I grupas MGluR Parkinsona slimības terapijā un diagnostikā: koncentrēšanās uz MGluR5 apakštipu, 2. daļa

I grupas mGluRs Parkinsona slimībā

Izmaiņas pamata signalizācijā

I grupas mGluR smadzenēs ir atšķirīgas lomas un funkcijas, kas nav labi raksturotas, īpaši slimības patoloģijā, piemēram, PD. Hroniskas PD žurkas striatuma pozitronu emisijas tomogrāfijas (PET) attēlveidošana uzrādīja īslaicīgi palielinātu mGluR1 ekspresiju, bet ne mGluR5, kas dramatiski samazinājās līdz ar slimības progresēšanu [70]. Turklāt mGluR1 dinamiskās izmaiņas slimības progresēšanas laikā korelē ar striatālā dopamīna transportera pazemināšanos, norādot uz korelāciju ar patoloģisku vispārējās motoriskās aktivitātes samazināšanos. Pierādījumi liecina, ka mGluR5-mediētā neirotransmisija palielina PD un izraisa levodopas (L-DOPA) izraisītu diskinēziju (LID); LID var rasties no novirzes ar dopamīnu saistītās nervu plastiskuma glutamāta kortikostriatālās sinapsēs slānī [71].

Ir novērots, ka mGluR5 receptoru saistīšanās potenciāls samazinās divpusējā astes-putamenā (CP), ipsilaterālajā motorajā garozā un somatosensorajā garozā, galu galā gan PD, gan LID patoloģijā. Tomēr 6-OHDA izraisītām PD žurkām netika konstatētas nekādas būtiskas izmaiņas mGluR5 saistīšanās potenciālā šajos reģionos pēc ārstēšanas ar L-DOPA [18]. Ārstēšana ar L-DOPA ievērojami palielināja mGluR5 uzņemšanu kontralaterālajā motorajā garozā un somatosensorajā garozā, un ir konstatēta pozitīva saistība ar patoloģisku piespiedu kustību. Tomēr akūta mGluR5 regulēšana kortikālajos astrocītos izraisa svārstīgo Ca^{2 plus}un neirotransmiteru sinaptiskā izdalīšanās. Dažas izmaiņas Ca2 plus signalizācijā var izraisīt mijiedarbību starp mGluR5 un NMDA receptoriem; žurku hipokampā ir atklāts, ka mGluR5 pastiprināja NR2B fosforilāciju [72]. Šie pierādījumi liecina, ka mGluR5 vai jebkuras I grupas mGluR negatīva allosteriskā modulācija var nodrošināt simptomātisku Parkinsona slimības mazināšanu, samazinot bazālo gangliju kodolu pārmērīgu stimulāciju.

Noklikšķiniet šeit, lai uzzinātuCistanche ietekmiun nopirktCistanche ekstrakts

Mijiedarbība ar -Synuclein

Oligomēru S sugu agregācija, sinaptiskā disfunkcija un sekojoša neironu šūnu nāve ir sinukleinopātijas, tostarp PD, galvenā patofizioloģiskā iezīme, kas ir zināma, taču precīzs molekulārais mehānisms vai toksicitātes raksturs agregācijas laikā ir neskaidrs. Jaunākie ar PD saistītie pētījumi koncentrējas uz ārpusšūnu šķīstošiem S oligomēriem, jo ​​tiem ir izšķiroša nozīme PD patoģenēzē un progresēšanā. Tagad tiek pieņemts, ka S izdalās un izplatās starp neironiem prioniem līdzīgā veidā [73], tāpēc dažādas S sugas (monomēri, multimēri, oligomēri un fibrillas) iegūst piekļuvi ekstracelulārajai telpai, un to postsinaptiskā darbība pasliktina neironu komunikāciju. un plastiskums. Neatbilstoši šai hipotēzei nesen veikts pētījums parādīja, ka PrPC spēlē šūnu virsmas saistīšanās lomu, kas saistīta ar ar loksnēm bagātiem proteīnu agregātiem [16, 74, 75], precīzi šķīstošu oligomēru S, izmantojot NMDAR aktivāciju, ko izraisa mGluR5 [73]. S oligomēru sugas mijiedarbojas ar PrPC, izmantojot mGluR5, aktivizē Src tirozīna kināzes ģimenes (SFK) kināzi un NMDAR2B un izraisa sinaptisko disfunkciju [73]. Tādējādi mGluR{13}}mediētās NMDAR fosforilācijas bloķēšana varētu viņus izglābt no sinukleinopātijas, harmonizējot sinaptiskās un kognitīvās funkcijas.

Pretēji tam, mGluR5 degradācijas selektīva modulācija un tās intracelulārā signalizācija parādīja aizsardzību pret S neirotoksicitāti mikroglijā. mGluR5, bet ne mGluR3, selektīvi saistās ar S N-gala reģionā. Šī mijiedarbība veicina mGluR5 lizosomu noārdīšanos un novērš S mediēto neiroiekaisumu. Ārstēšana ar mGluR5 agonistu CHPG, nevis antagonistu MTEP, izglāba tos no S izraisītas mikroglia aktivācijas un citokīnu izdalīšanās, samazinot kodolfaktora κB (p65) un TNF aktivāciju [16, 76] (3. attēls). Lai gan joprojām ir jāpārliecinās, ka mGluR5 aktivizēšana vai deaktivizēšana konkrētās smadzeņu šūnās vai reģionos varētu aizsargāt neironu citotoksicitāti, ir apstiprināts, ka mGluR5- S kompleksam ir izšķiroša nozīme PD patoloģijā un šī kompleksa disociācijā. var mainīt patogenitāti.

