Glikozes un glikozes neinducēta mitohondriju disfunkcija diabētiskās nieru slimības gadījumā

Abstract:Mitohondriju disfunkcijaspēlē nozīmīgu lomu patoģenēzē un progresēšanādiabētiskā nieru slimība(DKD). Šajā pārskatā mēs apspriedīsim mitohondriju disfunkciju, kas novērotaDKD preklīniskie modeļikā arī klīniskajā DKD, koncentrējoties uzoksidatīvā fosforilēšana(OXPHOS), mitohondrijureaktīvās skābekļa sugas(mtROS), bioģenēze, šķelšanās un saplūšana, mitofagija un urīna mitohondriju biomarķieri. Tiks apspriesta gan glikozes, gan glikozes izraisīta mitohondriju disfunkcija. Runājot par glikozes izraisītu mitohondriju disfunkciju, notiek enerģētiskā pāreja no OXPHOS uz aerobo glikolīzi, ko sauc par Vorburga efektu, un no tā izrietošie toksiskie glikozes metabolisma starpprodukti veicinaDKD izraisīts ievainojums. Runājot par glikozes neizraisītu mitohondriju disfunkciju, mēs pārskatīsim lipotoksicitātes, hipoksijas un vazoaktīvo ceļu, tostarp endotelīna-1 (Edn1)/Edn1 receptoru A tipa signalizācijas ceļu, lomu. Lai gan katra no šiem ceļiem relatīvais ieguldījums DKD joprojām nav skaidrs, šī pārskata mērķis ir uzsvērt šīs problēmas sarežģītību.mitohondriju disfunkcijaDKD un apspriest, kā mitohondriju disfunkcijas marķieri varētu mums palīdzēt stratificētpacientiem ar DKD risku. 

Atslēgvārdi: diabētiskā nieru slimība; mitohondriju disfunkcija;mitohondriju reaktīvās skābekļa sugas; Warburg efekts

KLIKŠĶINIET ŠEIT, LAI IEGŪTU DABĪGU ORGANISKO CISTANŠES EKSTRAKTU AR 25% EHINAKOZĪDU UN 9% AKTEOZĪDU NIERU FUNKCIJAI

1. Ievads

Pieaug cukura diabēta pacientu skaits, undiabētiskā nieru slimība(DKD) ir svarīgs iemeslsdiabētiskais mikrovaskulārskomplikācijas, kas ir neatkarīgs mirstības un kardiovaskulāro notikumu riska faktors [1].

Nieres ir viens no enerģijas prasīgākajiem orgāniem, un pēc sirds tam ir otrā augstākā proteīnu ekspresija, kas iesaistīti mitohondriju funkcijā un skābekļa patēriņā [2,3]. Nieres prasa enerģiju galvenokārt izšķīdušo vielu reabsorbcijai, cita starpā, tostarp atkritumu izvadīšanai, elektrolītu un šķidruma līdzsvara uzturēšanai un skābju-bāzes homeostāzei [4]. Na+/K+ -ATPāzes radītā jonu gradienta pāri plazmas membrānai ir būtiska izšķīdušās vielas reabsorbcijai. Tāpēc tiek uzskatīts, ka mitohondriju disfunkcijai ir galvenā loma nieru slimību, tostarp DKD, patoģenēzē un progresēšanā [5–7].

Tā kā katrai nefrona sastāvdaļai ir atšķirīga loma un atšķirīgas enerģijas prasības, mitohondriju disfunkcijas cēloņi un fenotipi var atšķirties atkarībā no nieru šūnu tipiem. Šajā pārskatā mēs apspriedīsim ar glikozi saistītus un nesaistītus mitohondriju disfunkcijas ceļus, kas veicina DKD kategoriju, kā arī cēloņu ziņā.

