Going Micro in leptospirozes nieru slimība

Abstract:Leptospiroze ir zoonotiska un ar ūdeni pārnēsāta slimība visā pasaulē. Tas ir novārtā atstātsinfekcijas slimībako izraisaLeptospiraspp., kā arī jauna slimība un globāla sabiedrības veselības problēma attiecībā uz cilvēku un dzīvnieku saslimstību un mirstību. Leptospiroze parādās kā vadošaisakūtas drudža slimības cēloniskopā arhepatorenāls ievainojumsdaudzās valstīs, tostarp Taizemē. Lai gan lielākā daļa skarto personu ir simptomātiskas akūtas slimības gadījumā, ko vienmēr ir grūti atšķirt no citām tropiskām slimībām, arvien vairāk ir pierādījumu par smalkām izpausmēm, kas izraisa neatpazītus hroniskus simptomus. Nieres ir viens no izplatītākajiem orgāniem, ko ietekmē Leptospires. Lai gan akūts nieru bojājums intersticiāla nefrīta spektrā ir labi aprakstīts smagas leptospirozes pazīme,hroniska nieru slimībano leptospirozes tiek plaši apspriests. Smagas leptospirozes agrīna atpazīšana noved piesamazināta saslimstība un mirstība. Tādējādi šajā pārskatā mēs izceļamraksturlielumu spektrsIesaistītsleptospiroze nieru slimībaun seroloģisko unmolekulārās metodes, kā arī smagas leptospirozes ārstēšanai.

Atslēgvārdi:akūts nieru bojājums;imūnā atbilde; intersticiāls nefrīts; leptospiroze

CIK ILGS IR VAJADZĪGS, LAI CISTANČE STRĀDĀS NIERU SLIMĪBU PACIENTIEM?

1. Ievads

Leptospiroze ir zoonozes slimība tropu un subtropu reģionos. Leptospirozes infekcijas izplatība pārsvarā notiek epidēmijas zonā lietainā sezonā un plūdu laikā. Leptospiroze joprojām ir milzīga globāla sabiedrības veselības problēma, kuras izplatība pieaug globālās sasilšanas un klimata pārmaiņu dēļ. Ir ziņots, ka aktivitātes brīvā dabā, piemēram, braukšana ar plostiem, kanoe laivošana, triatlons vai peldes dabiskās ūdenstilpēs, ir norādītas kā leptospirozes infekcijas riska faktori [1,2], savukārt profesionālie riski ir saistīti ar dažām karjerām, tostarp darbu lauksaimniecībā, veterinārmedicīnā, militārā, lauka darbu izpēte un dzīvošana gumijas koku plantācijas tuvumā [2,3]. Leptospirozes pārnešana pārsvarā notiek tiešā saskarē (īpaši ar neskarto saimniekorganisma ādas barjeru) ar lipīgiem izdalījumiem (urīnu) no inficētiem vai nesējiem dzīvniekiem, kā arī ar vides piesārņotājiem, piemēram, ūdeni un augsni, kur patogēnās Leptospira. var izdzīvot vairākas nedēļas [2]. Ir ziņots, ka vairāki savvaļas dzīvnieki ir rezervuāru saimnieki, bet brūnā žurka (Rattus norvegicus) ir vissvarīgākais rezervuārs, par kuru ziņots daudzos pasaules reģionos [4]. Neskatoties uz nepārliecinošo leptospirozes patoģenēzi, mijiedarbība starp saimnieka imūnreakcijām un spirohetu (Leptospira celms) ir atzīta par kritisku slimības izpausmei akūtā vai hroniskā fāzē.