Apoptiskās signalizācijas modulācija

Kā mēs pārskatījām iepriekšējā sadaļā, I grupas mGluR signālu pārraidei ir daudzveidīga loma neiroģenēzē, neironu cilmes šūnu proliferācijā, diferenciācijā un aizsardzībā. Pretēji tam, gan I grupas mGluR ģenētiskā, gan farmakoloģiskā bloķēšana negatīvi ietekmē kortikālo, hipokampu un striatālo cilmes šūnu augšanu un izdzīvošanu [77]. mGluR5 aktivācija arī veicināja smadzenīšu granulu šūnu izdzīvošanu [78] un palielināja šķīstošo amiloīda prekursoru proteīna (APP) atvasinājumu izdalīšanos no garozas un hipokampa, kas pasargā no neirotoksicitātes AD [79].

Lai gan mGluR5 aktivācija ir bijusi svarīga neironu izdzīvošanai un proliferācijai, glutamaterģiskās transmisijas pārmērīga aktivizēšana veicina dopamīnerģisko neironu zudumu. Tādējādi šī ierosinošā neirotransmitera selektīva modulācija ir ierosināta kā daudzsološs mērķis PD. Tā kā mGluR5 ir plaši izplatīts pa bazālajiem ganglijiem, ir pierādīts, ka MPEP/MTEP vai negatīvo allosterisko modulatoru (NAM) selektīvais antagonisms pret šo receptoru veicina neiroprotezēšanu PD [80]. Tika konstatēts, ka I grupas mGluR selektīva modulācija kavē toksisku vai vides stresa izraisītu dopamīnerģisko neironu zudumu, modulējot PI3K un JNK fosforilāciju [81]. Specifiska mGluR5 modulācija, izmantojot cistiskās fibrozes transmembrānas vadītspējas regulatoru saistīto ligandu (CAL), varētu novērst rotenona izraisītu neironu apoptozi PD, izmantojot AKT un ERK1/2 fosforilāciju [80]. Šie pētījumi liecina, ka I grupas mGluR selektīva modulācija, bet ne bloķēšana, varētu aizsargāt pret apoptotisku šūnu nāvi PD. Attiecīgi pētījums apstiprināja, ka tika pierādīts, ka mGluR5 nokauts inhibē skābekļa un glikozes trūkuma izraisītu astrocītu nāvi, bet nepasargāja no nekrotiskās šūnu nāves [82]. Reaģējot uz skābekļa un glikozes trūkumu, mGluR5 stimulē G q/11 un aktivizē pakārtoto PLC, kas mijiedarbojas ar IP3. Šīs mijiedarbības rezultātā palielinās intracelulārā Ca2 līmenis, kā arī izdalīšanās un šūnu nāve. Lai aizsargātu pret mGluR5-mediētu apoptotisko šūnu nāvi, mGluR5 bloķēšana ar selektīvo antagonistu MPEP/MTEP uzrādīja pietiekamu aizsardzību pret kortikālo astrocītu apoptotisko šūnu nāvi [81]. mGluR5 regulēšana selektīvi regulē apoptozi, izmantojot PLC, un palielina intracelulāro Ca2 plus . Turklāt mGluR5 aktivācijas un mGluR5 – Homera mijiedarbības noteikšana varētu neitralizēt šo scenāriju, modulējot intracelulāro Ca2 plus izdalīšanos un astrocītu apoptozi.

Pirmkārt, kaspāzes aktivācijas kavēšana novērš šūnu apoptozi; tomēr nesen tika novērots, ka no kaspāzes atkarīgās apoptozes inhibīcija novirza ieprogrammēto šūnu nāves ceļu uz nekrozi [83]. Nekroze ir neregulēta šūnu nāves forma, ko raksturo šūnu pietūkums un darbības traucējumi [84]. Tomēr regulētā nekrozes versija ir nekroptoze, ko regulē īpašs stimuls, piemēram, RIP1 kināze vai MLKL. Lai gan saikne starp metabotropo glutamāta receptoru aktivāciju vai inhibīciju un nekrozi vēl nav noteikta, mGluR II/III grupas aktivācija uzrādīja neiroprotekciju, inhibējot nekroptozi [85]. Gan ortostatiskais agonists, gan mGluR II/III modulētās kaspāzes -3 aktivācijas PAM samazināja nekrotiskos kodolus un palielināja izdzīvošanas ERK1/2 fosforilācijas MPP plus ar apstrādātas diferencētas SH-SY5Y dopamīnerģiskās šūnas PD modelī. I grupas inhibēšana un II/III grupas stimulēšana varētu būt noderīga motorisko simptomu uzlabošanai PD un samazinātu dopamīnerģisko neirodeģenerāciju melnajā substantijā [86,87]. Tādējādi tiek spekulēts, ka I grupai mGluR ir zināma loma nekroptozē, kas vēl nav novērtēta.