2. Mitohondriju disfunkcija DKD gadījumā

Sakarā ar mitohondriju kā šūnu spēkstacijas kritisko lomu, mitohondriju disfunkcija tradicionāli attiecās uz izmaiņām adenozīna trifosfāta (ATP) ražošanā, izmantojot oksidatīvo fosforilāciju (OXPHOS). Tomēr, tā kā mūsu izpratne par dažādajām mitohondriju lomām ir paplašinājusies, mitohondriju disfunkcija tagad ietver jebkuru patoloģisku bioloģisku procesu mitohondrijās [7]. Šajā sadaļā mēs apspriedīsim dažādas mitohondriju disfunkcijas kategorijas, kas rodas DKD, un apspriedīsim to iespējamo izraisošo lomu (1. attēls).

1. attēls. Mitohondriju disfunkcija DKD gadījumā. Tas, vai mitohondriju ROS līmenis ir paaugstināts vai pazemināts, ir strīdīgs jautājums un var atšķirties atkarībā no DKD stadijas. OXPHOS, mitofagija un bioģenēze parasti ir samazinātas. Palielināta dalīšanās un samazināta saplūšana izraisa mitohondriju sadrumstalotību. OXPHOS: oksidatīvā fosforilācija, ROS: reaktīvās skābekļa sugas, f: palielināts.: samazināts.

2.1. Mitohondriju oksidatīvā fosforilācija (OXPHOS)

Kā šūnu spēkstacijai mitohondriju galvenā loma ir adenozīna trifosfāta (ATP) ražošana. Metabolīti no glikozes, lipīdiem un aminoskābēm tiek transportēti uz mitohondriju matricu, kas kalpo par trikarbonskābes (ICA) cikla substrātiem. NADH un FADH2 tiek ģenerēti kopā ar reakcijas padeves elektroniem elektronu transportēšanas ķēdes (ETC) kompleksos I un Il. . Kad elektroni tiek transportēti cauri, H+ joni tiek iesūknēti starpmembrānu telpā. Komplekss V jeb ATP sintēze izmanto šo protonu gradientu, lai ģenerētu ATP (2. attēls). OXPHOS aktivitātes un fiziskās sagatavotības rādītāji ietver skābekļa patēriņa ātrumu (OCR), ATP veidošanos, membrānas potenciālu un katra kompleksa (aktivitātes, veidošanās) novērtējumu. Parasti ir novērots, ka OCR nieru garozā ir palielināts agrīnā DKD gadījumā, kam seko samazināšanās, DKD progresējot, turpretim glomerulos un podocītos OCR ir samazināts gan slimības agrīnajā, gan vēlīnā fāzē [5]. Lai gan pastāv zināma neatbilstība starp pētījumu rezultātiem un komplekso aktivitāti, ir pierādīts, ka tas ir samazinājies vismaz DKD vēlīnā stadijā (8, 9). Samazinātas OXPHOS aktivācijas ietekmi uz DKD var secināt no novērojumiem, ka dažas OXPHOS ģenētiskās mutācijas , piemēram, viena nukleotīda polimorfismi (SNP) koenzīmā 05 (CO05) un citohroma oksidāzē (COX6A1), ir saistīti ar DKD cilvēkiem (101. CO05 kodē metiltransferazeli, kas atrodas mitohondriju matricā, un COX6A1 kodē, kas ir subchrome it, kas ir a. daļa no ETC.

2. attēls. Elektronu transporta ķēde (ETC) mitohondriju iekšējā membrānā. NADH un FADH2 no TCA cikla ziedo elektronus I un II kompleksam. Kad elektroni tiek transportēti caur ETC, tiek ģenerēts protonu gradients, ko Complex V vai ATP sintēze savieno ar ATP sintēzi. Elektronu noplūde no ETC izraisa ROS veidošanos. ADP, adenozīna difosfāts; ATP, adenozīna trifosfāts; Cyt C, citohroma komplekss; ROS, reaktīvās skābekļa sugas; UQ, ubikinons; TCA cikls, trikarbonskābes cikls.

