Narkotiku mijiedarbības lomas un ietekmes noteikšana un atkārtota izmantošana neirodeģeneratīvos traucējumos 3. daļa

4.1.1. Gēni, kas saistīti ar lipīdu metabolismu

ABCA7 (ATP saistošās kasetes transportētāja A7) gēns, kas atrodas hromosomā 19p13.3, ir ļoti izteikts hipokampa CA1 neironu un mikrogliju šūnās un kodē ABCA7 lipoproteīnu transportēšanai šūnā.

Mikroglijas ir svarīgas nervu šūnas, kas ir atbildīgas par normālu nervu sistēmas funkciju uzturēšanu un ietekmē cilvēka izziņu un atmiņu. Arvien vairāk pētījumu liecina, ka mikroglia funkcijai ir pozitīva ietekme uz cilvēka veselību un labklājību.

Pirmkārt, mikroglija var uzlabot atmiņu. Atmiņu iedala īstermiņa atmiņā un ilgtermiņa atmiņā, un mikroglijas galvenokārt ir iesaistītas ilgtermiņa atmiņas kognitīvajā procesā. Kad cilvēki veic ilgtermiņa atmiņu, mikroglija atbrīvo neironiem neirotransmiterus, lai veicinātu neironu savstarpējo savienojumu, tādējādi paātrinot atmiņas procesu. Tāpēc tiem, kas vēlas uzlabot atmiņu, ir ļoti svarīgi saglabāt smadzenēs esošo mikrogliju veselību.

Turklāt mikroglija var palēnināt ar novecošanos saistītos kognitīvos bojājumus. Līdz ar vecumu cilvēka kognitīvās spējas pakāpeniski samazinās, kas bieži vien ir saistīts ar smadzeņu šūnu nāvi, atrofiju un inaktivāciju. Tomēr pētījumi liecina, ka mikroglija var veicināt neironu atjaunošanos un aizsardzību un samazināt kognitīvo traucējumu rašanos. Tas arī parāda, cik svarīgi ir uzturēt normālu mikrogliju darbību, lai novērstu tādas slimības kā Alcheimera slimība.

Kopumā mikroglia ir cieši saistīta ar cilvēka izziņu un atmiņu. Viņu veselības stāvoklis ne tikai pozitīvi ietekmē cilvēku dzīves kvalitāti, karjeras attīstību un citus aspektus, bet arī var samazināt ar novecošanu saistītos kognitīvos bojājumus un uzlabot vecāka gadagājuma cilvēku veselību. dzīves kvalitāte. Tāpēc mums vajadzētu pievērst lielāku uzmanību mikrogliju veselībai un pieņemt atbilstošu dzīvesveidu, uztura paradumus un vingrojumu metodes, lai veicinātu to normālu darbību. Var redzēt, ka mums ir jāuzlabo atmiņa, un Cistanche deserticola var ievērojami uzlabot atmiņu, jo Cistanche deserticola var regulēt arī neirotransmiteru līdzsvaru, piemēram, palielināt acetilholīna un augšanas faktoru līmeni. Šīs vielas ir ļoti svarīgas atmiņai un mācībām. Turklāt Cistanche deserticola var arī uzlabot asins plūsmu un veicināt skābekļa piegādi, kas var nodrošināt, ka smadzenes saņem pietiekami daudz barības vielu un enerģijas, tādējādi uzlabojot smadzeņu vitalitāti un izturību.

Noklikšķiniet uz zināt bagātinātājiem, lai uzlabotu atmiņu

GWAS tika konstatēts, ka G alēle rs3764650 SNP ir AD riska faktors, jo tas ir saistīts ar hipokampu un kortikālo atrofiju un kognitīvo deficītu pacientiem (Almeida et al., 2018).

4.1.2. Gēns, kas saistīts ar imūnreakciju un iekaisumu

Neiroiekaisums ir viena no būtiskām AD pazīmēm, kas ir imūnsistēmas reakcija. CR1 atrodas hromosomā 1q32, kas plaši izpaužas asins šūnās. CR1 kodē komplementārus regulējošos proteīnus.