Cistanche tabletes

I grupas mGluR neiroattēlveidošana diagnostikai un terapeitiskai attīstībai

PD progresēšana būtiski svārstās glutamāta receptoru ekspresijā. Tādējādi specifisks I grupas mGluR marķieris varētu attēlot PD progresēšanu pakāpeniski, kas varētu palīdzēt terapijas attīstībā. Piemēram, gareniskās pozitronu emisijas tomogrāfijas (PET) attēlveidošana, izmantojot [11C]ITDM (N-[4-[6-(izopropilamīns) pirimidin-4-il]-1,{{ 8}}tiazol- 2-il]-N-metil-4-[11C]metilbenzamīds) un (E)-[11C]ABP688 [3-(6-metilpiridīns{{ 19}} iletinil)-cikloheksāna-2-enona-(E)-0-[11C] metiloksīma] ligandi attiecīgi mGluR1 un mGluR5 uzrādīja dramatiskas izmaiņas striatālās nepārvietojamās saistīšanās potenciāla (BPND) vērtībās abi receptori ar PD progresēšanu [70]. Analizējot striatālās BPND vērtības abiem receptoriem, atklājās, ka mGluR1, nevis mGluR5, īslaicīgi palielinās PD simptomu agrīnā sākumā un samazinās līdz ar slimības patoloģisku progresēšanu. Turklāt šis striatāla mGluR1 samazinājums ir saistīts ar traucētu vispārējo motorisko aktivitāti. Tomēr citā pētījumā [12] tika izmantots gan DAT attēlveidošanas līdzeklis [11C]PE2i, gan mGluR5 antagonists [18F]FPEB. Viņi ziņoja, ka DAT marķieri ir labāki PD diagnostikas rīki, savukārt kopā ar mGluR5 marķieriem var izskaidrot reģionālās neirotransmitera anomālijas, savukārt zondēšana ar radioligandiem, piemēram, [11C]ABP688 vai [18F]FPEB, varētu izmērīt pieejamību un mijiedarbību ar mGluR5 [88]. . Lai gan šie pētījumi parādīja glutamaterģisko marķieru iespējamo pielietojumu PD diagnostikā, patieso bioloģisko atšķirību mērīšana, izmantojot tos, joprojām rada bažas. Piemēram, [18F] FPEB parādīja atšķaidītu mGluR5 muguras striatumu, bet patiesībā tas koncentrējās ventrālajā striatumā, kas ir otrādi. Tas garantē turpmāku mGluR5 marķieru izpēti, lai pārvērstu tos par potenciālajiem biomarķieriem.

Neiroattēlveidošana varētu identificēt īpašas preferenciālas saistīšanās vietas, kas varētu atklāt jaunu farmakoloģisko mērķi. Autoradiogrāfijas pētījums, izmantojot radioligandu [3H]AZD9272, atklāja fenobāmu, selektīvu mGluR5 antagonistu, ventrālā striatuma–baltā–talāma ķēdes saistīšanās potenciālu [89]. Tāpat kā AZD9272, arī fenobāms klīnisko pētījumu laikā parādīja psihozei līdzīgas parādības [85], kas saistītas ar abu savienojumu saistīšanos ar dažādiem smadzeņu reģioniem. Tas varētu palīdzēt izprast psihotisko traucējumu, piemēram, šizofrēnijas, patofizioloģiju un identificēt jaunas antipsihotiskās ārstēšanas metodes.

Turklāt mGluR5 marķieri ir diagnostikas rīki, kas var atklāt to saistību ar citām motoru disfunkcijas slimībām, piemēram, LID. PET attēlveidošana ar [18F] FPEB uzrādīja ātru mGluR5 uzņemšanu astes-putamen reģionā pēc ārstēšanas ar levodopu, kas izraisīja patoloģiskas patvaļīgas kustības [18].

Lai gan daudzi mGluR5 receptoru antagonisti ir veiksmīgi izmantoti mGluR5 marķēšanai in vitro, PET marķieri in vivo nav attaisnojuši cerības. Neveiksmi izraisīja augsta nespecifiskā saistīšanās, nelabvēlīga smadzeņu uzņemšanas kinētika un/vai ierobežota vielmaiņas stabilitāte. Piemēram, PD pacienta smadzeņu diagnostikas laikā [18F]FPEB saistīšanās potenciāls bija vājāks nekā DAT marķieris [11C]PE2i [12]. Klīniskajam izmēģinājumam tika izgatavoti vairāki mGluR5 PET marķieri, proti, [18F]FPEB, [18F]FPEP, [18F]SP203, [11C]MPEP un [11C]ABP688. Tomēr daži faktori ierobežo plašo attēlveidošanas līdzekļu izmantošanu cilvēka smadzenēs, piemēram, oglekļa -11 īsais fiziskais pussabrukšanas periods (t1/2=20 min). CNS PET ligandi lielākoties ir atkarīgi no smadzeņu kinētikas un metabolisma in vivo, tāpēc veiksmes iespējamība ir atkarīga no šo kritēriju uzlabošanās. Līdz šim mGluR5 radioligandi ir parādījuši savu augsto lietderību slimību patoloģijas raksturošanā un zāļu izstrādes programmās. Neapšaubāmi, mGluR5 PET ligandi ir jauni mērķi, lai atklātu vairākus psihisku un neiroloģisko slimību jautājumus, kuros mGluR5 ir hipotētiski iesaistīts.