2.2. Mitohondriju reaktīvā skābekļa sugas (mtROS)

Kopš 2000. gadā Braunlijs un kolēģi ierosināja, ka hiperglikēmijas izraisītas mitohondriju reaktīvās skābekļa sugas (mtROS) ir diabētisko mikrovaskulāro komplikāciju vienojošais mehānisms, šī paradigma ir bijusi izplatīta [11,12]. Nesen ROS avots DKD un ROS patogēnā loma ir kļuvuši pretrunīgi [13, 14]. Lai gan var būt vienprātība, ka ROS izraisītie bojājumi ir palielināti DKD, pastāv pretrunīgi pētījumi par mtROS ražošanas izmaiņām, ko var attiecināt uz dažādām metodēm, ko izmanto mtROS noteikšanai, vai dažādiem DKD modeļiem vai laika punktiem. Gan dzīvās, gan fiksētās db/db peļu nierēs tika novērots palielināts mitohondriju ROS, izmantojot mitohondriju matricā lokalizētu reducēšanas-oksidācijas jutīgu zaļo fluorescējošu proteīnu zondi [15]. Turpretim ar streptozotocīnu (STZ) injicētām C57BL/6J pelēm un Ins2- Akita pelēm (DBA/B6 F1 pelēm), sistēmiski ievadot dihidroetīdiju (DHE) gan dzīvās, gan fiksētās nierēs, tika novērots samazināts mitohondriju superoksīds. [16]. Pēdējais pētījums neizslēdz ROS veidošanos citos šūnu nodalījumos, tostarp endoplazmatiskajā retikulumā (ER) vai enzīmu sistēmās, piemēram, nikotīnamīda adenīna dinukleotīda fosfāta oksidāzē (Nox). Konkrēti, mitohondriju bioģenēzes un OX PHOS aktivitātes atjaunošana ar adenozīna monofosfāta aktivētas proteīna kināzes (AMPK) aktivāciju palielināja mtROS un uzlaboja DKD fenotipu, iebilstot pret mtROS lomu DKD ierosināšanā.

ROS nav tikai kaitīga loma šūnu bioloģijā. Mitohondriju hormēze ir jēdziens, ka nedaudz pastiprināts mitohondriju superoksīds sākotnēji var samazināt uzņēmību pret smagāku šūnu stresu [13]. ROS ir arī būtiska loma noteiktos šūnu signalizācijas ceļos, kas prasa turpmāku ROS sarežģīto īpašību noskaidrošanu.

2.3. Bioģenēze

Šūnas tiek galā ar pieaugošo enerģijas pieprasījumu, palielinot mitohondriju bioģenēzi, kurā funkcionālie mitohondriji tiek ģenerēti, dublējot mitohondriju DNS (mtDNS) un sekojošu bināro dalīšanos. Peroksisomu proliferatora aktivētais receptoru koaktivators 1 (PGC1) spēlē galveno lomu mitohondriju bioģenēzē [17]. PGC1 ir mitohondriju vielmaiņas ceļu, piemēram, oksidatīvās fosforilācijas (OXPHOS), TCA cikla un taukskābju metabolisma, transkripcijas regulators. PGC1 peroksisomu proliferatora aktivizētie receptori (PPAR) un ar estrogēnu saistītie receptori (ERR) var kalpot arī kā PGC1 koaktivators. PGC1 dimerizējas ar transkripcijas koaktivatoriem, lai regulētu pakārtoto gēnu transkripciju, un šie partneri ietver cikliskus uz AMP reaģējošu elementu saistošo proteīnu (CREB) kodola elpošanas faktorus 1 un 2 (NRF1 un NRF2) un aktivizētos PPAR un ERR [4]. Uzturvielu noteikšanas ceļi, piemēram, rapamicīna (mTOR), AMPK, sirtuīna, cikliskā AMP (cAMP) un cikliskā guanozīna monofosfāta (cGMP) mehāniskais mērķis, tieši vai netieši regulē PGC1.

