Kā noteikt nieru darbību vēža slimniekiem?

Kontaktpersona: emily.li@wecistanche.com

Bens Sprangers u.c

Abstrakts

Precīza un efektīva novērtēšanas metodenieresfunkcijuvēža slimniekiem ir svarīgi noteikt viņu piemērotību klīniskajiem pētījumiem un operācijām un ļaut atbilstoši pielāgot pretvēža zāļu devu, īpaši toksisko zāļu ar šauru terapeitisko indeksu. Tā kā tieša glomerulārās filtrācijas ātruma (GFR) mērīšana ir apgrūtinoša, ir izstrādātas vairākas formulas, lai novērtētu.nieresfunkciju. Lielākā daļa no tiem ir balstīti uz kreatinīna koncentrāciju serumā. Lai gan CKD-EPI formula ir atzīta par visprecīzāko, notiek diskusijas par to, kura formula ir optimālā vēža slimniekiem. Šajā pārskatā mēs sniedzam pārskatu par dažādiem GFR novērtēšanas vienādojumiemnieresfunkcijuun katras metodes priekšrocības un trūkumus un salīdzināt to veiktspēju vēža slimniekiem. Mēs apspriežam ķermeņa virsmas laukuma indeksēšanas nozīmi un piedāvājam novērtēšanas sistēmunieresfunkcijuvēža slimniekiem.

ATSLĒGVĀRDI:Nieresfunkciju; Glomerulārā filtrācija; GFR formula; BSA indeksēšana

Noklikšķiniet šeit, lai iegūtu detalizētu informāciju par Cistanche

1. Ievads

1.1. Nieru darbības novērtēšanas nozīme vēža slimniekiem

Precīzs novērtējums parnieresfunkcijuir svarīga hematoloģijā un onkoloģijā, lai noteiktu piemērotību klīniskajiem pētījumiem un operācijām un atvieglotu ķīmijterapijas, antibiotiku, opioīdu pretsāpju līdzekļu un citu medikamentu devu pielāgošanu, īpaši toksiskām zālēm ar šauru terapeitisko indeksu. Tā kā daudzas vēža zāles tiek izvadītas caur nierēm, pacientiem ar pavājinātu nieru darbību ir jāpielāgo devas, lai izvairītos gan no nepietiekamas, gan pārdozēšanas.Nieresdisfunkcijair izplatīta vēža slimnieku vidū un ievērojami zaudēnieresfunkcijubieži rodas vēža terapijas laikā [1]. Šķērsgriezuma pētījumā, kurā tika novērtēti vēža pacienti, tika konstatēts, ka aprēķinātais glomerulārās filtrācijas ātrums (eGFR) pēc 2 gadiem ir samazinājies par 13 ml/min/1,73 m2, un 17,7 procenti pacientu mainījās no hroniskas slimības.nieres slimība(CKD) 2. stadija līdz 3. vai 4. CKD stadija pēcpārbaudē [2]. Tā kā ikdienas klīniskajā praksē nav ne praktiski, ne iespējams noteikt zāļu koncentrāciju serumā vai tieši atkārtoti mērīt GFĀ, ir svarīgi noteikt precīzāko un piemērotāko nieru darbības novērtēšanas metodi (piemēram, novērtēt GFĀ).

Ir pieejamas vairākas metodes tieši GFR mērīšanai (1. tabula). Tomēr visas šīs metodes ir darbietilpīgas, sarežģītas un laikietilpīgas, tāpēc nav iespējams regulāri veikt šīs pārbaudes visiem vēža slimniekiem. Inulīna klīrenss ir zelta standarts, taču klīniskajā praksē to izmanto reti [3], un ir izstrādātas alternatīvas un vienkāršākas metodes, piemēram, etilēndiamīntetraetiķskābes, joheksola, jotalamāta un dietilēntriamīnpentaacetāta klīrensa metodes [4,5]. Vienīgā klīniskajā praksē regulāri izmantotā mērīšanas metodenieresfunkcijuir kreatinīna klīrensa aprēķins, kura pamatā ir kreatinīna līmenis serumā un kreatinīna koncentrācija urīnā 24- h urīna savākšanā. Šī metode ir problemātiska, jo kreatinīna klīrensa mērījumi vēža slimniekiem nav apstiprināti [5], un ir zināms, ka urīna savākšana ir apgrūtinoša un pakļauta kļūdām, īpaši ambulatorā stāvoklī. Pašlaik nav randomizētu pētījumu, kas apstiprinātu nepieciešamību sistemātiski veikt tiešus GFR mērījumus onkoloģijā. Tomēr jāapsver tieša GFR mērīšana, lai vadītu zāļu devu ķīmijterapijas līdzekļiem ar potenciāli smagu nefrotoksicitāti un šauru terapeitisko indeksu, piemēram, cis- vai karboplatīnu, vai pacientiem, kuriem pieejamie vienādojumi uzrāda zemu precizitāti [6].

Pašlaik nav vienprātības par optimālajiem GFR novērtēšanas līdzekļiem, lai varētu pielāgot ķīmijterapijas līdzekļus (2. tabula) un definētu pacienta atbilstību jauniem vēža zāļu izmēģinājumiem. Vēsturiski pacienti ar traucējumiemnieresfunkcijuir izslēgti no pretvēža zāļu 1. fāzes pētījumiem, jo ​​tiek uzskatīts, ka ir palielināts lielas devu ierobežojošas toksicitātes risks. Nesenais pētījums parādīja, ka 85 procenti no klīniskajiem zāļu pētījumiem par pieciem visbiežāk sastopamajiem ļaundabīgajiem audzējiem, kas publicēti augsta ietekmes faktoru žurnālos, izslēdza lielāko daļu pacientu ar HNS [7]. Retrospektīvā analīzē, kurā piedalījās vairāk nekā 10,{6}} pacienti no 373 viena līdzekļa 1. fāzes klīniskajiem pētījumiem, nekonstatēja klīniski nozīmīgu 3. vai 4. pakāpes nehematoloģisku, 4. pakāpes hematoloģisku toksicitāti vai jebkādu klīniski nozīmīgu toksicitāti pacientiem ar vieglu nieru smagumu. traucējumi (saskaņā ar FDA definēti kā CrCl 50e79 ml/min), salīdzinot ar tiem, kuriem ir normālinieres funkciju[8]. Pēdējos gados daži ir iestājušies par to, ka klīniskajos pētījumos vairāk jāiekļauj pacienti ar viegliem vai vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem [9].