Nieres ir galvenais Leptospira mērķis gan akūtā, gan hroniskā infekcijas fāzē. Smagas leptospirozes klīniskā gaita ir divfāzu raksturojums [1–4]. Pirmkārt, leptospires iekļūst saimnieka gļotādas un ādas barjerās, izraisot imūno fāzi, kas izraisa milzīgu antivielu veidošanos, kā arī urīna izdalīšanos. Tad imūnfāzē leptospiri tiek izvadīti no sistēmiskiem orgāniem, bet ne no nierēm [2]. Tādējādi leptospiru izplatīšanās nierēs akūtās fāzes laikā var ietekmēt nieru darbības pasliktināšanos hroniskā fāzē. Akūtu nieru bojājumu (AKI) pēc leptospirozes raksturo akūts tubulointersticiāls nefrīts no imūnās atbildes reakcijas pret mikrobu molekulām vai citiem faktoriem (piemēram, hiperbilirubinēmiju vai rabdomiolīzes izraisītu mioglobinūriju), ko papildina nieru kanāliņu mikroinstrukcija. Subakūta un hroniska leptospiru parādīšanās nieru proksimālajās kanāliņos nesēja stāvoklī var progresēt līdz hroniskam tubulointersticiālam nefrītam (CTIN) un fibrozei [5]. Līdz ar to manipulēšana ar saimniekorganisma imūnreakcijām pret patogēnu var novērst hronisku nieru slimību (CKD) un vairāku orgānu bojājumus no leptospirozes. Šī iemesla dēļ nieru fibrozes un nezināmu cēloņu HNS diferenciāldiagnozei jāapsver asimptomātiska leptospiroze nieru slimība, īpaši pacientiem, kuri dzīvo epidēmijas zonās.

Nieres ir galvenais Leptospira mērķis gan akūtā, gan hroniskā infekcijas fāzē. Smagas leptospirozes klīniskā gaita ir divfāzu raksturojums [1–4]. Pirmkārt, leptospires iekļūst saimnieka gļotādas un ādas barjerās, izraisot imūno fāzi, kas izraisa milzīgu antivielu veidošanos, kā arī urīna izdalīšanos. Tad imūnfāzē leptospiri tiek izvadīti no sistēmiskiem orgāniem, bet ne no nierēm [2]. Tādējādi leptospiru izplatīšanās nierēs akūtās fāzes laikā var ietekmēt nieru darbības pasliktināšanos hroniskā fāzē. Akūtu nieru bojājumu (AKI) pēc leptospirozes raksturo akūts tubulointersticiāls nefrīts no imūnās atbildes reakcijas pret mikrobu molekulām vai citiem faktoriem (piemēram, hiperbilirubinēmiju vai rabdomiolīzes izraisītu mioglobinūriju), ko pavada nieru kanāliņu mikroobstrukcija. Subakūta un hroniska leptospiru parādīšanās nieru proksimālajās kanāliņos nesēja stāvoklī var progresēt līdz hroniskam tubulointersticiālam nefrītam (CTIN) un fibrozei [5]. Līdz ar to manipulācijas ar saimniekorganisma imūnreakcijām pret patogēnu var novērst hronisku nieru slimību (CKD) un vairāku orgānu bojājumus no leptospirozes. Šī iemesla dēļ nieru fibrozes un nezināmu cēloņu HNS diferenciāldiagnozei jāapsver asimptomātiska leptospiroze nieru slimība, īpaši pacientiem, kuri dzīvo epidēmijas zonās.

Leptospirozes diagnoze ir arī galvenais solis ceļā uz labāku iznākumu. Lai gan tagad ir pieejami vairāki ātri un uzlaboti leptospirozes diagnostikas testi [6], nevajadzētu uzskatīt, ka negatīvi rezultāti izslēdz leptospirozi, īpaši ļoti aizdomīgos gadījumos. Empīriskā terapija jāsāk vienlaikus ar aizdomām par leptospirozes diagnozi, jo agrīna pretmikrobu terapijas ievadīšana var novērst pacientu progresēšanu līdz smagākām slimības formām.