Cistanche tubulosa

Jaunās terapijas un I grupas mGluR iespējamie mērķi PD terapijā

Tā kā mGluR1 un mGluR5 ir plaši ekspresēti bazālo gangliju struktūrās, īpaši postsinaptiskajās vietās [90], un augstu mGluR1 receptoru ekspresiju var atrast globus pallidum (GP), substantia nigra pars reticulate (SNr) un striatumā, tāpēc tie var būt iesaistīti PD patoģenēzē. Pētījums parādīja, ka mGluR1 antagonisms, izmantojot negatīvus allosteriskos modulatorus (NAM), nesamazināja LID PD; tikai mGluR5 bloķēšana liecināja par daudzsološu diskinēzijas samazināšanos [91]. Daži pētījumi arī parādīja, ka, izmantojot mGluR5 NAM. piemēram, 2-metil-6-(feniletinil)piridīns (MPEP), mavoglurants, dipraglurants, fenobāms un 3-((2-metil-4-tiazolil)etinils Ir pierādīts, ka )piridīns (MTEP) uzlabo motorisko deficītu PD dzīvniekiem [8, 91, 92]. Ir ziņots, ka fenobāms un AZD9272 izraisa psihozei līdzīgas blakusparādības. Varnas et al. (2020) PET pētījumā par cilvēka smadzenēm ziņoja, ka abi antagonisti saistās ar monoamīnoksidāzi-B (MAO-B), kas atklāj jaunu izpratni par psihozei līdzīgām blakusparādībām un var radīt jaunus psihozes patofizioloģijas modeļus [93]. ]. Ārstēšana ar MPEP ievērojami uzlaboja akinēziju 6-hidroksidopamīna (6-OHDA) izraisītiem grauzējiem un samazināja LID ar MPTP ārstētiem pērtiķiem [94,95]. Tika konstatēts, ka hroniska MPEP ārstēšana ar MPTP ārstētiem PD pērtiķiem 1 mēnesi kavē LID [96]. MTEP ievadīšana arī uzrādīja būtisku diskinēzijas samazināšanos ar MPTP ārstētiem pērtiķiem [95] un 6-OHDA bojātām žurkām [97]. Vairāki pētījumi ar dažādiem citiem NAM, piemēram, mavoglurantu [98], dipraglurantu [99] un fenobamu [100] arī ziņoja par līdzīgu pretparkinsonismu un L-DOPA LID samazināšanos dažādos PD modeļos. Pierādīts, ka hroniska MPEP ārstēšana mazina DA neironu zudumu un novērsa mikroglia aktivāciju SNpc ar 6-OHDA vai MPTP ārstētām žurkām [101,102]. Turklāt tika ziņots, ka MTEP lokālā infūzija striatumā vājina 6-OHDA izraisītu ERK1/2 signālu aktivāciju, kas saistīta ar diskinēziju [103]. Dažādi mGluR5 antagonisti, tostarp AFQ056 (mavoglurants) un ADX-48621 (dipraglurants), pašlaik tiek testēti cilvēkiem kā pretdiskinētiskas zāles. Šīs zāles ir labi panesamas, un joprojām nav ziņots, ka tās pasliktinātu PD motoriskos simptomus [104], kas iedrošina un atbalsta turpmāku pētījumu veikšanu un mGluR{57}}saistītu savienojumu kā potenciālu neiroprotektīvu zāļu attīstību PD.

Autofagijas regulēšana

I grupas mGluR ir potenciāli vairāku autofagisko signālu devēju regulatori, kas veicina neirodeģeneratīvo slimību, piemēram, AD un HD, patofizioloģiju. Tomēr šīs mGluR grupas dalībnieku loma PD modelī vēl nav novērtēta; tāpēc šajā sadaļā mēs izpētījām dažus potenciālos mērķus, kas varētu interesēt uz mGluR mediētu autofagiju balstītu terapeitisko attīstību. Optineirīns ir daudzfunkcionāls šūnu tīkla procesora proteīns, kas regulē membrānu apriti, iekaisuma reakciju un autofagiju, un mGluR5-mediētu autofagisko signālu pārraidi regulē optineurīns [105]. mGluR5 savienojas ar kanonisko G q/11 un aktivizē autofagiskās iekārtas, izmantojot mTOR/ULK1 un GSK3/ZBTB16 ceļus. Šajā procesā mGluR5 veicina intracelulāro Ca2 plus -pieplūdumu un signalizē ERK1/2; Interesanti, ka optineurīns regulē mGluR{14}}mediētu Ca2 plus un mTOR/ULK1 un GSK3/ZBTB16 ceļa aktivāciju. Lai gan tagad ir zināma optineurīna un mGluR5 šķērsruna un to ietekme uz neirodeģeneratīvo slimību patoloģiju [105], pakārtotā signalizācija joprojām lielākoties nav zināma.