1.2. Nieru darbības novērtēšanai izmantotā testa nozīme

Nieresfunkcijusastāv gan no glomerulārām, gan cauruļveida funkcijām. Ir svarīgi saprast, ka visas bieži lietotās metodes nieru darbības novērtēšanai novērtē tikai GFR. Eseja, kas tiek izmantota, lai novērtētu GFR, ir svarīga, jo var būt būtiska atšķirība starp pārbaudēm. Šo mainīgumu ilustrē, izmantojot dažādas novērtēšanas formulas, lai noteiktu pacienta atbilstību cisplatīna saņemšanai. Salīdzinot ar eGFR, izmantojot hroniskas nieru slimības epidemioloģijas sadarbības (CKD-EPI) vienādojumu, CockcrofteGault (CG) formula lēsts, ka kreatinīna klīrenss (CrCl) noved pie tā, ka par 20 procentiem vairāk pacientu tiek izslēgti no atbilstības cisplatīna saņemšanai. Šī atšķirība ir vēl izteiktāka starp baltās rases pārstāvjiem, vecāka gadagājuma cilvēkiem un sievietēm [10e15]. Neatkarīgi no tā, vai tiek izmantota CG vai CKD-EPI eGFR formula, aptuveni 15 procentos gadījumu tiks mainīta pacienta atbilstība cisplatīnam [11,12,14]. Turklāt Benisa et al. pētījumā cisplatīna devas pielāgošana bija nepieciešama 9,7 procentiem, izmantojot CG formulu, bet tikai 4,8 procentiem, izmantojot pētījuma formulu Diētas modifikācijas nieru slimības gadījumā (MDRD) [16]. Salīdzinot ar tiešu CrCl mērījumu, pamatojoties uz 24-h urīna paraugiem, vairāk pacientu tiek klasificēti kā nepiemēroti cisplatīnam, ja tiek aprēķināts CrCl vai GFR [15]. Šis efekts ir visizteiktākais pacientiem, kas vecāki par 65 gadiem, un 24–53 procentiem šo pacientu cisplatīna lietošana tika liegta, ja aprēķināto CrCl vai GFR salīdzina ar izmērīto CrCl [10]. Šīs atšķirības acīmredzami ir klīniski nozīmīgas. Turklāt ir pierādījumi, ka izmērītais CrCl korelē ar pacienta spēju pabeigt trīs pilnus ķīmijterapijas ciklus, bet aprēķinātais CrCl un GFR to nedara [10]. Karboplatīnam — tests, ko izmanto, lai noteiktunieres funkcijuir arī svarīgs devas noteicējs. Kalverta formulu izmanto, lai noteiktu karboplatīna devu (Kalverts: kopējā deva [mg] Z [mērķa laukums zem līknes] [GFR þ 25]). Short et al. retrospektīvi pētīja pacientam ievadīto karboplatīna devu, izmantojot CG formulu [17]. Ja tā vietā izmantotu MDRD, 48% pacientu būtu radusies neatbilstoša karboplatīna deva (definēta kā vairāk nekā 20 procentu atšķirība). Tas rada jautājumu par to, vai zāļu izvēlei izmantotie sliekšņi ir piemēroti, un, vēl svarīgāk, kāda ir visnoderīgākā metode nieru darbības novērtēšanai pacientiem ar vēzi. Ir vairākas metodes GFR mērīšanai vai novērtēšanai vispārējā populācijā, un katrai no tām ir savi ierobežojumi. Nav vienprātības par to, kura no pieejamajām metodēm ir ideāla plašai populācijai un vēl jo mazāk vēža slimniekiem [6,18].

1.3. Nieru darbības novērtēšana, izmantojot seruma kreatinīna līmeni

Vairāku iemeslu dēļ kreatinīna koncentrācija serumā ir nepilnīgs nieru darbības aizstājējs. Tomēr tā ir visizplatītākā GFR noteikšanas metode. Kreatinīnu ražo muskuļi un izvada no organisma glomerulārās filtrācijas un tubulārās sekrēcijas ceļā (1. att.). Ir svarīgi apzināties, ka vēža pacienti veido neviendabīgu populāciju un ka viena pacienta svars, uztura stāvoklis un muskuļu masa ārstēšanas laikā var ievērojami atšķirties. Muskuļu izsīkšana ir izplatīta vēža slimnieku vidū, un vēža terapijas laikā tā bieži progresē, īpaši pacientiem ar progresējošu slimību, kam tiek veikta ķīmijterapija [19]. Svarīgi ir tas, ka saistība starp seruma kreatinīna un GFR nav lineāra, bet drīzāk hiperboliska, kas nozīmē, ka pie zemas kreatinīna koncentrācijas serumā nelielas seruma kreatinīna koncentrācijas izmaiņas atbilst lielām GFR izmaiņām. Un otrādi, pie augstas seruma kreatinīna koncentrācijas lielas seruma kreatinīna izmaiņas atbilst salīdzinoši nelielām GFR izmaiņām.

