, ka minociklīns būtiski mazināja smadzeņu audzēja nekrozes faktoru-alfa, kas ir galvenais neiroiekaisuma mediators pēc CPB, kam sekoja DHCA [117]. Aīda u.c. uzrādīja būtisku hipoksijas un apoptozes marķieru pavājināšanos 4-nedēļu vecu sivēniņu hipokampusa šūnās ar 90 minūšu CPB, kam seko minociklīna ievadīšana [118]. Šo pētījumu rezultāti ar dzīvniekiem var sniegt pietiekamu pamatojumu klīniskai darbībai.

6. Pēcoperācijas neiroprotekcijas klīniskie pētījumi

6.1. Trijodtironīns

Vairogdziedzera hormoni ir kritiska neiroloģiskās attīstības sastāvdaļa pēcdzemdību periodā. Jo īpaši smadzenīšu neiroģenēzes, glioģenēzes un mieloģenēzes procesi ir atkarīgi no atbilstoša trijodtironīna līmeņa, savukārt hipotiroksīnēmija ir saistīta ar attīstības aizkavēšanos [120]. Ir ziņots, ka pat pārejoša iedzimta hipotireoze jaundzimušajiem ir saistīta ar zemāku IQ 7–8 gadu vecumā [121].

Ir ziņots par vairogdziedzera hormonu līmeņa pazemināšanos pēcoperācijas periodā pēc bērnu un pieaugušo sirds operācijas [122,123]. Bettendorfs et al. mēģināja paaugstināt vairogdziedzera līmeni 40 bērnu grupā, kam tika veikta sirds operācija ar trijodtironīna terapiju, un varēja pārliecināties, ka trijodtironīns ir efektīvs trijodtironīna plazmas līmeņa paaugstināšanā, vienlaikus uzlabojot miokarda darbību un samazinot pēcoperācijas intensīvās aprūpes laiku [124].

Trijodtironīna papildināšanas ilgtermiņa neiroprotektīvā iedarbība pirmo reizi tika novērtēta tajā pašā kohortā 10 gadus vēlāk. Pēcpārbaudes pētījumā netika novērotas būtiskas atšķirības IQ, rupjās un smalkās motoriskajās prasmēs un izpildfunkcijās starp trijodtironīnu ārstēto un kontroles grupu [125].

6.2. Standartizēta vingrojumu programma

Daudzās fiziskās aktivitātes priekšrocības ir labi zināmas [126]. Svarīgi, ka ir pierādīts, ka fizisko aktivitāšu ietekme attiecas arī uz izziņas un neironu attīstības aspektiem. Vairāki pētījumi ar pieaugušajiem ir parādījuši pierādījumus, kas liecina par saistību starp fizisko aktivitāti un hipokampu tilpuma saglabāšanu, kā arī palielinātu smadzeņu tilpumu [127–130].

Viens randomizēts kontroles pētījums pat parādīja hipokampu tilpuma palielināšanos par 2%, kas atbilst labākai telpiskajai atmiņai, reaģējot uz afiziskās aktivitātes režīmu [131]. Ir atklāts, ka pirmspusaudžu vecuma bērniem uzlabota izpildvara, uzmanība un akadēmiskais sniegums ir saistīts arī ar fizisko aktivitāti [132]. Līdzīgi rezultāti ir ziņots par KSS. Dulfers et al. randomizēti pacienti vecumā no 10 līdz 25 gadiem ar Fallo tetraloģiju vai viena kambara anomālijām 3-mēneša standartizētā vingrojumu programmā [133].

Papildus labākas dzīves kvalitātes pasākumu demonstrēšanai vingrojumu grupā autori novēroja arī pozitīvu ietekmi uz pašu ziņoto kognitīvo darbību un vecāku ziņoto sociālo darbību. Turklāt Kolumbijas universitātē notiekošā klīniskā izpēte mēģinās parādīt līdzīgus atklājumus jaunākā pacientu grupā, izmantojot IQ, kognitīvās funkcijas un adaptīvās uzvedības novērtējumus 24 mēnešos (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02542683, piekļūts 3. 2021. gada novembris).