Turklāt ilgstoša mGluR5 NAM (CTEP) lietošana mazināja kaspāzes -3 aktivāciju, neironu zudumu un apoptozi gan heterozigotos, gan homozigotos HD peļu modeļos [106], kas notika, aktivizējot GSK3/ZBTB. 16-starpniecības autofagija. mGluR5 inhibīcija vājina ar autofagosomu bioģenēzi saistīto kināzi ULK1 un palielina autofagijas faktoru ATG13 un Beclin1. Turklāt mGluR5 inhibīcija ar CTEP samazina PI3K/Akt/mTOR signalizācijas kaskādes [107] novirzes fosforilāciju, kas veicina ULK1 aktivitāti un autofagiju. mGluR5 antagonisms, izmantojot selektīvu NAM (CTEP), veicina agregētu proteīnu klīrensu, aktivizējot autofagiju, un atvieglo CREB mediētu BDNF ekspresiju smadzenēs, veicinot neironu izdzīvošanu un samazinot apoptozi. Turklāt tika pierādīts, ka hroniska CTEP lietošana 24 nedēļas samazina A slodzi APPswe/PS1∆E9 peles hipokampā un garozā; tomēr CTEP 36. nedēļā kļuva neefektīva [108]. Atspoguļojot to, ka APP mutācija progresējošā slimības stadijā var mainīt mGluR5 ekspresiju un mGluR{24}}mediēto ZBTB16 un mTOR signālu pārraidi smadzenēs. mGluR5 un tai sekojošās mTOR fosforilēšanās inhibīcija varētu arī mazināt iekaisuma reakcijas, samazinot IL-1 ekspresiju, kas varētu būt saistīta ar autofagijas aktivizēšanos [109].

Zarnu-smadzeņu ass

Braaks et al. (2003) [110] apgalvoja, ka S patoloģija var izplatīties no zarnām uz smadzenēm un ka klejotājnervs spēlē būtisku lomu šajā procesā. Pētījums parādīja, ka S injekcija divpadsmitpirkstu zarnā un pīlora muskuļu slānī izraisīja S uzkrāšanos muguras motora kodolā un vēlāk izplatījās aizmugurējās smadzeņu astes daļās, locus coeruleus, bazolaterālajā amigdalā un SNpc [111]. mGluR5 antagonisms (pēc MPEP) būtiski ietekmē perifēro aferento beigu kuņģa vagālo shēmu [111]. Tādējādi primāro sensoro galu nomākšana, izmantojot mGluR5 antagonistu, varētu glābt tos no S-pātijas un ar to saistītās neirodeģenerācijas un uzvedības deficīta.

Cistanche piedevas

Secinājumi

Fundamentālie pētījumi par mGluR neirobioloģiju ir virzījuši vairāku svina savienojumu identificēšanu ND ārstēšanai. Pēdējo desmitgažu laikā ir veikti progresīvi pētījumi, lai identificētu selektīvos allosteriskos ligandus un mGluR modulatorus, atklājot šī receptora neobjektīva agonisma un modulācijas izplatību un spēju. Tomēr ir jāturpina pētīt mGluR signalizācijas ceļu lomu, kas var atšķirt terapeitisko un nelabvēlīgo ietekmi. Labāka izpratne par mGluR neobjektīvo, kanonisko vai nekanonisko signālu pārraidi varētu veicināt racionālu zāļu izstrādi, kas galvenokārt modulētu ceļus, kas saistīti ar pozitīviem terapeitiskiem rezultātiem, vienlaikus izvairoties no nevēlamām blakusparādībām.

PD patoģenēze samazina dopamīnerģisko neirotransmisiju, savukārt bazālajos ganglijos glutamaterģiskā signalizācija palielina dopamīna izdalīšanos SNpc reģionā kā kompensācijas mehānismu. Tomēr pārmērīga glutamāta izdalīšanās, hiperaktivējot glutamāta receptorus, var būt patogēna PD smadzenēm. Pārmērīga NMDAR aktivizēšana izraisīja Ca palielināšanos^{2 plus}ROS pieplūdums un palielināta ražošana, pasliktinot PD patoģenēzi. Ņemot vērā PD ārstēšanas stratēģiju, līdz šim dopamīna aizstāšana ir zelta standarts, lai gan panākumu līmenis nav ideāls. Alternatīva mērķa atrašana varētu kompensēt šo terapeitisko trūkumu, piemēram, Nedd4-2 notriekšana mazināja astrogliozi un reaktīvo mikrogliozi, samazinot glutamāta eksitotoksicitāti. Ir pierādīts, ka NMDAR antagonisti vai mGluR5 NAM mazina motoriskos simptomus PD modelī. Tādējādi turpmāki padziļināti pētījumi par mGluR signalizāciju, sekojošu aktivāciju, glutamāta izdalīšanos un ar to saistīto centrālās neirotransmisijas regulēšanu varētu atšifrēt PD patoģenēzes molekulāro mehānismu. Tas varētu arī nodrošināt efektīvu(-us) terapeitisko mērķi(-us), lai iejauktos PD.

Atsauces

70. Morins, N.; Moriseta, M.; Grégoire, L.; Gomess-Mansilla, B.; Gasparīni, F.; Di Paolo, T. Hroniska ārstēšana ar MPEP, mGlu5 receptoru antagonistu, normalizē bazālo gangliju glutamāta neirotransmisiju ar l-DOPA ārstētiem parkinsonisma pērtiķiem. Neirofarmakoloģija 2013, 73, 216–231.

72. Sarantis, K.; Tsiamaki, E.; Kouvaros, S.; Papatheodoropoulos, C.; Angelatou, F. Adenozīna A2A receptori ļauj mGluR 5- izraisītu NR2B (Tyr1472) tirozīna fosforilāciju žurku hipokampā: iespējams galvenais mehānisms NMDA receptoru modulācijā. J. Neurochem. 2015, 135., 714.–726.