Ir arī analītiskas problēmas, kas saistītas ar seruma kreatinīna mērījumiem. Vēsturiski seruma mērīšanai tiek izmantotas divas metodes: klasiskā Jaffe reakcija un fermentatīvā metode. Jaffe metodē, reakcija starp pikrātu un kreatinīnu sārmainā vidē rada sarkanoranžu produktu, ko var kvantitatīvi noteikt. Šajā testā tiek uztverti arī endogēnie komponenti (glikoze, proteīni, ketonskābes, askorbīnskābe, acetoacetāts un piruvāts), un šie pseidohromogēni veido 15–20 procentus Jaffe reakcijas, ja seruma kreatinīna līmenis ir normālā diapazonā. Ir aprakstītas dažādas fermentatīvās metodes, taču tām visām ir augstāka seruma kreatinīna specifiskums nekā Jaffe testiem, un tādējādi tās tiek uzskatītas par precīzākām un precīzākām nekā Jaffe metode. Vēl nesen starp dažādiem fermentatīviem testiem bija ievērojama neviendabība [20]. Izotopu atšķaidīšanas masas spektrometrijas (IDMS ) izsekojamā metode tika ieviesta, lai uzlabotu standartizāciju [21]. Neraugoties uz visiem iepriekšminētajiem ierobežojumiem, tikai kreatinīna koncentrāciju serumā nedrīkst izmantot, lai kontrolētu nieru darbību vēža slimniekiem. Jāatzīmē, ka pētījums par Kithclu et al. parādīja, ka klīniskajos zāļu pētījumos, kuros tika izslēgta lielākā daļa pacientu ar HNS, seruma kreatinīna sliekšņa vērtības bija izslēgšanas kritēriji 62 procentiem pacientu [7].

1.4. Paredzamais kreatinīna klīrenss un eGFR

Visbiežāk izmantotās formulas nieru darbības novērtēšanai, izmantojot seruma kreatinīna līmeni, ir CG vienādojums, kas novērtē kreatinīna klīrensu, MDRD formula un CKD-EPI vienādojumi, kas abi novērtē GFR [4]. Lai novērtētu GFR, ir izstrādātas vairākas papildu formulas. Kopumā šo formulu rezultāti būs 30 procentu robežās no izmērītā GFR ar atsauces metodi (kodolmedicīnas pētījumi) rezultātiem 85–90 procentos subjektu [22]. Tā kā visās šajās formulās tiek izmantots seruma kreatinīns, lai novērtētu GFĀ, pamatojoties uz iepriekšējām diskusijām par kreatinīna mērījumu ierobežojumiem un to, ka anoreksija, svara zudums un muskuļu izsīkums ir bieži sastopami atklājumi vēža slimniekiem, šīs formulas var nesniegt precīzus nieru aprēķinus. funkcija šajā populācijā [23].

1.5. CG formula

CG formula izmanto seruma kreatinīnu kombinācijā ar vecumu, svaru un dzimumu, lai novērtētu kreatinīna klīrensu. Formula nekompensē kreatinīna līmeni serumā noteicošos faktorus, kas nav saistīti ar nieru darbību, piemēram, rasi, diētu, sekrēciju kanāliņos un kreatinīna ekstrarenālo izvadīšanu. Turklāt formula tika izstrādāta, izmantojot izmērīto kreatinīna klīrensu no 24-h urīna savākšanas kā patiesā GFR aizstājēju un laikā, kad seruma kreatinīna noteikšanai tika izmantoti nestandartizēti neenzīmu testi. Līdz ar to CG formula ir neprecīzs patiesā GFR aprēķins. Neskatoties uz šiem nozīmīgajiem trūkumiem, CGformula ir kļuvusi par visbiežāk izmantoto testu zāļu dozēšanai, pamatojoties uz nieru darbību, un zāļu piemērotības noteikšanai kopš tās iekļaušanas 1998. gada Federālās zāļu pārvaldes (FDA) vadlīnijās par farmakokinētiku pacientiem ar pavājinātu nieru darbību.

1.6. MDRD un CKD-EPI

Gan MDRD, gan CKD-EPI vienādojumi tika izstrādāti, izmantojot jotalamāta GFR mērījumus, standartizētus fermentatīvos seruma kreatinīna testus, un tajos ir iekļauti viegli pieejamie seruma kreatinīna noteicošie faktori, kas nav nieru funkcijas, piemēram, vecums, dzimums un rase. Salīdzinot ar CG formulu, MDRD un CKD EPI formulas rada GFR aprēķinus, kas ir tuvāk patiesajam GFR, īpaši gados vecākiem cilvēkiem un pacientiem ar lielu ķermeņa virsmas laukumu (KSA) [24]. Lai gan gan Nieru slimību uzlabojošie globālie rezultāti (KDIGO), gan Nacionālā nieru slimību fonda – nieru slimību rezultātu kvalitātes iniciatīvas (NKF-KDOQI) vadlīnijas iesaka klīniskajā praksē izmantot CKD-EPI formulu, šis ieteikums vēl nav pilnībā pieņemts. medicīnas aprindām [25]. Nav pārsteidzoši, ka vēža pacienti nebija pietiekami pārstāvēti sākotnējos pētījumos, no kuriem tika izstrādātas MDRD un CKD-EPI formulas. Ir daži pētījumi, kas ir salīdzinājuši dažādu nieru funkciju novērtēšanas vienādojumu veiktspēju vēža slimniekiem.

Pētījumā, ko veica Redal-Baigorri et al. [26], MDRD un CKD-EPI veiktspēja tika novērtēta 185 vēža pacientiem ar salīdzinoši labi saglabātu nieru darbību. Tikai 17 procentiem izmērītais GFR bija zem 60 ml/min/1,73 m2. Kad GFR mērīšanai tika izmantots 51Cr-EDTA un tika iegūti IDMS izsekojami seruma kreatinīna mērījumi, MDRD un CKD-EPI darbojās līdzīgi un pieņemami, aptuveni 89 procenti abiem vienādojumiem [26]. Citā pētījumā Lauritsen et al. [27] salīdzināja CG, MDRD un CKD-EPI formulu veiktspēju dzimumšūnu vēža pacientiem ar saglabātu nieru darbību, kuri saņēma ārstēšanu ar bleomicīnu, etopozīdu un cisplatīnu. 51Cr-EDTA tika izmantots, lai izmērītu GFR, un IDMS izsekojami seruma kreatinīna mērījumi tika iegūti pirms ķīmijterapijas un vairākos laika punktos ārstēšanas laikā. CG, MDRD un CKD-EPI vienādojumu veiktspēja bija pieņemama. Tomēr pacientiem ar pieaugošiem ķīmijterapijas cikliem precizitāte (definēta kā 30 procentu robežās no izmērītā GFR) strauji samazinājās no 85–90 procentiem līdz 76 procentiem CG, 80 procentiem MDRD un 50 procentiem CKD-EPI [27]. Par līdzīgiem atklājumiem ziņoja Funakoshi et al. [28], kuri ziņoja par precizitātes samazināšanos visām formulām pēc cisplatīna ievadīšanas līdz 60 procentiem CKD-EPI un 56 procentiem CG. Pirms cisplatīna terapijas un pacientiem ar izmērīto GFR (mGFR) virs 50 ml/min CKD-EPI veiktspēja bija labāka par CG formulu (precizitāte 92 procenti pret 78 procentiem) [28]. Pēc ķīmijterapijas CKD-EPI formulas precizitāte samazinājās. Vienai ceturtdaļai pacientu ar CKD-EPI vērtībām virs 60 ml/min faktiski mGFR bija zem 50 ml/min [28]. Hingorani et al. [29] salīdzināja mGFR (pēc joheksola plazmas klīrensa) ar CG (neindeksēts BSA), MDRD un CKD-EPI (abi indeksēti attiecībā uz BSA) 50 pacientiem, kuriem tika veikta hematopoētisko šūnu transplantācija pirms un 100 dienas pēc transplantācijas [29]. Sākumā CKD-EPI un MDRD novērtēja GFR par zemu, un CG novērtēja to par augstu. Precizitāte bija zema pacientiem ar vidējām normālām GFR vērtībām. Patiešām, 30 procentu precizitāte sākotnējā līmenī bija 79 procenti CKD-EPI, 70 procenti MDRD un 57 procenti CG. Pēc 100 dienām novērotā precizitāte bija līdzīga CKD-EPI un MDRD un nedaudz labāka CG [29].