6.3. Fizioterapija

Fizikālās terapijas ietekme KSS kontekstā ir aprakstīta reti. Tomēr 2021. gadā veiktā novērošanas kohortas pētījumā, kurā tika apskatīti bērni ar KSS, tika konstatēts, ka 12–24 mēnešu novērtējuma laikā pieauga Bayley-III rādītāji pacientiem, kuri saņēma regulāru fizikālo terapiju. salīdzinot ar tiem, kuri nesaņēma fizikālo terapiju vai gadījuma rakstura fizikālo terapiju [134]. Nesenā pētījumā ziņots, ka lielākā daļa CHD kohortas neatbilda fiziskās sagatavotības vadlīnijām un nebija saņēmušas fizikālo terapiju 2 gadus pēc operācijas. Jāveic turpmāka izmeklēšana, lai noteiktu, vai pacientu ar KSS dalība fizikālajā terapijā veicinās motorisko prasmju attīstību [135].

6.4. Cogmed darba atmiņas apmācība

Cogmed Working Memory Training ir 5-nedēļas datorizēta programma, kas izstrādāta, lai uzlabotu izpildvaras funkcijas, organizāciju un uzmanību [136]. Lai gan ir pierādīts, ka tā lietošana sniedz šīs priekšrocības bērniem un pusaudžiem ar ADHD un mācīšanās traucējumiem, kā arī tiem, kas dzimuši priekšlaicīgi, tā ietekme vēl nav pierādīta pacientiem ar KSS [137–139].

Nesen klīniskajā pētījumā tika pētīta Cogmed WorkingMemory Training efektivitāte 13–16- gadus vecu pusaudžu grupā. Šis pētījums īpaši atklāja, ka apmācība uzlaboja inhibējošo kontroli, uzmanību, plānošanu un organizatoriskās prasmes uzreiz pēc treniņa un 3-mēneša novērošanas laikā [136]. Turklāt apmācībām norīkotā grupa demonstrēja augstāku sociālo atsaucību un komunikācijas rādītājus.

Lai gan darba atmiņas un apstrādes ātruma komponenti neuzlabojās, kā iepriekš ziņots citās pacientu grupās, Cogmed darba atmiņas apmācībai bija vispārēja pozitīva ietekme uz pusaudžu ar KSS neiroloģisko funkciju. Paredzams, ka 2020. gadā nesen pabeigtā priekškambaru pārbaude uzrādīs līdzīgus uzlabojumus īpaši pacientiem ar KSS 7–12 gadu vecuma diapazonā https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03023644, piekļūts 2021. gada 3. novembrī).

6.5. Agrīna stimulācija

Pacienta ar KSS vide ir izšķiroša viņu neiroloģiskajā attīstībā. Starp zināmiem nebioloģiskiem faktoriem, piemēram, mātes izglītība un trūkums, ir zināms, ka kognitīvi stimulējoša vide ir maināms faktors, kas spēj pārvarēt citus faktorus, kas veicina neiroloģiskās attīstības deficītu [140]. –143]. Bonthroneet al. retrospektīvi novērtēja vecāku kognitīvās stimulācijas līmeni bērniem ar KSS un atklāja, ka augstāki vecāku kognitīvās stimulācijas rādītāji bija saistīti ar augstākām 22-mēneša valodas un kognitīvajām spējām [144].

Pētniecības grupa Instituto de Cardiologia de Rio Grande do Sul pēta vecāku vadītu agrīnas stimulācijas programmu ietekmi bērniem ar KSS randomizētā perspektīvā klīniskajā pētījumā, izmantojot 3 un 6-mēnešu neiroloģiskās attīstības rādītājus kā primāros galapunktus. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04152330, piekļūts 2021. gada 3. novembrī).