72. Markess, O.; Outeiro, TF Alfa-sinukleīns: no sekrēcijas līdz disfunkcijai un nāvei. Šūnu nāve Dis. 2012, 3, e350.

73. Ferreira, ĢD; Ferreira, MT; Miranda, HV; Batalha, VL; Koelju, Dž.; Szegö, É.M.; Marques-Morgado, I.; Vaz, SH; Rī, JS; Šmits, M.; un citi. -sinukleīns mijiedarbojas ar PrPC, lai izraisītu kognitīvus traucējumus, izmantojot mGluR5 un NMDAR2B. Nat. Neirosci. 2017, 20, 1569–1579.

74. Beraldo, FH; Ostapčenko, V.; Caetano, FA; Guimaraes, A.; Ferretti, GDS; Daude, N.; Bertrams, L.; Nogueira, KOPC; Silva, J.; Vestavejs, D.; un citi. Amiloīda oligomēra saistīšanās ar neironiem un neirotoksicitātes regulēšana ar prionu proteīna-mGluR5 kompleksu. J. Biol. Chem. 2016, 291, 21945–21955.

75. Rezenbergere, Apvienotā Karaliste; Harmeiers, A.; Vērners, AC; Gudmens, JL; Millers, V.; Krišnans, R.; Vabulas, RM; Krečmara, HA; Lindkvists, S.; Hartls, FU; un citi. Šūnu prionu proteīns nodrošina ar lokšņu bagātu konformeru neirotoksisku signālu pārraidi neatkarīgi no prionu replikācijas. EMBO J. 2011, 30, 2057–2070.

76. Jansons, LC; Åkerman, KE Glutamāta un tā receptoru loma neironu cilmes šūnu proliferācijā, migrācijā, diferenciācijā un izdzīvošanā. J. Neironu transmisija. 2014, 121, 819–836.

77. Kopani, A.; Kasabona, G.; Bruno, V.; Karūzo, A.; Kondorelli, D.‑F.; Mesīna, A.; Gerevini, VDG; Pin, J.-P.; Kūns, R.; Knēpfels, T.; un citi. Metabotropais glutamāta receptors mGlu5 kontrolē attīstības apoptozes sākumu kultivētajos smadzenīšu neironos. Eiro. J. Neurosci. 1998, 10, 2173–2184.

78. Ulus, IH; Wurtman, RJ Metabotropiskie glutamāta receptoru agonisti palielina šķīstošo amiloīda prekursoru proteīnu atvasinājumu izdalīšanos no žurku smadzeņu garozas un hipokampu šķēlītēm. J. Pharmacol. Exp. Tur. 1997, 281, 149–154.

79. Luo, WY; Xing, SQ; Žu, P.; Džans, CG; Jans, HM; Van Halms-Luterods, N.; Gu, L.; Zhang, H. PDZ Scaffold Protein CAL pāri ar metabotropo glutamāta receptoru 5, lai aizsargātu pret šūnu apoptozi un ir potenciāls mērķis Parkinsona slimības ārstēšanā. Neiroterapija 2019, 16, 761–783.

80. Pengs, Dž.; Andersens, J. c-Jun N-termināla kināzes (JNK) loma Parkinsona slimībā. IUBMB Life 2003, 55, 267–271.

81. Pakets, M.; Ribeiro, FM; Guadagno, J.; Esseltine, JL; Fergusons, SS; Cregan, SP Metabotropā glutamāta receptoru 5 signālu un homera loma skābekļa un glikozes atņemšanas izraisītā astrocītu apoptozē. Mol. Brain 2013, 6., 9.

82. Galluci, L.; Bravo-San Pedro, JM; Vitale, I.; Āronsons, SA; Ābrams, Dž. M.; Ādams, D.; Alnemri, ES; Altuči, L.; Endrjūss, D.; Annikjariko-Petruzelli, M.; un citi. Šūnu nāves būtiskie un papildu aspekti: NCCD 2015. gada ieteikumi. Šūnu nāves atšķirības. 2015, 22, 58–73.

83. Proskurjakovs, S.; Gabai, SYPAVL Audzēja šūnu nekrozes mehānismi. Curr. Pharm. Des. 2010, 16, 56–68.

85. Jantas, D.; Greda, A.; Golda, S.; Korostinskis, M.; Grygier, B.; Romāns, A.; Pilčs, A.; Lason, W. Metabotropo glutamāta receptoru II un III grupas aktivatoru neiroprotektīvā iedarbība pret MPP (plus) izraisītu šūnu nāvi cilvēka neiroblastomas SH-SY5Y šūnās: šūnu diferenciācijas stāvokļa ietekme. Neirofarmakoloģija 2014, 83, 36–53.

85. Karači, F.; Battaglija, G.; Sortino, MA; Spampinato, SF; Molinaro, G.; Kopani, A.; Nikoleti, F.; Bruno, VMG Metabotropie glutamāta receptori neirodeģenerācijā/neiroprotekcijā: joprojām aktuāla tēma? Neurochem. Int. 2012, 61, 559–565.

86. Nikoleti, F.; Bokērts, J.; Kolingridžs, G.; Konns, P.; Feraguti, F.; Šops, D.; Vrubļevskis, J.; Pin, J.-P. Metabotropie glutamāta receptori: no darbagalda līdz gultai. Neirofarmakoloģija 2011, 60, 1017–1041.