1.7. Citas formulas

While several formulae specifific to cancer patients have been developed, these equations are not widely used because of the lack of any clear benefit over the more established MDRD and CKD-EPI formulae [30,31]. In an interesting recent report, Janowitz et al. assessed the most accurate and least biased method to estimate GFR in a population of 2,471 Caucasian adult cancer patients receiving carboplatin chemotherapy [32]. The authors compared 51Cr-EDTA GFR measurement with the eGFR determined by seven published formulae with their newly developed formula. They found that the BSA-adjusted CKD-EPI formula was the most accurate published model to estimate GFR in cancer patients. The author's newly developed model (including serum creatinine, age, gender, and BSA) improved the accuracy of eGFR estimation and carboplatin dosing. The new formula reduced the fraction of patients with a carboplatin dose with an absolute percentage error >20 procenti (14,17 procenti pret 18,62 procentiem BSA koriģētajai CKD EPI un 25,51 procenti CG formulai). Jāatzīmē, ka šim pētījumam bija daži svarīgi ierobežojumi, tostarp ne-IDMS standartizētu kreatinīna mērījumu izmantošana, faktisko karboplatīna devas mērījumu trūkums un gandrīz ekskluzīva kaukāziešu populācija. Mēs iesakām šo jauno modeli kopā ar BSA pielāgoto CKD-EPI turpināt pētīt klīniskajā konefroloģijas praksē [33].

1.8. BSA vai ne-BSA koriģēts

Bieži vien novārtā atstāts, bet svarīgs jautājums ir par to, vai, dozējot ķīmijterapijas zāles, ir jāizmanto nieru darbības aprēķini ar BSA indeksu vai ar BSA neindeksētu. Šī nav teorētiska vai triviāla diskusija, jo šī izvēle būtiski ietekmēs zāļu devu un, iespējams, klīniskos rezultātus [34,35]. BSA indeksēšanas mērķis ir padarīt GFR rezultātus salīdzināmus starp subjektiem ar dažādu ķermeņa izmēru. Piemēram, atšķirības karboplatīna dozācijā ir atkarīgas gan no GFR aprēķināšanas metodes, gan no tā, vai Kalverta formulā ir iekļauts BSA indeksētais vai absolūtais eGFR. Ja eGFR, kas indeksēts BSA, aprēķina, izmantojot CKD EPI vienādojumu, ir mazāka iespējamība, ka tas ir saistīts ar zāļu pārdozēšanu, bet lielāka iespēja, ka pacientiem tiks dota pārāk zema zāļu deva, salīdzinot ar eGFR bez BSA indeksa, kas aprēķināts ar to pašu metodi [35] . BSA indeksēšana īpaši ietekmēs GFR vēža slimniekiem ar ārkārtēju svara un/vai auguma vērtību. Ir novērots, ka vēža pacienti ar lielu KSA bieži tiek nepietiekami ārstēti, jo onkologi bieži vien empīriski samazina ķīmijterapijas devu, pamatojoties uz pārliecību, ka devas aprēķināšanai priekšroka ir izmantot liesās ķermeņa masu, nevis kopējo ķermeņa masu [36]. Tomēr zāļu devas pielāgošanas kontekstā mērķis ir iegūt precīzu novērtējumu par indivīda spēju izdalīt konkrētu medikamentu vai zāļu metabolītu.

FDA un Eiropas Zāļu aģentūra (EMA) iesaka pielāgot zāļu devu, pamatojoties uz neindeksētu GFR. Lai gan daudzas pretvēža zāles tiek dozētas saskaņā ar BSA, onkoloģijā visbiežāk izmantotā GFĀ noteikšanas metode ir CG formula, kas nodrošina absolūto nieru darbības metriku (mililitri minūtē), kas nav indeksēta ar BSA. Izmantojot absolūto nieru funkcijas novērtējumu, lai parakstītu pretvēža zāles, kas tiek dozētas saskaņā ar BSA, iespējams, tiks mainīta deva, salīdzinot ar lēmumiem par dozēšanu, pamatojoties uz nieru darbības aprēķiniem ar BSA indeksu. Tātad, lai aprēķinātu vēža zāļu devas, parasti jāizmanto neindeksēti GFR aprēķini. Tomēr, ja zāles tiek dozētas absolūti vai pamatojoties uz parametriem, kas nav BSA, jāizmanto nieru darbības aplēses mililitros minūtē.