2. Epidemioloģija

Although the actual incidence of leptospirosis worldwide is not precisely known, the age and gender-adjusted disease morbidity models estimated annually 1.03 million cases and 58,900 deaths worldwide [7], where the highest estimated disease morbidity and mortality were observed in South and Southeast Asia, Oceania, Caribbean, Andean, Central, and Tropical Latin America, and East Sub-Saharan Africa [7]. In Thailand, the incidence of leptospirosis is reported at around 6.6 per 100,000 population, with a 1.5% fatality rate. The northeastern region has the highest incidence (12.5 per 100,000 population), depending on the season, and the highest incidence occurs during the rainy season from August to October each year [8]. According to a recent study by Torgerson et al. [9], a total of 2.90 million Disability Adjusted Life Years, estimated >70% no globālā holēras sloga, kā lēš 2010 globālā slimību sloga (GBD) ziņojumos [10]. Šķiet, ka leptospiroze ir lielākais ar zoonozēm saistīto veselības slimību slogs [7]. Turklāt, pieaugot plūdu biežumam globālās sasilšanas dēļ gan attīstītajās, gan jaunattīstības valstīs, leptospiroze skar ne tikai tropiskās valstis. Vēl viens problēmas aspekts ir semantisks vai epistemoloģisks jautājums, jo vairāk nekā 50% leptospirozes pacientu ar vai bez nieru darbības traucējumiem ir asimptomātiski vai tiem ir viegli simptomi [11]. Tādējādi ir svarīgi ņemt vērā leptospirozes biežumu pacientiem ar infekcijām ar AKI iesaistīšanos vai pacientiem ar neskaidras etioloģijas HNS, jo leptospiroze var veicināt neatpazītu patoģenēzi. Leptospirozes komplikācijas var ietvert vairāku orgānu bojājumus 5–10% no visiem inficētajiem gadījumiem [12]. Turklāt leptospiroze izraisa AKI, kuras biežums svārstās no 10 līdz 88% atkarībā no AKI definīcijas [13, 14]. Nieru slimību uzlabojošos globālos rezultātus (KDIGO) klīniskās prakses vadlīnijas attiecībā uz AKI 2012. gadā definē AKI kā seruma kreatinīna (SCr) izmaiņas, kas pārsniedz 0,3 mg/dL 48 stundu laikā, vai SCr palielināšanos līdz 1,5 reizēm salīdzinājumā ar sākotnējo vērtību iepriekšējā periodā. vienu nedēļu kopā ar samazinātu urīna izdalīšanos (1. attēls). Teles et al [14] retrospektīvajā pētījumā, kurā piedalījās 205 leptospirozes pacienti ar AKI, 55,1% pacientu ar AKI tika klasificēti kā KDIGO 3, bet 16,1% tika klasificēti kā KDIGO 1 un 17,6% kā KDIGO 2. Tomēr novērotā šķiet, ka dati liecina par augstu AKI izplatību, kā noteikts KDIGO kritērijos, neskatoties uz vieglo leptospirozes izpausmi. Tas varētu būt saistīts ar KDIGO kritēriju pārmērīgu jutību vai augstu AKI sastopamību leptospirozes gadījumā neatkarīgi no smaguma pakāpes. Nepieciešama stingra AKI patiesā sastopamības leptospirozes apstiprināšana ar dažādām definīcijām. Leptospirozes riska faktori atšķiras atkarībā no valsts un pētījuma apgabala, un tos var klasificēt kā darba, uzvedības un vides riska faktorus. Kamath et al. [15] veica uz populāciju balstītu gadījumu kontroles pētījumu Indijas dienvidos, kurā tika veikti profesionālie faktori, piemēram, aktivitātes brīvā dabā (izredzes attiecība [OR] 3,95) vai griezumi vai brūces uz ķermeņa daļām darba laikā (OR: 4,88) , un vides faktori, piemēram, saskare ar grauzējiem pārtikas piesārņojuma dēļ (OR: 4,29) vai saskare ar augsni vai ūdeni, kas piesārņots ar žurku urīnu (OR: 4,58), ir saistīti ar leptospirozi. Tikmēr Taizemē veikts retrospektīvs pētījums atklāja, ka dzīvošana gumijas koku stādījumu tuvumā, kā arī peldēšanās dabiskās ūdenstilpēs divas nedēļas pirms saslimšanas bija būtiski saistīta ar paaugstinātu smagas leptospirozes risku, salīdzinot ar leptospirozi, kas nav smaga (OR: 12.{101} {45}} un 7.25). Jāatzīmē, ka lielākā daļa pacientu tika pakļauti iedarbībai, peldoties stāvošā ūdenī (41,9%), lēni plūstošā ūdenī (29,0%) un dubļos (29,0%) [2]. Turklāt leptospirozes gadījumu skaits pieaug ar ceļošanu saistīto infekciju ziņā. Aprēķinātais ar ceļošanu saistītas leptospirozes sastopamības biežums Dienvidaustrumāzijas reģionā ir aptuveni 1,78 uz 100,{60}} ceļotājiem gadā, salīdzinot ar endēmisko gadījumu sastopamību 0,06 uz 100,000 iedzīvotājiem gadā (risks koeficients [RR] 29,6), kas pārsvarā saistīts ar ar ūdeni saistītām darbībām [16].