Pētījumā tika atklāts rs6656401, SNP variants, kas ir cieši saistīts ar LOAD (Lambert et al., 2009). EPHA1 atrodas 7q34 hromosomā un ir tirozinekināzes ģimenes loceklis. Šis gēns ir saistīts ar imūno funkciju, hronisku iekaisumu, sinaptisko plastiskumu un šūnu membrānas procesiem. SNP, rs11767557, bija saistīts ar samazinātu LOAD risku (Hollingworth et al., 2011).

TREM2 (trigerējošais receptors, kas ekspresēts mieloīdajā šūnā 2) gēns, kas atrodas 6q21.1 hromosomā, ļoti izteikts uz mikrogliju šūnu virsmas un visā centrālajā nervu sistēmā, un kodē 1. tipa membrānu (Giri et al., 2016).

Replogle et al. ziņots, ka variants G rs6910730 ir saistīts ar izziņas pasliktināšanos. Rets TREM2 missense variants T rs75932628 bija cieši saistīts ar ADpatoloģiju (Replogle et al., 2015).

4.1.3. Gēni, kas saistīti ar endocitozi un sinaptisko funkciju

CD2AP atrodas 6p12 hromosomā, izpaužas smadzenēs un AD pacientiem, un kodē ar CD2- saistītu proteīnu, kas ir sastatņu molekula un regulē aktīna citoskeletu. Tas ir funkcionāli iesaistīts receptoru mediētā endocitozē, apoptozē, šūnu adhēzijā un intracelulārajā cilvēktirdzniecībā. Pastāv aizdomas, ka SNP rs9296559 un rs9349407 CD2AP ir pakļauti LOAD riskam.

SNP rs9349407 ir saistīts ar neirītisko aplikumu (Shulman et al., 2013). CD2AP gēns ir cieši saistīts ar LOAD risku, un tam ir svarīga loma receptoru izraisītā endocitozē, kas, domājams, tiek traucēta AD agrīnās stadijās (Dunstan et al., 2016). PICLAM (fosfatidilinozītu saistošais klatrīna montāžas proteīns) atrodas hromosomā. 11q14, kas izteikts visos audos un pamanāmi neironos.

PICLAM ir iesaistīts klatrīna mediētā endocitozē, un šķiet, ka tas ir iesaistīts arī VAMP tirdzniecībā (Harold et al., 2009). SNP rs3851179 ir saistīts ar entorinālās garozas un hipokampu deģenerācijas sabiezēšanu, un rs3851179 un APOE ε4 ir cieši saistīti ar smadzeņu atrofiju un izziņas pasliktināšanos (Biffi et al., 2010).

4.2. Parkinsona slimība

PD ir otrs visizplatītākais neatgriezeniskais, progresējošais, kompleksais ND pēc Alcheimera slimības, kas skar gandrīz 2–3% no kopējā iedzīvotāju vecuma, kas vecāki par 65 gadiem. Neiropatoloģiskā pazīme ietver dopamīnerģisko neironu zudumu nigra un -sinukleīna agregātos (Poewe et al., 2017). No 1990. līdz 2016. gadam Parkinsona saslimšanas gadījumu skaits ir gandrīz palielinājies 2,4 reizes (Collaborators and GBDPsD, 2018).

PD vispirms tika uzskatīts par neģenētisku traucējumu un tikai ar “sporadisku” izcelsmi, taču pēdējo desmitgažu laikā tika konstatēts, ka tas ir cieši saistīts ar ģenētisko izcelsmi. Līdzās vides faktoriem iedzimtie faktori ir vienlīdz atbildīgi par PD risku. Vairāki ģenētiskie loki un gēni, kas ir saistīti ar PD, ir šādi: PARK1 un PARK4 lokuss ir kartēts 4q21 hromosomā un ir saistīts ar SNCA, gēnu, kas kodē -sinukleīnu.

Trīs retas mutācijas: A53T, A30P un E46K notiek SNCA, no kurām A53T tika atrasts visbiežāk. PARK4 dublēšanās un trīskāršošanās tiek uzskatīta par toksisku. Gēnu dublēšanās atgādina idiopātisku PD, savukārt trīs eksemplāri ir atbildīgi par slimības agrīnu sākšanos un ātru progresēšanu (Lesage un Brice, 2009).