1.9. Citas metodes nieru darbības novērtēšanai

Lielos pētījumos ar vispārējo populāciju ir konstatēts, ka cistatīna C mērījumi kombinācijā ar kreatinīnu nodrošina precīzākus GFR aprēķinus [37]. Nesen Stabuc et al. parādīja, ka GFR aprēķini, izmantojot cistatīnu C ar 24-h kreatinīna klīrensu, bija labāki nekā eGFR formulas, izmantojot seruma kreatinīnu, pacientiem ar norobežotiem audzējiem, kuri saņēma cisplatīna ķīmijterapiju [38]. Turpretim Hingorani et al. novērtēja arī formulas, kuru pamatā ir cistatīns C, un pierādīja, ka kombinētais vienādojums uzrādīja nedaudz labāku precizitāti 30 procentu robežās (pie 89 procentiem), salīdzinot ar vienādojumiem, kuru pamatā ir kreatinīns, tikai sākotnējā līmenī, bet ne 100. dienā pēc transplantācijas [29]. Šie pretrunīgie atklājumi liecina, ka ir pāragri ieteikt uz cistatīnu C balstītus testus, lai novērtētu nieru darbību vēža slimniekiem. Cistatīna C pārbaudēm ir iespējami papildu ierobežojumi. Pirmkārt, pašlaik dati par vēža slimniekiem ir ierobežoti, trūkst atsauces metodes GFR mērīšanai un/vai ietver pārāk maz pacientu [39e41]. Turklāt teorētiski vēža šūnas var ražot arī cistatīnu C [42, 43]. Visbeidzot, cistatīna C ražošanu ietekmē arī citi no GFR neatkarīgi faktori, kas nav nekas neparasts vēža slimnieku vidū, piemēram, kortikoīdu iedarbība, vairogdziedzera disfunkcija, iekaisums un aptaukošanās [44e46].

1.10. Pieejamās vadlīnijas

Vairākas zinātniskās biedrības, tostarp Starptautiskā Geriatriskās onkoloģijas biedrība (SIOG) un National Comprehensive Cancer Network (NCCN), iesaka novērtēt nieru darbību, lai ļautu koriģēt vēža zāļu devu, lai samazinātu toksicitāti pirms ķīmijterapijas, pat ja kreatinīna koncentrācija serumā ir normas robežās. diapazons. Turpretim ir dažas vadlīnijas, kas sniedz konkrētus ieteikumus attiecībā uz vēlamo metodi nieru darbības novērtēšanai vēža slimniekiem. SIOG iesaka izmantot MDRD pētījuma vienādojumu vēža pacientiem, kas vecāki par 65 gadiem [6,47], savukārt NCCN iesaka izmantot CrCl gados vecākiem pacientiem un "GFR aprēķinus" pusaudžiem un jauniem pieaugušajiem [48,49]. Pašreizējās FDA vadlīnijas iesaka CG formulu nieru darbības noteikšanai. Tomēr pārskatīšanas projekts vadlīnijām par farmakokinētikas novērtēšanu nieru darbības traucējumu gadījumā liecina, ka eGFR formula ir jāizmanto arī, lai novērtētu nieru darbību, nenorādot izvēli par to, kuru formulu izmantot.

2. Secinājums

Notiek debates par to, vai izmantot CG formulu vai CKD-EPI formulu, lai vadītu zāļu devu pielāgošanu vēža zālēm pacientiem ar HNS (2. attēls). Argumenti, kas atbalsta CKD-EPI vienādojuma izmantošanu, ir šādi. Pirmkārt, vispārējā populācijā CKD-EPI ir pārāks par CG vienādojumu, lai novērtētu GFR [50, 51]. Otrkārt, CKD-EPI formula novērtē GFR, savukārt CG formula novērtē CrCl, kas ir slikts patiesā GFR novērtējums. Treškārt, CG vienādojums tika izstrādāts, izmantojot nekalibrētas un bez IDMS izsekojamas seruma kreatinīna vērtības [21]. No otras puses, vēsturiski CG formula ir plaši izmantota, lai noteiktu zāļu devas pielāgošanu lielākajai daļai zāļu [52, 53], un ir pierādīts, ka tā prognozē zāļu izraisītu blakusparādību risku [54]. Vēža pacientam, kura iekļaušanai klīniskajā izpētē tiek vērtēta, nieru darbības novērtēšanai izvēlētā metode ir īpaši svarīga. Pašreizējā FDA vieglu nieru darbības traucējumu klasifikācija ir CrCl 50–79 ml/min, un lielākā daļa 1. fāzes pētījumu diskvalificē pacientus no uzņemšanas, ja CrCl < 60="" ml/min.="" tā="" kā="" cg="" formula="" sistēmiski="" par="" zemu="" novērtē="" nieru="" darbību="" vairāk="" nekā="" ckd-epi="" vai="" mdrd,="" tā="" var="" nevajadzīgi="" izslēgt="" no="" klīniskajiem="" pētījumiem="" pacientus="" ar="" viegliem="" nieru="" darbības="">

Lai iegūtu jebkādus galīgus ieteikumus par labāko nieru funkcijas novērtēšanas metodi vēža slimniekiem, būtu jāveic perspektīvs randomizēts pētījums, kurā ķīmijterapijas devu aprēķina, izmantojot gan mGFR, gan eGFR, un pēc tam apkopo datus par turpmāko vēzi un nelabvēlīgajiem rezultātiem dažādās grupās. Daudzu iemeslu dēļ ir maza iespējamība, ka šāds pētījums tiks veikts. Pieejamie dati parasti parāda atšķirības ķīmijterapijas devās, izmantojot mGFR un eGFR aprēķinus. Vienmērīgi šie pētījumi ir parādījuši atšķirības devu aprēķinos, ja tiek izmantotas šīs divas metodes. Nav stingri noteikts, vai šīs dozēšanas atšķirības radītu atšķirīgus rezultātus. Ir pieejami tikai ierobežoti dati par GTR noteikšanas formulu veiktspēju vēža slimniekiem. No tā var secināt, ka formulas labākajā gadījumā nav optimālas, lai novērtētu GFR vēža slimniekiem, un to neprecizitāte kļūst izteiktāka ķīmijterapijas ciklu laikā vai pēc tiem.