87. Holmsa, SE; Gallezo, J.-D.; Deiviss, MT; DellaGioia, N.; Matuskijs, D.; Nabuļsi, N.; Kristala, JH; Javičs, JA; Delorenco, C.; Kārsons, RE; un citi. Ketamīna ietekmes uz mGluR5 mērīšana, izmantojot [18F] FPEB un PET. J. Cereb. Asins plūsmas metab. 2019, 40, 2254–2264.

88. Varnēs, K.; Jurejs, A.; Finnema, SJ; Džonstrēms, P.; Rabusons, P.; Amini, N.; Takano, A.; Stepanovs, V.; Halldins, C.; Farde, L. Metabotropā glutamāta receptora 5 radioligandi [11C]AZD9272 identificē unikālas saistīšanās vietas primātu smadzenēs. Neirofarmakoloģija 2018, 135, 455–463.

89. Amalric, M. Metabotropo glutamāta receptoru (mGluR) noteikšana Parkinsona slimības gadījumā. Curr. Atzinums. Pharmacol. 2015, 20., 29.–34.

90. Rylander, D.; Rečija, A.; Mela, F.; Dekundijs, A.; Danišs, V.; Cenci, MA Glutamāta transmisijas farmakoloģiskā modulācija l-DOPA izraisītas diskinēzijas žurkas modelī: ietekme uz motoru uzvedību un striatālās kodolsignalizācijas. J. Pharmacol. Exp. Tur. 2009, 330., 227.–235.

91. Litim, N.; Moriseta, M.; Di Paolo, T. Metabotropie glutamāta receptori kā terapeitiskie mērķi Parkinsona slimībā: pēdējo 5 gadu pētījumu atjauninājums. Neirofarmakoloģija 2017, 115, 166–179.

93. Varnēs, K.; Cselényi, Z.; Arakava, R.; Nag, S.; Stepanovs, V.; Moein, MM; Džonstrēms, P.; Kingstons, L.; Elmors, C.; Halldins, C.; un citi. Propsihotiskajiem metabotropiskajiem glutamāta receptoru savienojumiem fenobamam un AZD9272 ir kopīgas saistīšanās vietas ar monoamīnoksidāzes-B inhibitoriem cilvēkiem. Neirofarmakoloģija 2020, 162, 107809.

94. Ambrosi, G.; Armentero, M.‑T.; Levandis, G.; Bramanti, P.; Nappi, G.; Blandini, F. Agrīnas un aizkavētas ārstēšanas ar mGluR5 antagonistu ietekme uz motora traucējumiem, nigrostriatāla bojājumiem un neiroinflammāciju Parkinsona slimības grauzēju modelī. Brain Res. Bullis. 2010, 82, 29–38.

94. Morin, N.; Grégoire, L.; Gomess-Mansilla, B.; Gasparīni, F.; Di Paolo, T. Metabotropo glutamāta receptoru 5. tipa antagonistu MPEP un MTEP ietekme parkinsonisma pērtiķiem. Neirofarmakoloģija 2010, 58, 981–986.

95. Morins, N.; Grégoire, L.; Moriseta, M.; Desranaud, S.; Gomess-Mansilla, B.; Gasparīni, F.; Di Paolo, T. MPEP, mGlu5 receptoru antagonists, samazina l-DOPA izraisītu motoru komplikāciju attīstību de novo parkinsonisma pērtiķiem: Bioķīmiskās korelācijas. Neirofarmakoloģija 2013, 66, 355–364.

97. Māranis, S.; Stamatis, D.; Cironis, C.; Konitsiotis, S. Metabotropo un jonotropo glutamāta receptoru antagonistu antidiskinētiskās darbības vietas izpēte. Intracerebrālas infūzijas 6-hidroksidopamīna bojātām žurkām ar levodopas izraisītu diskinēziju. Eiro. J. Pharmacol. 2012, 683., 71.–77.

98. Grégoire, L.; Morins, N.; Ouatara, B.; Gasparīni, F.; Bilbe, G.; Džons, D.; Vranešičs, I.; Sahasranaman, S.; Gomess-Mansilla, B.; Di Paolo, T. AFQ056, jauna metabotropiskā glutamāta receptoru 5. tipa antagonista, akūtā pretparkinsoniskā un antidiskinētiskā iedarbība l-Dopa ārstētiem parkinsonisma pērtiķiem. Parks. Relat. Traucējumi. 2011, 17, 270–276.

98. Bezards, E.; Pioli, EY; Li, Q.; Žirārs, F.; Mutels, V.; Keywood, C.; Tisons, F.; Raskols, O.; Poli, SM mGluR5 negatīvais allosteriskais modulators dipraglurants samazina diskinēziju MPTP makaka modelī. Mov. Traucējumi. 2014, 29, 1074–1079.

99. Ko, WKD; Pioli, E.; Li, Q.; Makgvairs, S.; Dufour, A.; Šerers, TB; Bezards, E.; Facheris, MF Apvienotā fenobama un amantadīna terapija veicina spēcīgu antidiskinētisku iedarbību 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridīna (MPTP) bojātā primātu modelī. Parkinsona slimība. Pirmd. Traucējumi. 2014, 29, 772–779.