Mutācijas (dublēšanās/triplikācija) ir patoloģiski atbildīgas par izziņas samazināšanos, autonomo disfunkciju un neironu zudumu nigrālajā un hipokampu reģionā (Farrer, 2006). PARK2 loki ir attēloti 6q25.2 hromosomā un ir saistīti ar parkin gēnu, mutācijas var izraisīt autosomāli recesīvu PD formu. Parkin ir ubikvitīna e3 ligāze, kas darbojas kopā ar PINK1 mitofagijas regulēšanā.

Pētījumā ziņots, ka PARK2 kompleksās heterozigotiskās mutācijas ar G403C viena punkta mutāciju un 6. eksona delecijas mutāciju var veicināt EOPD attīstību (Fang et al., 2019). Lokusi ir saistīti ar Lewy ķermeņa un tau patoloģiju, kā arī ar neironu zudumu. nigrālajā reģionā.

PARK5: UCHL1 (ubikvitīna karboksilterminālās esterāzes L1) ģenēzes lokuss PARK5 atrodas 4p14 hromosomā un kodē ubikvitintiolesterāzi. UCHL1 proteīns ir plaši sastopams neironos visā smadzenēs. Šis proteīns ir saistīts ar ubikvitīna-proteasomu sistēmu, kas palīdz noņemt neparastus un nepareizi salocītus proteīnus.

Šī gēna nepareiza mutācija notiek, aizstājot aminoskābi leicīnu ar metionīnu 93. pozīcijā (I93M), kā rezultātā tiek traucēta ubikvitīna-proteasomu sistēmas normāla darbība. Šī mutācija ir saistīta ar autosomāli dominējošo PD (Selvaraj un Piramanayagam, 2019). PARK6: PARK6 lokuss atrodas hromosomā 1p 36, kas saistīts ar PINK1 (PTEN-induced kinase 1) gēnu, mitohondriju serīna/treonīna proteīna kināzi, un ir saistīts ar autosomāli. recesīvs agrīns PD sākums.

PINK1 funkcija ir identificēt bojātos mitohondrijus, lai novērstu to uzkrāšanos šūnā. PINK1 p.I3689 mutācija ir iesaistīta PD, kas ietekmē kināzes aktivitāti un PARKIN aktivāciju (Ando et al., 2017).PARK7: PARK7 loki, kas saistīti ar DJ-1gēnu, kas atrodas hromosomā 1p36.23, ir atbildīgi arī par autosomāli recesīvā PD.

Ir zināms, ka tas ir iesaistīts smadzeņu aizsardzībā no oksidatīvā stresa. Takahashi-niki K et al. atrada 4 ar DJ-1 saistītus mutantus, no kuriem divas bija homozigotas mutācijas (L166P, M26I0) un divas heterozigotas mutācijas (R98Q, D1498) (Takahashi-Niki et al., 2004). Pēc mutācijas tiek zaudēta normāla funkcionalitāte, piemēram, proteīna antioksidanta un neiroprotektīvā iedarbība.

PARK8: PARK8 lokuss ir identificēts hromosomā 12q12, kas saistīts ar LRRK2 (ar leicīnu bagātu atkārtotu kināzi 2). Tas palīdz vezikulārajā transportā, olbaltumvielu un olbaltumvielu mijiedarbībā, kā arī autofagijā (Selvaraj un Piramanayagam, 2019). LRRK2 ir iesaistītas vairākas mutācijas, kuras var uzskatīt par atbildīgām par -sinukleīna un tau fosforilēšanu, kas ir galvenais faktors, kas saistīts ar nesalocītu proteīnu agregāciju un uzkrāšanos daudzos ND (Zimprich et al., 2004). PARK9: atrodas 1p36 hromosomā un ir saistīts ar ATP13A2. ATPāzes 13A2) gēns.