Viena pieeja ietver dažādu eGFR formulu izmantošanu un absolūtās un relatīvās atšķirības aprēķināšanu starp dažādām formulām. Ja rezultāti ir saskanīgi (atšķirība<10 ml/min="" of=""><10%), drug="" dosage="" recommendations="" available="" in="" the="" literature="" can="" be="" used.="" however,="" when="" signifificant="" discrepancies="" are="" noted,="" clinicians="" should="" consider="" the="" patient="" and="" their="" drug="" profile.="" for="" highly="" effective="" concentration-dependent="" drugs="" with="" a="" low="" risk="" of="" nephrotoxicity,="" the="" equation="" that="" gives="" the="" higher="" egfr="" results="" (and="" thus="" higher="" dosage="" of="" the="" chemotherapeutic)="" could="" be="" considered.="" conversely,="" for="" a="" drug="" with="" significant="" nephrotoxicity,="" a="" narrow="" therapeutic="" range,="" or="" invulnerable="" patient="" populations,="" it="" may="" be="" advisable="" to="" adjust="" the="" dosage="" based="" on="" a="" formula="" giving="" the="" loweregfr="" result.="" the="" cg="" formula="" is="" known="" to="" give="" systematically="" lower="" egfr="" values="" compared="" to="" ckd-epi,="" particularly="" in="" the="" elderly.="" as="" such,="" the="" use="" of="" the="" cgformula="" will="" thus="" result="" in="" a="" more="" protective="" behavior="" in="" terms="" of="" drug="">

Mūsuprāt, papildus lēmuma pieņemšanai par to, kuru formulu lietot, ir svarīgi apsvērt, vai, lai noteiktu pretvēža zāļu devu un piemērotību, ir jāizmanto BSA indeksēti un ar BSA neindeksēti nieru darbības aprēķini. Ir svarīgi uzsvērt, ka pieņēmums, ka nieru darbības aplēses ir skaitliski līdzvērtīgas kongruentajās vienībās, ir nepareizs. Nākotnē būtu jāizstrādā vadlīnijas, lai uzlabotu konsekvenci un atbalstītu absolūtā vai BSA indeksētā nieru darbības mērījuma (mililitros minūtē) izmantošanu zālēm, kas dozētas absolūti vai pamatojoties uz jebkuru parametru, kas nav BSA, salīdzinot ar BSA indeksu. nieru darbības mērījums (mililitri minūtē uz 1,73 m2).

Paziņojums par interešu konfliktu Autoriem nav interešu konfliktu saistībā ar iesniegto manuskriptu.

Pateicības

BS ir The ResearchFoundation Flanders (FWO) (1842919N) vecākais klīniskais pētnieks.

Atsauces
[1] Launay-Vacher V, Oudard S, Janus N, Gligorov J, Pourrat X, Rixe O u.c. Nieru mazspējas izplatība vēža slimniekiem un ietekme uz pretvēža zāļu pārvaldību: nieru mazspējas un pretvēža zāļu (IRMA) pētījums. Vēzis 2007;110:1376e84.

[2] Janus N, Oudard S, Beuzeboc P, Gligorov J, Ray-Coquard I, Morere JF u.c. Nieru mazspējas izplatība vēža slimniekiem: dati no IRMA-2 pētījuma [Abstract]. J Clin Oncol 2009; 27:9559

[3] Noteikums AD, Bergstralh EJ, Slezak JM, Bergert J, Larson TS. Glomerulārās filtrācijas ātrums, ko nosaka cistatīns C dažādās klīniskajās prezentācijās. Kidney Int 2006;69:399e405.

[4] Levey AS, de Jong PE, Coresh J, El NM, Astor BC, Matsushita K u.c. Hroniskas nieru slimības definīcija, klasifikācija un prognoze: KDIGO Controversies konferences ziņojums. Kidney Int 2011;80:17e28.
[5] Soveri I, Berg UB, Bjork J, Elinder CG, Grubb A, Mejare I u.c. Atpakaļ SE: GFR mērīšana: sistemātisks pārskats. Am J Kidney Dis 2014;64:411e24.
[6] Launay-Vacher V, Chatelut E, Lichtman SM, Wildiers H, Steer C, Aapro M. Nieru mazspēja gados vecākiem vēža pacientiem: Starptautiskās Geriatric Oncology biedrības klīniskās prakses ieteikumi. Ann Oncol 2007;18:1314e21.
[7] Kitchlu A, Shapiro J, Amir E, Garg AX, Kim SJ, Wald R u.c. Pacientu ar hronisku nieru slimību pārstāvība vēža terapijas pētījumos. J Am Med Assoc 2018;319:2437e9.
[8] Beumer JH, Ding F, Tawbi H, Lin Y, Viluh D, Chatterjee I u.c. Nieru disfunkcijas ietekme uz toksicitāti trīs desmitgades vēža terapijas novērtēšanas programmas sponsorētos viena līdzekļa I fāzes pētījumos. J Clin Oncol 2016;34:110e6.
[9] Sprangers B, Jhaveri KD, Perazella MA. Uzlabot vēža aprūpi pacientiem ar hronisku nieru slimību. J Clin Oncol 2020; 38(3): 188e92. epub pirms drukāšanas.
[10] Raj GV, Iasonos A, Herr H, Donat SM. Formulas, kas aprēķina kreatinīna klīrensu, nav piemērotas, lai noteiktu piemērotību cisplatīna ķīmijterapijai urīnpūšļa vēža gadījumā. J Clin Oncol 2006; 24:3095e100.
[11] Tsao CK, Moshier E, Seng SM, Godbold J, Grossman S, Winston J u.c. CKD-EPI vienādojuma ietekme uz nieru funkcijas novērtēšanas atbilstību cisplatīna ķīmijterapijai pacientiem ar urotēlija vēzi. Clin Genitourin Canc 2012;10:15e20.
[12] Horn T, Ladwein B, Maurer T, Redlin J, Seitz AK, Gschwend JE u.c. GFR noteikšanas metode ietekmē cisplatīna piemērotības novērtējumu pacientiem ar progresējošu urotēlija vēzi. World J Urol 2014;32:359e63.
[13] Dash A, Galsky MD, Vickers AJ, Serio AM, Koppie TM, Dalbagni G u.c. Nieru darbības traucējumu ietekme uz piemērotību adjuvantai cisplatīna ķīmijterapijai pacientiem ar urīnpūšļa urotēlija karcinomu. Vēzis 2006;107:506e13.
[14] Canter D, Viterbo R, Kutikov A, Wong YN, Plimack E, Zhu F u.c. Sākotnējais nieru darbības stāvoklis ierobežo pacienta tiesības saņemt perioperatīvu ķīmijterapiju invazīva urīnpūšļa vēža gadījumā, un to minimāli ietekmē radikāla cistektomija. Uroloģija 2011;77: 160e5.
[15] Niwa N, Kikuchi E, Masashi M, Tanaka N, Nishiyama T, Miyajima A u.c. Vai formulas, ko izmanto, lai novērtētu nieru darbību, ir piemērotas pacientiem, kuri tiek ārstēti ar cisplatīnu saturošu ķīmijterapiju pēc nefroureterektomijas augšējo trakta urotēlija karcinomas gadījumā? Clin Genitourin Canc 2016;14:e501e7.