Leptospira spp. izraisīto proksimālo cauruļveida defektu mehānismi. (A) Attēls par normālu fizioloģiju un svarīgiem kanāliem, kas iesaistīti intraluminālā bikarbonāta, fosfāta, sulfāta, glikozes un aminoskābju regulēšanā caur akvaporīna (AQP)-1 kanālu, nātrija-ūdeņraža apmainītāju (NHE) 3 ( vai nātrija-ūdeņraža antiporteris 3) un nātrija/fosfāta kotransporteris (Na/Pi). (B) Leptospira izraisa ievainojumus gar proksimālajiem kanāliņiem, izraisot šo luminālo vārtu kanālu regulējumu gan apikālajās, gan bazolaterālajās membrānās, piemēram, NHE3, AQP1 kanālu samazināšanos un -Na+ /K{{7} ekspresijas samazināšanos. }ATPāze gar apikālo un bazolaterālo membrānu, attiecīgi. Tādējādi luminālajā daļā ir brīva ūdens uzkrāšanās (izraisot poliūriju), nātrija izšķērdēšana un Fankoni kanāliņu disfunkcijas pazīmes, tostarp bikarbonatūrija, hiperfosfatūrija un glikoze.

3. Patofizioloģija

3.1. Akūts nieru bojājums leptospirozes gadījumā

AKI ir izplatīta leptospirozes izpausme. Nieru iesaistīšanās leptospirozē atšķiras no asimptomātiskām urīnceļu anomālijām līdz smagiem AKI, kam nepieciešama atbalstoša dialīze. Visizplatītākā nieru patoloģija leptospirozes gadījumā ir akūts tubulointersticiāls nefrīts (ATIN), turpretim hipokaliēmija un nātrija izsīkums ir bieži sastopami laboratorijas konstatējumi. Interesanti, ka leptospirozes izraisītā AKI parasti nav oliguriska, un hipokaliēmija veido 45–50% no visiem AKI gadījumiem [17]. ATIN no leptospirozes raksturo difūza intersticiāla tūska un mononukleāro šūnu infiltrācija. Proti, glomerulu iesaistīšanās leptospirozē ir retāk sastopama. Leptospirozes izraisīts vaskulīts ir reti sastopams ar nelabvēlīgiem nieru iznākumiem, ko var mazināt kortikosteroīdu ievadīšana [18–21]. Ir ierosināti dažādi mehānismi neoliguriskai, hipokaliēmiskai AKI leptospirozes gadījumā (apspriests tālāk).

Cauruļvadu disfunkcija un ar to saistītie elektrolītu traucējumi

Ir ziņots arī par vairākiem cauruļveida defektiem, piemēram, bikarbonatūriju, glikozūriju, samazinātu proksimālo kanāliņu nātrija reabsorbciju un augstu fosfāta un urīnskābes izdalīšanos, ko sauc arī par Fankoni sindromu [11,22,23]. Nātrija-ūdeņraža apmaiņas izoformas 3 (NHE3) samazināšanās, kas izpaužas kopā ar akvaporīnu 1 (AQP1) proksimālā kanāliņu apikālajā membrānā, un -Na+/K+-ATPāzes samazināšanās [24] izraisa vairākas komplikācijas. Hiponatriēmija leptospirozes gadījumā ir saistīta ar vairākiem cēloņiem, tostarp palielinātu nātrija zudumu urīnā, nātrija izplūdi no šūnām no Na+/K+-ATPāzes defektiem, paaugstinātu antidiurētiskā hormona (ADH) līmeni un osmoreceptoru atiestatīšanu [25]. Attiecīgi hiponatriēmijas, hipokaliēmijas un neoliguriskās AKI (vai poliūrijas) klīnisko pazīmju kombinācija ir unikālas leptospirozes nefropātijas pazīmes.

Turklāt nātrija-kālija -2-hlorīda līdztransportētāja (NKCC2) pazemināšanās Henles cilpas medulāri resnajā augošajā ekstremitātē (mTAL) var arī izskaidrot nātrija un kālija zudumu urīnā [24, 26,27] (2. attēls). Poliūrija vai neoligurisks AKI, kas rodas leptospirozes pirmajā stadijā, var būt vēl viens simptoms, kas saistīts ar samazinātu akvaporīna 2 (AQP2) ekspresiju un urīna koncentrācijas defektu, ko izraisa iekšējā medulārā savākšanas kanāla rezistence pret vazopresīnu. AKI atveseļošanās fāzē AQP2 ekspresija palielinās kā kompensācijas mehānisms [24].