7. Sociāli ekonomiskais statuss

Mēs nevaram neņemt vērā un aizvērt šo pārskatu, nerunājot par sociālekonomisko statusu (SES). SES ir cilvēka vispārējā statusa un pozīcijas sabiedrībā mērs, kas ir labi atzīts priekšlaicīgi dzimušu bērnu neiroloģiskās attīstības rezultātu prognozētājs un var mazināt smadzeņu traumu ietekmi, jo īpaši uz kognitīvo attīstību [44]. Patiešām, daudzos pētījumos, kas ziņo par īsākiem un ilgāka termiņa neiroloģiskās attīstības rezultātiem, zemāks SES ir identificēts kā neatkarīgs riska faktors sliktākiem rezultātiem CHD populācijā [10, 145–147]. Mazāka mātes izglītība ir saistīta ar zemāku garīgās attīstības indeksu zīdaiņiem ar KSS [148].

Tāpēc īpaša uzmanība jāpievērš toneuroattīstības aprūpei bērniem no nelabvēlīgām ģimenēm hospitalizācijas laikā un pēc izrakstīšanas. Nesen veikts pētījums, kurā ziņots par saistību starp stimulējošu mājas vidi un kognitīvajām spējām maziem bērniem ar KSS, neliecināja par saistību starp iznākuma rādītājiem un SES, klīniskajiem faktoriem vai smadzeņu traumas smagumu pēc 22 mēnešiem [144] Tomēr izlases lielums ir salīdzinoši neliels, un turpmākie pētījumi novērtē ir nepieciešama mājas vides stimulēšanas ietekme ar lielākiem paraugiem.

8. Nobeiguma piezīmes un nākotnes perspektīvas
Neiro attīstības deficīts ir izplatītas un svarīgas KSS sekas, kas ir ļoti sarežģītas ar kumulatīvu, daudzfaktorālu un sinerģisku etioloģiju. Svarīgs pašreizējais ierobežojums ir tas, ka daudzi klīniskie pētījumi, kas veikti CHD populācijā, ir balstīti uz klīniskiem pētījumiem citās populācijās vai preklīniskiem pētījumiem, kas vērsti uz dažādiem traumu mehānismiem.

Tāpēc iespējamo mehānismu un fizioloģisko notikumu signalizācijas ceļi bērniem ar KSS nav pilnībā izprotami. Kamēr tiek izstrādātas pašreizējās terapijas, ir nepieciešama pastāvīga sadarbība un pūles, lai noskaidrotu un diktētu turpmākās iespējamās neiroprotektīvās terapijas jomas visos pacientu aprūpes posmos. Turklāt ģenētiskais ieguldījums tagad kļūst par ļoti svarīgu tēmu [31, 32]. Lai gan ir nepieciešams labāk izprast ar CHD saistīto gēnu ietekmi uz smadzeņu attīstību, šajā rakstā sniegtie pētījumi atklāj iespējamās turpmākās terapeitiskās iespējas.

Autora ieguldījums: konceptualizācija, KK, RAJ un NI; rakstīšana-oriģinālprojekta sagatavošana,KK un CL; rakstīšana-recenzēšana un rediģēšana, RAJ un NI; uzraudzība, RAJ un NI Visi autori ir izlasījuši un piekrituši publicētajai manuskripta versijai.

Finansējums: šo darbu atbalstīja Nacionālo veselības institūtu (NIH) dotācija R33 HL146394 (NI, RAJ), R01HL139712 (NI) un R01HL146670 (NI), kā arī Aizsardzības sekretāra vietnieka birojs veselības jautājumos, izmantojot salīdzinošo pārskatīšanu. Medicīnas pētījumu programma ar balvu Nr. W81XWH2010199 (NI). Mēs esam pateicīgi par vīziju un dāsnumu Foglia un Hill ģimenēm, kas atbalstīja mūsu studijas.

Institucionālās pārbaudes padomes paziņojums: nav piemērojams.

Paziņojums par informētu piekrišanu: Nav piemērojams.

Paziņojums par datu pieejamību: Nav piemērojams.

Pateicības: Attēli 3. attēlā tika izgūti no BioRender veidnēm.

Interešu konflikti: autori paziņo, ka nav interešu konflikta.

Atsauces

1. Gilboa, SM; Salemi, J.; Nembhards, WN; Fiksētājs, DE; Correa, A. Mirstība no iedzimtām sirds slimībām bērnu un pieaugušo vidū Amerikas Savienotajās Valstīs, no 1999. līdz 2006. gadam. Circulation 2010, 122, 2254–2263. [CrossRef] [PubMed]

2. Bernjē, P.‑L.; Stefanesku, A.; Samukovičs, G.; Červenkovs, CI Iedzimtu sirds slimību izaicinājums visā pasaulē: epidemioloģiskie un demogrāfiskie fakti. Semin. Toraks. Sirds un asinsvadu sistēmas. Ķirurģija Pediatr. Kart. Surg. Annu. 2010, 13, 26–34. [CrossRef]

3. Marelli, AJ; Jonesku-Itu, R.; Makijs, A.; Guo, L.; Dendukuri, N.; Kaouache, M. Iedzimtu sirds slimību mūža izplatība vispārējā populācijā no 2000. līdz 2010. gadam. Tirāža 2014, 130, 749–756. [CrossRef]

4. Boņeva, RS; Botto, LD; Mūra, Kalifornija; Yang, Q.; Koreja, A.; Erickson, JD Mirstība, kas saistīta ar iedzimtiem sirds defektiem Amerikas Savienotajās Valstīs. Tirāža 2001, 103, 2376–2381. [CrossRef] [PubMed]

5. Mortons, PD; Išibaši, N.; Jonas, RA Neiro attīstības anomālijas un iedzimtas sirds slimības. Circ. Res. 2017, 120 960–977. [CrossRef]

6. Marino, BS; Lipkins, P.; Newburger, JW; Pāvs, G.; Gerdess, M.; Geinors, Dž. Mussatto, KA; Uzarks, K.; Goldbergs, CS; Džonsons, WH; un citi. Neirodevelopmental Rezultāti bērniem ar iedzimtu sirds slimību: novērtēšana un vadība.Circulation 2012, 126, 1143–1172. [CrossRef]

7. Moons, P.; Bovijns, L.; Budts, V.; Belmans, A.; Gewillig, M. Izdzīvošanas līdz pieaugušā vecumā laika tendences pacientiem, kuri dzimuši ar iedzimtu sirds slimību no 1970. līdz 1992. gadam Beļģijā. Tirāža 2010, 122, 2264–2272. [CrossRef] [PubMed]

8. Newburger, JW; Sleeper, LA; Bellingers, DC; Goldbergs, CS; Tabuts, S.; Lu, M.; Mussatto, KA; Viljamsa, IA; Gustafsons, KE;Mitals, S.; un citi. Agrīnas attīstības rezultāts bērniem ar hipoplastisku kreisās sirds sindromu un ar to saistītām anomālijām.Circulation 2012, 125, 2081–2091. [CrossRef]

9. Kalderons, J.; Bonnets, D.; Kurtins, C.; Concordet, S.; Plumets, M.-H.; Angeard, N. Izpildfunkcija un prāta teorija skolas vecuma bērniem pēc jaundzimušo korektīvas sirds operācijas lielo artēriju transponēšanai. Izstrādātājs Med. Bērns Neirols. 2010, 52, 1139–1144. [CrossRef]

10. Bellingers, DC; Vīpijs, D.; Rivkins, MJ; DeMaso, DR; Robertsons, R.; Danbars-Mastersons, C.; Rappaporta, LA; Vernovskis, G.;Jonass, RA; Ņūburgers, JW Pusaudži ar lielo artēriju d-transpozīcijas korekciju, izmantojot artēriju pārslēgšanas procedūru. Circulation 2011, 124, 1361–1369. [CrossRef] [PubMed]

For more information:1950477648nn@gmail.com