[16] Bennis Y, Savry A, Rocca M, Gauthier-Villano L, Pisano P, Pourroy B. Cisplatīna devas pielāgošana pacientiem ar nieru darbības traucējumiem, kādi ieteikumi mums jāievēro? Int J Clin Pharm 2014;36:420e9.

[17] Shord SS, Bressler LR, Radhakrishnan L, Chen N, Villano JL. Modificētās diētas novērtējums nieru slimības vienādojumā karboplatīna devas aprēķināšanai. Ann Pharmacother 2009;43: 235e41.

[18] Matzke GR, Aronoff GR, Atkinson Jr AJ, Bennett WM, Decker BS, Eckardt KU u.c. Apsveriet zāļu devu pacientiem ar akūtu un hronisku nieru slimību — klīniskais atjauninājums no Nieru slimības: globālo rezultātu uzlabošana (KDIGO). Kidney Int 2011;80:1122e37.
[19] Stene GB, Helbostad JL, Amundsen T, Sorhaug S, Hjelde H, Kaasa S u.c. Skeleta muskuļu masas izmaiņas paliatīvās ķīmijterapijas laikā pacientiem ar progresējošu plaušu vēzi. Acta Oncol 2015;54:340e8.
[20] Delanaye P, Cavalier E, Pottel H. Seruma kreatinīns: nav tik vienkārši! Nephron 2017;136:302e8.
[21] Pieroni L, Delanaye P, Boutten A, Bargnoux AS, Rozet E, Delatour V u.c. IDMS izsekojamo kreatinīna enzīmu analīžu daudzcentrisks novērtējums. Clin Chim Acta 2011;412:2070e5.
[22] Delanaye P, Potter H, Botev R, Inker LA, Levey AS. Pret: vai mums vajadzētu atteikties no MDRD vienādojuma izmantošanas par labu CKD-EPI vienādojumam? Nephrol Dial Transplant 2013;28:1396e403.
[23] Delanaye P, Mariat C. eGFR vienādojumu piemērojamība dažādām populācijām. Nat Rev Nephrol 2013;9:513e22.
[24] Kilbride HS, Stevens PE, Eaglestone G, Knight S, Carter JL, Delaney MP u.c. MDRD (diētas modifikācijas nieru slimības gadījumā) pētījuma un CKD-EPI (CKD epidemioloģijas sadarbības) vienādojumu precizitāte GFR novērtēšanai gados vecākiem cilvēkiem. Am J Kidney Dis 2013; 61:57e66.
[25] Levey AS, Inker LA, Coresh J. GFR novērtējums: no fizioloģijas līdz sabiedrības veselībai. Am J Kidney Dis 2014;63:820e34.
[26] Redal-Baigorri B, Stokholm KH, Rasmussen K, Jeppesen N. Nieru funkcijas novērtējums vēža slimniekiem. Dan Med Bull 2011;58:A4236.
[27] Lauritsen J, Gundgaard MG, Mortensen MS, Oturai PS, Feldt-Rasmussen B, Daugaard G. Aprēķinātā glomerulārās filtrācijas ātruma ticamība pacientiem, kuri tiek ārstēti ar platīnu saturošu terapiju. Int J Canc 2014;135:1733e9.
[28] Funakoshi Y, Fujiwara Y, Kiyota N, Mukohara T, Shimada T, Toyoda M u.c. Jaunu metožu derīgums nieru darbības novērtēšanai vēža slimniekiem, kuri tiek ārstēti ar cisplatīnu. Canc Chemother Pharmacol 2016;77:281e8.
[29] Hingorani S, Pao E, Schoch G, Gooley T, Schwartz GJ. GFR novērtēšana pieaugušiem pacientiem ar hematopoētisko šūnu transplantāciju: novērtēšanas vienādojumu salīdzinājums ar joheksola atsauces standartu. Clin J Am Soc Nephrol 2015;10:601e10.
[30] Raits JG, Bodijs AV, Hailijs M, Fenviks J, Makgils A, Kalverts AH. Glomerulārās filtrācijas ātruma novērtējums vēža slimniekiem. Br J Canc 2001;84:452e9.
[31] Holweger K, Bokemeyer C, Lipp HP. Precīzs individuālā glomerulārās filtrācijas ātruma mērījums vēža slimniekiem: pastāvīgs izaicinājums. J Canc Res Clin Oncol 2005;131:559e67.
[32] Janovics T, Williams EH, Marshall A, Ainsworth N, Thomas PB, Sammut SJ u.c. Jauns modelis glomerulārās filtrācijas ātruma novērtēšanai pacientiem ar vēzi. J Clin Oncol 2017;35:2798e805.
[33] Beumer JH, Inker LA, Levey AS. Karboplatīna dozēšanas uzlabošana, pamatojoties uz aprēķināto GFR. Am J Kidney Dis 2018;71:163e5.
[34] Takimoto CH, Remick SC, Sharma S, Mani S, Ramanathan RK, Doroshow J u.c. Oksaliplatīna devas palielināšanas un farmakoloģiskais pētījums pieaugušiem vēža pacientiem ar pavājinātu nieru darbību: Nacionālā vēža institūta orgānu disfunkcijas darba grupas pētījums. J Clin Oncol 2003; 21:2664e72.
[35] Shepherd ST, Gillen G, Morrison P, Forte C, Macpherson IR, White JD u.c. Uz formulām balstītu glomerulārās filtrācijas ātruma aprēķinu veiktspēja karboplatīna dozēšanai 1. stadijas seminomas gadījumā. Eur J Canc 2014;50:944e52.
[36] Lyman GH, Sparreboom A. Ķīmijterapijas dozēšana pacientiem ar lieko svaru un aptaukošanos ar vēzi. Nat Rev Clin Oncol 2013;10: 451e9.
[37] Inker LA, Schmid CH, Tighiouart H, Eckfeldt JH, Feldman HI, Greene T u.c. Glomerulārās filtrācijas ātruma novērtēšana no seruma kreatinīna un cistatīna C. N Engl J Med 2012;367:20e9.
[38] Stabuc B, Vrhovec L, Stabuc-Silih M, Cizej TE. Uzlabota kreatinīna klīrensa samazināšanās prognozēšana pēc cistatīna C seruma: lietošana vēža slimniekiem pirms ķīmijterapijas un tās laikā. Clin Chem 2000;46:193e7.
[39] Bretagne M, Jouinot A, Durand JP, Huillard O, Boudou RP, Tlemsani C u.c. Glomerulārās filtrācijas ātruma novērtējums vēža slimniekiem ar patoloģisku ķermeņa sastāvu un saistību ar karboplatīna toksicitāti. Canc Chemother Pharmacol 2017;80:45e53.

[40] Cavalcanti E, Barchiesi V, Cerasuolo D, Di PF, Cantile M, Cecere SC u.c. Cistatīna C līmeņa korelācija serumā ar glomerulārās filtrācijas ātrumu pacientiem, kuri saņem uz platīnu balstītu ķīmijterapiju. Anālo šūnu patols 2016: 4918325. 2016. gads.

[41] Schmitt A, Gladieff L, Lansiaux A, Bobin-Dubigeon C, EtienneGrimaldi MC, Boisdron-Celle M u.c. Universāla formula, kuras pamatā ir cistatīns C, lai veiktu individuālu karboplatīna dozēšanu normāla svara, nepietiekama svara un aptaukošanās pacientiem. Clin Canc Res 2009;15:3633e9.
[42] Bodnar L, Wcislo GB, Smoter M, Gasowska-Bodnar A, Stec R, Synowiec A u.c. Cistatīns C kā glomerulārās filtrācijas ātruma parametrs pacientiem ar olnīcu vēzi. Kidney Blood Press Res 2010;33:360e7.
[43] Kos J, Werle B, Lah T, Brunner N. Cisteīna proteināzes un to inhibitori ekstracelulārajos šķidrumos: vēža diagnozes un prognozes marķieri. Int J Biol Markers 2000;15:84e9.
[44] Kimmel M, Braun N, Alscher MD. Vairogdziedzera darbības ietekme uz dažādiem nieru darbības testiem. Kidney Blood Press Res 2012; 35:9e17.
[45] Knight EL, Verhave JC, Spiegelman D, Hillege HL, De ZD, Curhan GC u.c. Faktori, kas ietekmē cistatīna C līmeni serumā, izņemot nieru darbību, un ietekme uz nieru darbības mērījumiem. Kidney Int 2004;65:1416e21.
[46] Stevens LA, Schmid CH, Greene T, Li L, Beck GJ, Joffe MM u.c. Cistatīna C līmeni serumā ietekmē citi faktori, izņemot glomerulārās filtrācijas ātrumu. Kidney Int 2009;75:652e60.
[47] Lichtman SM, Wildiers H, Launay-Vacher V, Steer C, Chatelut E, Aapro M. Starptautiskās Geriatrijas onkoloģijas biedrības (SIOG) ieteikumi par devu pielāgošanu gados vecākiem vēža pacientiem ar nieru mazspēju. Eur J Canc 2007;43:14e34.
[48] ​​NCCN NCCN. Klīniskās prakses vadlīnijas onkoloģijā: vecāka gadagājuma pieaugušo onkoloģijas versija 1. 2018. [49] NCCN NCCN. Klīniskās prakses vadlīnijas onkoloģijā: Pusaudžu un jauniešu versija 2. 2017. g.
[50] Froissart M, Rosset J, Jacquot C, Paillard M, Houllier P. Diētas modifikācijas prognozēšana nieru slimību gadījumā un Kokkrofta-Go vienādojumi nieru funkcijas novērtēšanai. J Am Soc Nephrol 2005;16:763e73.
[51] Levey AS, Stevens LA, Schmid CH, Zhang YL, Castro III AF, Feldman HI u.c. Jauns vienādojums, lai novērtētu glomerulārās filtrācijas ātrumu. Ann Intern Med 2009;150:604e12.
[52] Ainsworth NL, Marshall A, Hatcher H, Whitehead L, Whitfield GA, Earl HM. Glomerulārās filtrācijas ātruma novērtējums pēc Cockcroft-gault, Jelliffe, Wright un diētas modifikācijas nieru slimību (MDRD) formulās onkoloģiskajiem pacientiem. Ann Oncol 2012;23:1845e53.
[53] Nyman HA, Dowling TC, Hudson JQ, Peter WL, Joy MS, Nolin TD. Kokkrofta-geta vienādojuma un uztura modifikācijas nieru slimības (MDRD) pētījuma vienādojuma salīdzinošs novērtējums zāļu dozēšanai: Amerikas klīniskās farmācijas koledžas nefroloģijas prakses un pētniecības tīkla atzinums. Farmakoterapija 2011;31:1130e44.
[54] Dufour B, Toussaint-Hacquard M, Kearney-Schwartz A, Manckoundia MD, Laurain MC, Joly L u.c. Glomerulārās filtrācijas ātrums, kas aprēķināts pēc Cockcroft-Gault formulas, labāk prognozē anti-Xa līmeni nekā diētas izmaiņas nieru slimības vienādojumā vecākiem pacientiem ar profilaktisku enoksaparīnu. J Nutr Health Aging 2012;16:647e52.