Hipomagnesēmija ir izplatīta arī leptospirozes pacientiem ar AKI magnija izšķērdēšanas dēļ [28]. Vienā eksperimentālā pētījumā tika ziņots arī par nieru magnija izšķērdēšanu, kas ir sekundāra NKCC2 samazināšanās mTAL apikālajā membrānā [27] (2. attēls). Attiecīgi leptospirozes infekcijas laikā rūpīgi jāuzrauga attiecīgi hipermagnesūrijas un hiperfosfatūrijas izraisīta hipomagnesēmija un hipofosfatemija. Hipomagnesēmija no kanāliņu disfunkcijas leptospirozes gadījumā var izraisīt dramatiskas magnija homeostāzes izmaiņas, kam nepieciešams ievērojams magnija aizstāšanas daudzums, īpaši pacientiem ar mialģiju, letarģiju un aritmijām. No otras puses, ātra hipomagniēmijas korekcija var netīši palielināt cirkulējošā magnija līmeni, jo leptospiroze var veicināt AKI, kas var samazināt magnija klīrensu. Tāpat smaga hipofosfatēmija (definēta kā seruma fosfāts<1.5 mg/dL) from proximal tubulopathy may contribute to metabolic encephalopathy and myopathy. Accordingly, as per the authors' experience, serum magnesium and phosphate levels should be evaluated every 3–5 days and 1–2 days, respectively, particularly in severe leptospirosis.

Interesanti, ka ar leptospirozi saistītai AKI dažkārt nepieciešama atbalstoša nieru aizstājterapija infekcijas akūtā fāzē. Nieres var pilnībā atgūties pēc pilnīgas agrīnas pretmikrobu terapijas kursa. Efektīva leptospirozes ārstēšana in vitro pētījumā mainīja tubulāru disfunkciju [27]. Leptospirozes pacientiem ir arī labvēlīgāki rezultāti ar neoligurisko AKI nekā ar oligurisko AKI [17].

2. attēls. Hipokaliēmijas, hipomagnesēmijas un hipokalciēmijas patoģenēzes ilustrācija nieru slimības leptospirozes gadījumā. (A) Nātrija-kālija -2 hlorīda kotransporteris (nierēm specifisks katjons, ar Cl savienots kotransporteris, NKCC2) ir svarīgs kotransportētājs, kas uztur intraluminālo katjonu un anjonu homeostāzi. (B) NKCC2 darbojas ar kālija kanāliem (ROMK) un paraceliāriem selektīviem magnija (galvenais) un kalcija (nelieliem) proteīnu kanāliem, ko sauc par claudin 16 un 19, lai uzturētu intraluminālo pozitīvu elektrisko lādiņu. (C) Līdzīgi kā NKCC2 farmakoloģiskā inhibīcija ar furosemīdu, NKCC2 kontroles zudums Leptospira izraisītu tubulāru bojājumu dēļ izraisa intraluminālā pozitīvā elektriskā lādiņa zudumu, kas izraisa samazinātu magnija un kalcija reabsorbciju. Tādējādi zemais magnija (hipomagnesēmija) un kalcija (hipokalciēmija) līmenis apritē savukārt nodrošina pozitīvu atgriezenisko saiti (zaļā bultiņa) un uzlabo kālija izdalīšanos lūmenā, lai uzturētu homeostāzi. Ca/Mg receptors atrodas bazolaterālajā membrānā, ko līdz šim sauca par kalcija uztveršanas receptoru (CaSR), kas ir galvenais molekulārais spēlētājs, kas iesaistīts nātrija, kālija un hlorīda transportēšanā ar biezu augšupejošo ekstremitāti. Hipokalciēmijas un/vai hipomagnesēmijas laikā bazolaterālā CaSR inaktivācija uzlabo ROMK. Galu galā liels daudzums kālija tiks zaudēts urīnā

3.2. Leptospiroze ar sistēmiskas iekaisuma reakcijas sindromu (SIRS)

Smagu leptospirozi sarežģī sepse un septisks šoks [29,30]. Agrīnā fāzē leptospiroze ir saistīta ar milzīgu iekaisumu un proinflammatorisku citokīnu aktivāciju, izraisot nieru iekaisumu un sekojošus bojājumus. Leptospiru var atrast proksimālajās cauruļveida šūnās infekcijas 10. dienā, un pēc tam to var atrast cauruļveida lūmenā infekcijas 14. dienā [31]. Tās antigēni ir atrodami arī proksimālajās cauruļveida šūnās, makrofāgos un intersticijā [32].

Leptospira ārējās membrānas proteīni (OMP) satur antigēnus un virulentus savienojumus, tostarp lipoproteīnus, lipopolisaharīdus (LPS) un peptidoglikānus, kas nosaka saimnieka reakcijas. Sepses dzīvnieku modeļos LPS vai endotoksīns izraisa kaitīgu ietekmi uz saimniekorganismu [33,34]. Leptospira LPS, kas atrodas uz OMP, šķiet, ir galvenais antigēns, kas ietekmē imunitāti pret Leptospira, un uzskata, ka tā funkcijas ir saistītas ar saimnieka un patogēna mijiedarbību, kas nosaka virulenci un patoģenēzi. Lai noskaidrotu Leptospira izraisīto kanāliņu intersticiālu bojājumu mehānismus, Leptospiral OMP tika iegūti no kultivētām peles nieru epitēlija šūnām, kas parādīja dažādu gēnu ekspresiju, kas saistīti ar kanāliņu šūnu bojājumiem un iekaisumu [35]. Leptospirālie OMP aktivizē kodola transkripcijas faktoru kappa B (NF-KB), aktivatorproteīnu -1 un vairākus pakārtotus gēnus, kas ekspresēti medulārās biezās augšupejošās ekstremitāšu šūnās [35]. LipL32, galvenais OMP patogēns lipoproteīns, inducē tubulointersticiāla nefrīta izraisītu gēnu ekspresiju peles proksimālajās kanāliņu šūnās un ir ievērojams imunogēns leptospirozes infekcijas laikā cilvēkiem [36]. Turklāt LipL32 ir hemolizīns, kas izraisa eritrocītu hemolīzi Leptospira infekcijas laikā [37], un tas tieši ietekmē proksimālās kanāliņu šūnas, būtiski palielinot gēnu un proteīnu ekspresiju vairākos iekaisuma citokīnās, tostarp inducējamā slāpekļa oksīda (iNOS), monocītos. ķīmijatraktants proteīns-1 (MCP-1) un audzēja nekrozes faktors (TNF-). Tāpēc jaunu Leptospira OMP identificēšanai joprojām vajadzētu būt galvenajai uzmanībai, lai palielinātu zināšanas par leptospirozes patoģenēzi un ārstēšanu.

Toll-like receptors (TLR) ir proteīni, kas atpazīst specifiskus patogēnu molekulāros modeļus un pārstāv pirmo imūnās aizsardzības mehānismu līniju iedzimtajā imūnreakcijā. TLR ietekme tika novērtēta, lai noteiktu, vai TLR varētu būt starpnieks Leptospiral OMP izraisītajā iekaisuma reakcijā nieru proksimālajās kanāliņu šūnās. Interesanti, ka tikai TLR2, bet ne TLR4, palielināja iNOS un MCP izteiksmi-1. Attiecīgi atklājumi liecina, ka iNOS un MCP-1 stimulēšanai, ko izraisa patogēni leptospirālie OMP, jo īpaši LipL32, proksimālajās cauruļveida šūnās, agrīnai iekaisuma reakcijai ir nepieciešams TLR2 (parasti koekspresēts ar TLR1) [5].

Pēc tam nieru kanāliņu šūnās tiek aktivizēta iekaisuma kaskāde, jo leptospiroze izraisa interleikīna (IL)-1 un IL-18 sekrēciju no cilvēka makrofāgu šūnām, izmantojot reaktīvās skābekļa sugas un katepsīna B mediētu-NLRP3 iekaisuma aktivāciju. [38]. Leptospirozes laikā tiek ražoti arī citi asinsrites citokīni un kemokīni, tostarp IL-6, IL-10, monocītu ķīmijatraktants proteīns-1 (MCP-1) ​​un TNF- [39]. infekcija. Akūts citokīnu un ķemokīnu pieaugums, kas rodas leptospirozes pacientiem, var izraisīt kaitīgu sepses sindromu un smagu sepse, jo rodas nelīdzsvarotība starp pro- un pretiekaisuma reakcijām. Leptospirozes ar trombocitopēniju laikā rodas paaugstināts MCP-1, IL-11 un maza inducējamā citokīna A2 līmenis [40]. Šie atklājumi liecina par citokīnu un kemokīnu ražošanas lomu leptospirozes infekcijas akūtā un subakūtā fāzē. Un otrādi, hroniska iekaisuma aktivācija var būt ceļš, kas noved pie nieru parenhīmas fibrozes vai CKD [41].