100. Čens, L.; Liu, J.; Ali, U.; Gui, ZH; Hou, C.; Ventilators, LL; Van, Y.; Wang, T. Hroniska, sistēmiska ārstēšana ar metabotropo glutamāta receptoru 5 antagonistu rada anksiolītisku efektu un novērš projekcijas neironu patoloģisku aktivitāti amigdalas bazolaterālajā kodolā žurkām ar divpusējiem 6-OHDA bojājumiem. Brain Res. Bullis. 2011, 84, 215–223.

101. Hsieh, M.-H.; Ho, S.-C.; Jā, K.-Y.; Pawlak, CR; Čangs, H.-M.; Ho, Y.-J.; Lai, T.-J.; Vu, F.-Y. Metabotropo glutamāta receptoru bloķēšana inhibē izziņu un neirodeģenerāciju MPTP izraisītā Parkinsona slimības žurku modelī. Pharmacol. Biochem. Behav. 2012, 102., 64.–71.

102. Fīblingers, T.; Sebastianuto, I.; Alkasers, C.; Bimpisidis, Z.; Maslava, N.; Sandbergs, S.; Engbloms, D.; Cenci, MA Dopamīna D1 receptoru izraisītas ERK1/2 aktivācijas mehānismi Parkinsona striatumā un to modulācija pēc metabotropā glutamāta receptora veida. J. Neurosci. 2014, 34, 4728–4740.

103. Masilamoni, GJ; Smith, Y. Metabotropiskie glutamāta receptori: Parkinsona slimības neiroprotektīvo terapiju mērķi. Curr. Atzinums. Pharmacol. 2018, 38, 72–80.

104. Ibrahims, KS; McLaren, CJ; Abd-Elrahmans, KS; Ferguson, SS Optineurīna dzēšana izjauc metabotropo glutamāta receptoru 5-mediēto ERK1/2, GSK3 /ZBTB16, mTOR/ULK1 signālu regulēšanu autofagijā. Biochem. Pharmacol. 2021, 185, 114427.

105. Abd-Elrahmans, KS; Hamiltons, A.; Hačinsons, SR; Liu, F.; Rasels, RC; Ferguson, SSG mGluR5 antagonisms palielina autofagiju un novērš slimības progresēšanu Hantingtona slimības zQ175 peles modelī. Sci. Signāls. 2017, 10, aan6387.

106. Abd-Elrahmans, KS; Fergusons, SSG MTOR un CREB ceļu modulācija pēc mGluR5 blokādes veicina Hantingtona patoloģijas uzlabošanos zQ175 pelēm. Mol. Brain 2019, 12., 35.

107. Abd-Elrahmans, KS; Hamiltons, A.; Albakers, A.; Fergusons, SSG mGluR5 ieguldījums neiropatoloģijā Alcheimera pelēm ir atkarīgs no slimības stadijas. ACS Pharmacol. Tulk. Sci. 2020, 3, 334–344.

108. Niu, Y.; Zengs, X.; Cjiņ, G.; Džans, D.; Džou, Dž.; Chen, L. Metabotropā glutamāta receptora 5 pazemināšana atvieglo centrālo sensibilizāciju, aktivizējot autofagiju, inhibējot mTOR ceļu hroniskas migrēnas žurku modelī. Neirosci. Lett. 2021, 743, 135552.

109. Brāks, H.; Del Tredici, K.; Rūbs, U.; de Voss, RA; Steur, ENJ; Braak, E. Ar sporādisku Parkinsona slimību saistītās smadzeņu patoloģijas stadijas. Neirobiol. Novecošana 2003, 24, 197–211.

110. Kims, S.; Kvons, S.-H.; Kam, T.-I.; Panikers, N.; Karuppagounder, SS; Lī, S.; Lī, JH; Kima, WR; Kūks, M.; Foss, Kalifornija; un citi. Patoloģiskā -sinukleīna transneironāla izplatīšanās no zarnām līdz smadzeņu modeļiem Parkinsona slimība. Neirons 2019, 103, 627–641.

111. Jangs, RL; Page, AJ; O'Donels, TA; Kūpers, Ņūdžersija; Blackshaw, LA; Blackshaw, A. Peripheral versus central modulation of gastric vagal pathways by metabotropic glutamate receptor Am. J. Physiol. Aknu fiziol. 2007, 292, G501–G511.

Šofiuls Azams 1,† , Md. Jakaria 1,2,†, JoonSoo Kim 1, Jaeyong Ahn 1, In-Su Kim 3,* un Dong-Kug Choi 1,3,*

1. Lietišķās dzīvības zinātnes nodaļa, augstskola, BK21 programma, Konkuk Universitāte, Chungju 27478, Koreja; shofiul_azam@hotmail.com (SA); md.jakaria@florey.edu.au (MJ); kgfdkr@gmail.com (JK); neverland072@kku.ac.kr (JA)

2. Melburnas demences pētniecības centrs, The Florey Neirozinātnes un garīgās veselības institūts, Melburnas Universitāte, Parkville, VIC 3052, Austrālija

3. Biomedicīnas un veselības zinātņu koledžas Biotehnoloģijas nodaļa, Iekaisuma slimību pētniecības institūts (RID), Konkuk University, Chungju 27478, Koreja

*. Sarakste: kis5497@hanmail.net (I.-SK); choidk@kku.ac.kr (D.-KC); Tālr.: plus 82-43-840-3905 (I.-SK); plus 82-43-840-3610 (D.-KC); Fakss: plus 82-43-840-3872 (D.-KC)

†. Šie autori vienlīdz ieguldīja šajā darbā.