DKD gadījumā, lai gan pastāv zināma neatbilstība starp pētījumiem, iespējams, dažādu slimības stadiju analīzes dēļ, tiek uzskatīts, ka PGC1 aktivitāte ir paaugstināta agrīnā diabēta stadijā, kā tas ir pierādīts 8-nedēļu vecām db/db pelēm, kam seko aktivitātes samazināšanās vēlākos posmos, kā pierādīts pacientiem pirms transplantācijas un pelēm 24 nedēļas pēc diabēta indukcijas ar STZ injekciju [8, 16, 18, 19]. Taurīna regulētais gēns 1 (Tug1), garš nekodējošs gēns, tika aprakstīts kā PGC1 regulators podocītos DKD [20]. Tika pierādīts, ka Tug1 saistās ar elementu augšpus Ppargc1a un mijiedarbojas ar PGC1, kas saistās ar savu promotoru, pēc tam uzlabojot Ppargc1a promotora aktivitāti.

2.4. Mitohondriju dalīšanās un saplūšana

Mitohondriji ir dinamiskas organellas, kurās notiek stingri kontrolēti dalīšanās un saplūšanas procesi. Mitohondriju dalīšanās notiek ar dinamīna{0}}līdzīgo proteīnu (DRP1) un tā receptoru, piemēram, 1. dalīšanās faktora (FIS1), mitohondriju dalīšanās faktora (MFF) un 49 un 51 kDa mitohondriju dinamikas proteīnu (MID49 un MID51) starpniecību. Mitohondriju saplūšanu veicina optiskās atrofijas proteīna 1 (OPA1) garās izoformas, kam ir nozīme iekšējās mitohondriju membrānas saplūšanā, un mitofusīni (MFN1 un MFN2), kuriem ir nozīme ārējās mitohondriju membrānas saplūšanā [5, 6].

Lai gan agrīnā DKD laikā tika novērots mitohondriju dalīšanās un saplūšanas faktoru, piemēram, OPA1, MFN1, MFN2 un MFF garo izoformu, palielināšanās, STZ injicētām žurkām mitohondriji bija konsekventi sadrumstaloti visā agrīnajā un vēlīnā stadijā [8]. Cilvēka nieru biopsijas pacientiem ar DKD arī parādīja fragmentētus mitohondrijus podocītos un proksimālajās kanāliņu šūnās [21, 22]. Saskaņā ar palielinātu skaldīšanu un samazinātu saplūšanu, tika palielināta Drp1 un FIS1 ekspresija, savukārt pēdējā pētījumā tika pierādīts, ka MFN2 ekspresija kanāliņos ir samazināta.

2.5. Mitofagija

Autofagija ir ceļš, kas noārda un pārstrādā bojātās organellas un makromolekulas, un selektīvo mitohondriju autofagiju sauc par mitofagiju. Mitofagijai ir izšķiroša loma mitohondriju kvalitātes uzturēšanā, noņemot bojātos mitohondrijus. Mitofagiju var izraisīt fosfatāzes un tenzīna homologu izraisīts iespējamais kināzes 1 (PINK1)/parkīna mediētais ceļš un citi ārējās mitohondriju membrānas proteīni, piemēram, BCL2/adenovīrusa E1B 19 kDa proteīnu mijiedarbojošais proteīns 3 (BNIP3) un NIP{10. }}kā proteīns X (NIX) vai mitofagijas receptoru FUN14 domēnu saturošais proteīns 1 (FUNDC1).