Tādējādi AKI pēc leptospirozes var rasties akūtas tubulārās nekrozes (ATN) dēļ no išēmijas un sliktas nieru audu perfūzijas sepses un septiskā šoka rezultātā. Turklāt ir iespējama arī ar sepsi saistīta AKI (sepsi-AKI) leptospirozes gadījumā, īpaši pacientiem ar zema asinsspiediena epizodi. Gan eksperimentālo, gan klīnisko pētījumu dati liecina, ka septiskais šoks pārvēršas ar sepsi saistītā imūnsupresijas stāvoklī, kas izraisa saimnieka nāvi iedzimtu un adaptīvu imunitātes traucējumu dēļ [42]. Tāpēc cirkulējošie citokīni un kemokīni var traucēt imūnreakciju smagas leptospirozes gadījumā; piemēram, zems cirkulējošo neitrofilu līmenis var būt saistīts ar pavājinātu pretmikrobu aktivitāti [43–45].

3.3. Hroniska nieru slimība leptospirozes gadījumā

Leptospirozes infekcijas izraisītās ATIN sekas ir tubulāra atrofija un intersticiāls nefrīts neveiksmīgas ārstēšanas vai nepilnīgas atveseļošanās gadījumā. Mēģinot noskaidrot cēloņsakarību starp Leptospira un nieru fibrozi, ir izpētīta patogēnās Leptospira OMP ietekme uz ekstracelulārās matricas veidošanos un uzkrāšanos [46]. Leptospiral OMP saistīšanās ar proksimālajām kanāliņu šūnām, HK-2 šūnām, izraisīja I un IV tipa kolagēnu pieaugumu atkarībā no devas. Tāpat aktīvā transformējošā augšanas faktora (TGF)- 1 sekrēcija tika palielināta divas reizes pēc Leptospira OMP pievienošanas, savukārt anti-TGF- 1-neitralizējošās antivielas mazināja I un IV tipa kolagēna ražošanas pieaugumu, norādot TGF- 1 dalība kaskādē. Šo parādību apstiprināja palielinātā SMAD3 kodola translokācija pēc Leptospiral OMP ievadīšanas, un dominējošā-negatīvā SMAD3 pārmērīga ekspresija novērsa Leptospiral OMP izraisīto I un IV tipa kolagēna ražošanas pieaugumu, neietekmējot metaloproteināzes aktivitāti [46]. Tas parādīja Leptospiral OMP ietekmi uz ekstracelulārās matricas sintēzes uzlabošanu, ko nodrošina TGF- 1/SMAD ceļš.

Lai gan dati, kas iegūti gan in vitro, gan in vivo pētījumos, liecina par HNS un nieru fibrozes iespējamību leptospirozes infekcijas dēļ [46–48], gan metaanalīzes [49], gan ilgtermiņa, trīs gadu novērošanas rezultāti. up pētījums ir pretrunīgs, jo netika ziņots par lepleptospirozes pacientiem ar atkarību no dialīzes [50]. Hronisks tubulointersticiāls nefrīts (CTIN) ir bieži sastopams bojājums, kas saistīts ar ilgstošu leptospirozi, kas var izraisīt nezināmas etioloģijas HNS un sekojošu nieru mazspēju. Ilgstoša tubulointersticiāla limfocītu infiltrācija varētu būt galvenais faktors, kas izraisa progresēšanu līdz HNS [50]. Iespējams, TLR var būt iesaistīti leptospirozes AKI-CKD kontinuumā, jo ir zināms, ka TLR ir galvenais faktors primārajā reakcijā gan uz iedzimto, gan adaptīvo imunitāti [47], kā arī uz išēmijas-reperfūzijas traumu, glomerulonefrītu un sepsi-AKI. . Tāpēc turpmākajos pētījumos jācenšas identificēt molekulāros faktorus, kas var darboties kā bīstamības signāls, izraisot iekaisuma reakciju uz dažādiem eksogēniem un endogēniem kaitīgiem stimuliem.