Ir zināms, ka vairākas missense mutācijas izraisa PD patogenitāti, taču precīzs mehānisms joprojām nav zināms (Klein and Westenberger, 2012). Mutācija ATP13A2 ir saistīta ne tikai ar PD, bet arī ar citām ND, piemēram, Kufor-Rabef sindromu un neironu ceroīdu lipofuscinozēm. Līdzīgi PARK10, kas identificēts 1p32 hromosomā, joprojām ir saistīts ar gēnu. Papildus visiem šiem izraisošajiem PD gēniem GWAS identificē vairākus PARK lokusus, kas izraisa patogenitāti PD pacientiem.

Nesenā metaanalīzē vairāk nekā 800 GWAS ir atraduši vairākus lokusus, kas saistīti ar PD, piemēram, CCD62/H1P1R, ACMSD/THEMI63, DGKQ/GAK, HLA, MCCC1/LAMP3, ITGA8, STK39 un SYT11/RAB25 (Zhang et al. , 2018a).Citas ND, kuru patoloģijā ir saistītas vairākas gēnu mutācijas, ir:

4.3. Multiplā skleroze

MS ir hroniska, iekaisīga, autoimūna slimība, kas ietekmē CNS. Th1 un Th17 ir galvenais patoģenētiskais faktors, jo tie ražo pro-iekaisuma citokīnus un kemokīnus, piemēram, IL-6, IL-9, IL-12, IL-17, IL{{7} }, IL-22, IL-23, IL-26, TNF- , TNF- un INF- (Jadidi-Niaragh un Mirshafiey, 2011).

IL-6 funkcionālais gēns atrodas 7p21 hromosomā; tas ir atbildīgs par mikrogliju un astrocītu aktivāciju, cerebrovaskulāro adhēzijas molekulu indukciju un B & Tlimfocītu transportēšanu caur BBB uz CNS. SNP rs1800975 ir konstatēts kā MS riska faktors. Ir atklāts, ka 5p13.2 hromosomā atrodas vēl viens svarīgs iekaisuma faktora IL-7gēns, kas kodē CD127 proteīnu.

Tam ir izšķiroša loma Tlimfocītu modulācijā. Tika novērots arī, ka gēna SNP rs6897932 cēloņsakarība eksonā6 ietekmē MS. Līdzīgi IL7RA rs3194051, rs6897932, rs987107 un rs11567686 varianti var būt iesaistīti ģenētiskās jutības veicināšanā pret MS (Benesova et al., 2018). Turklāt HLA (cilvēka leikocītu antigēns) DRB1*1501 ir viens no galvenajiem gēniem, kas, domājams, ir iesaistīts MS (Alcina et al., 2012).

4.4. Amiotrofiskā laterālā skleroze

ALS ir letāla, progresējoša ND. Ir daudz gēnu, kas ir saistīti ar ALS: SOD1 gēns atrodas 21q22.1 hromosomā, un ir dokumentēts, ka tajā ir vairāk nekā 150 mutācijas, kas ir izplatītas visā tulkotajā proteīnā.

Šādi aberranti proteīnu agregāti, kad tie uzkrājas, var izraisīt motoro neironu nāvi, izraisot ALS fenotipa attīstību. No visiem gēniem tikai SOD1 ģenētiskā mutācija veido līdz pat 20% no ģimenes tipa ALS.

Šis otrs svarīgais gēns, kas saistīts ar ALS, ir TARDBP, kas atrodas 1. hromosomā un kodē TDP-43 proteīnu, kam ir svarīga loma RNS splicēšanas un transportēšanas regulēšanā. Neregulētos/patoloģiskajos neironos TDP-43 ir ubikvitinēts citoplazmu veidojošos agregātos (Jeon et al., 2019).

Pētījumā tika konstatēts, ka viena bāzes pāra maiņa 1028. pozīcijā (A1028G) TDP-43 ietekmēja infamiliālo ALS (Yokoseki et al., 2008). Citi mutēti gēni, kas iesaistīti ALS progresēšanā, ir ANG, FUS, VCP, OPTN, C9Oorf72, UBQLN2, SQSTM1, MATR3 un TBK1 (Taylor et al., 2016).

4.5. Hantingtona slimība

HD ir letāls viena gēna traucējums, kas ietver mutāciju CAGtriplicate atkārtojumā eksona sākuma punktā HTT gēnā 6. hromosomā. Gandrīz 10–35 patoloģiski atkārtojumi ir saistīti ar HD (Ghosh un Tabrizi, 2018).

Šāds gēns pēc translācijas veido citotoksisku proteīnu (šajā gadījumā Huntingtin) ar gariem poliglutamīna traktiem. Īsumā var secināt, ka visas neiroģeneratīvās slimības vienā vai otrā veidā ir saistītas ar vairākiem gēniem un ir daudzfaktorālas izcelsmes. Gēnu mutācija vienā slimībā var būt citas slimības riska faktors.

Rezultātā ģenētikas jomā ir nepieciešams vēl vairāk pētījumu, lai labāk izprastu ar ND saistīto gēnu patoloģisko lomu. Iepriekš minētie gēni ir īsi apkopoti 1. tabulā.

5. Polifarmakoloģija

Katra farmācijas tirgū pieejamā zāļu molekula ir ķīmisks savienojums, kas sastāv no daudzām heterocikliskām pamatnēm, kas aizvietotas ar dažādām funkcionālām grupām.

Funkcionālās grupas kopā ar stereoķīmiju nosaka zāļu molekulas mērķa afinitāti. Specifiska zāļu un mērķa mijiedarbība rada terapeitisku efektu, tajā pašā laikā neparedzēta zāļu mērķa mijiedarbība var izraisīt nopietnas blakusparādības.

Polifarmakoloģija ir plašs termins, kas attiecas vai nu uz vienu medikamentu, kas iedarbojas uz vairākiem mērķiem, vai uz zāļu kombināciju, kas var modulēt vairākus mērķus vienlaikus, lai atrisinātu konkrētas slimības patogēnos simptomus (Reddy un Zhang, 2013; Jalencasand Mestres, 2013; Albertini et al. , 2020). Zāļu atklāšanas programmā iepriekšējos gados galvenā uzmanība tika pievērsta stratēģijai "viena narkotika - viena mērķa stratēģija".

Tomēr neviena monofunkcionāla mērķtiecīga medikamenta nespēja uzrādīt ievērojamus terapeitiskos ieguvumus sarežģītos neirodeģeneratīvos apstākļos, piemēram, Alcheimera un Parkinsona slimībā, noved pie pakāpeniskas pārejas uz polifarmakoloģisko zāļu atklāšanu.

Arī ND daudzfaktoru daba un zinātkāre atklāt iespējamos pašreizējos terapeitisko zāļu mērķus (zāļu atkārtota izmantošana) kalpo kā papildu motivējošs faktors, lai virzītos uz polifarmakoloģisko pieeju ND ārstēšanā.

5.1. Viena zāļu un vairāku mērķa polifarmakoloģiskā pieeja

Narkotikas, kas klasificētas šajā grupā, tiek sauktas arī par daudzmērķa virzītiem ligandiem (MTDL) vai vienkārši vairāku mērķu ligandiem/zālēm (Albertini et al., 2020). MTDL, salīdzinot ar jau esošajām monofunkcionālajām mērķētām zālēm, vienlaikus var mērķēt uz vairākiem signalizācijas ceļiem, un rezultātā MTDL uzrāda lielāku terapeitisko efektivitāti, kas tiek kreditēta to sinerģisko vai aditīvo mehānismu dēļ.

Tāpat tiek samazināta zāļu rezistences iespēja, izmantojot citus bioloģiskos kompensācijas mehānismus un gēnu mutācijas (Van der Schyf, 2011). MTDL ir ārzemju termins, un tos var sīkāk klasificēt 1) līdzligandos un 2) hibridligandos.

Tehniskais salīdzinājums starp abām ligandu klasēm ir parādīts 3. attēlā. Nākamajā sadaļā ir apskatīti daži MTDL, kas vēl nav apstiprināti, bet var parādīt terapeitisko labumu dažādos ND apstākļos.

For more information:1950477648nn@gmail.com