PINK1 un parkina mediētie ceļi ir pētīti plašāk nekā citi [23]. PINK1 ir Ser / Thr kināzes domēns, un tas ir ievietots gan iekšējā, gan ārējā mitohondriju membrānā. Veselos mitohondrijos PINK1 tiek šķelts divos punktos ar mitohondriju proteāzes palīdzību, izraisot tā disociāciju no mitohondriju membrānas un degradāciju ubikvitīna-proteasomu sistēmā. Depolarizētos mitohondrijos PINK1 izkļūst no šķelšanās un stabili atrodas ārējā membrānā. Pēc tam PINK1 homodimerizējas un autofosforilējas, lai piesaistītu E3 ubikvitīna ligazes parkinu un ubikvitīnu, virzot mitohondrijus uz mitofagijas ceļu. No ubikvitīna neatkarīgā ceļā ārējās mitohondriju membrānas olbaltumvielas, piemēram, BNIP3, NIX vai FUNDC1, piesaista ar mikrotubuliem saistītu proteīnu 1A/1B vieglo ķēdi 3 (LC3) un izraisa mitofagiju noteiktu stimulu, tostarp hipoksijas, ietekmē [24, 25]. Kardiolipīns, kas normālos apstākļos atrodas iekšējā mitohondriju membrānā, tiek izvadīts ar noteiktiem stimuliem, un to nosaka LC3, atvieglojot mitohondriju iekļūšanu autofagosomās [26]. P62 ir autofagijas kravas marķieris, un tā uzkrāšanās var liecināt par degradācijas stagnāciju, izmantojot autofagisko plūsmu. Kopumā podocītu bazālās mitofagijas līmenis ir augsts, ko var attiecināt uz to galīgi diferencētajām īpašībām. Turpretim cauruļveida šūnās mitofagijas līmenis sākotnēji ir zems, bet to var izraisīt stresa sekas.

Mitofagija tiek nomākta DKD gadījumā, ko pierādīja zemais PINK1/parkīna ekspresijas līmenis STZ izraisītu diabētu peļu podocītos un paaugstināts p62 ekspresijas līmenis biopsijas cauruļveida šūnās, kas iegūtas no pacientiem ar DKD [27–29]. Tioredoksīnu mijiedarbojošais proteīns (TXNIP) bija saistīts ar augstas glikozes izraisītas tubulārās autofagijas un mitofagijas nomākšanu [27]. Tika arī pierādīts, ka augsts glikozes līmenis inhibē O1 klases (FoxO1) dakšu galviņu kastes transkripcijas aktivitāti, fosforilējot ar Akt (proteīnkināzi B), izraisot PINK1 pazemināšanos [29]. Mitohinona aizsargājošā iedarbība uz DKD daļēji tika saistīta ar PINK1 un parkin proteīna ekspresijas atjaunošanos cauruļveida šūnās, izmantojot NRF2 aktivāciju [30].

2.6. Urīna mitohondriju biomarķieris

Lai novērstu turpmāku progresēšanu līdz beigu stadijas nieru slimībai, ir vērtīgi DKD noteikt agrīnā slimības stadijā, vēlams pirms mikroalbuminūrijas vai aprēķinātā glomerulārās filtrācijas ātruma (eGFR) samazināšanās. Tā kā tiek uzskatīts, ka mitohondriju disfunkcija notiek pirms atklātām histoloģiskām izmaiņām DKD, nesen ir enerģiski pētīti mitohondriju disfunkcijas biomarķieri. Lai gan šajos pētījumos tika pētīti pacienti ar konstatētu DKD, tie var būt noderīgi, lai identificētu biomarķierus pacientiem, kurus skārusi DKD. Pētījumā par metabolītiem urīnā tika atklāts globāls mitohondriju elpošanas nomākums pacientiem ar DKD, salīdzinot ar kontrolēm bez DKD [19]. Saskaņā ar uzskatu, ka mtDNS izdalās no bojātām cauruļveida šūnām, tas pats pētījums parādīja palielinātu mtDNS urīnā. Lai gan urīna mtDNS sākotnēji bija neliela, bet nozīmīga apgriezta korelācija ar intrarenālo mtDNS un eGFR, tika konstatēta pozitīva korelācija ar intersticiālu fibrozi. Biopsijas paraugu urīna mtDNS vai mtDNS nebija būtiskas korelācijas ar eGFR samazināšanos 24 novērošanas mēnešu laikā [31]. Ir nepieciešami turpmāki pētījumi, lai noteiktu, vai mitohondriju biomarķierus var izmantot klīniski

Wecistanche atbalsta dienests - lielākā cistanche eksportētāja Ķīnā:

E-pasts:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tel.:+86 15292862950

Iegādājieties sīkāku informāciju par specifikācijām:

Skatīt šeit: https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop