Mikrobioms: metaboloms atklāj zarnu un nieru ass ietekmi uz nieru slimībām

Yuan-Yuan Chen^1†, Dan-Qian Chen^1†un citi

Abstrakts

Disbioze atspoguļo izmaiņas zarnu mikrobiomu kopienas (mikrobioma) sastāvā un struktūrā, kas var diktēt fizioloģisko fenotipu (veselību vai slimību). Nesenie tehnoloģiskie sasniegumi un centieni metagenomiskajā un metabolomiskajā analīzē ir noveduši pie mūsu izpratnes par mikrobiomu dramatisku pieaugumu, taču joprojām mehānismi, kas ir pamatā zarnu mikrobioma un saimnieka mijiedarbībai veselā vai slimā stāvoklī, joprojām ir nenotverami, un to noskaidrošana ir sākumstadijā. Normālas zarnu mikrobiotas traucējumi var izraisīt zarnu disbiozi, zarnu barjeras disfunkciju un baktēriju pārvietošanos. Pārmērīgi daudz urēmisko toksīnu veidojas zarnu mikrobiotas izmaiņu rezultātā, tostarp indoksilsulfāts, p-krezilsulfāts un trimetilamīna-N-oksīds, kas visi ir saistīti ar dažādu veidu procesiem.nieresslimībasattīstību. Šis pārskats koncentrējas uz patogēno saistību starp zarnu mikrobiotu un nieru slimībām (zarnu-nieru ass), aptverotCKD, IgA nefropātija, nefrolitiāze, hipertensija, akūtsnieresievainojums, hemodialīze un peritoneālā dialīze klīnikā. Tiek apspriesti mērķtiecīgi pasākumi, tostarp probiotiskie, prebiotiskie un simbiotiskie pasākumi, lai tie varētu atjaunot simbiozi, un tiek apspriestas efektīvākas stratēģijas slimību ārstēšanai.nieres slimībaspacientiem tiek ieteikts. Jaunie ieskati zarnu mikrobiotas disbiozē nieru slimību gadījumā ir noderīgi, lai izstrādātu jaunas terapeitiskās stratēģijas nieru slimību un komplikāciju profilaksei vai mazināšanai.

Atslēgvārdi:Mikrobioms, zarnu mikrobiota, vielmaiņa,Nieresslimības, Probiotikas

Kontaktpersona:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Fons

Mikrobiota veselā cilvēka zarnās ir sarežģīta kopiena, kurā ir vairāk nekā 100 triljoni mikrobu šūnu, starp kurām ir vairāk nekā 1000 dažādu sugu [1]. Veselā stāvoklī šie mikrobi dzīvo komensālās attiecībās ar savu saimnieku, modulējot imūnsistēmu, aizsargājot pret patogēniem un regulējot ogļhidrātu un lipīdu endogēno metabolismu, tādējādi veicinot uztura līdzsvaru [2]. Izmaiņas mikrobiomā arvien vairāk ir saistītas ar dažādu slimību attīstību, piemēram, aptaukošanos, vēzi, diabētu, iekaisīgām zarnu slimībām, sirds un asinsvadu slimībām unnieresslimība[3]. 1. attēlā parādīta zarnu mikrobioma disbioze uz dažādu slimību ietekmi. Disbioze zarnu mikrobiotā ir saistīta ar dažādu slimību progresēšanunieresslimības[4–10]. Faktiski disbioze bieži tiek novērota urēmiskos stāvokļos, kas raksturīgi urēmisko toksīnu aizturei, no kuriem lielākā daļa rodas no slāpekļa metabolītu nesabalansētas fermentācijas. Šie urēmiskie toksīni veicina HNS progresēšanu un komplikācijas [11–15].

Šis pārskats koncentrējas uz patogēno saistību starp zarnu mikrobiotu unnieresslimības (zarnu-nieresass), kas skar HNS, hemodialīze, peritoneālā dialīze, imūnglobulīna A nefropātija (IgAN), nefrolitiāze, hipertensija un akūtanieresievainojums(AKI) pacientiem. Pārdomājot attiecīgos pētījumus un apkopojot uzkrātos atklājumus, mēs nonākam pie piezīmes, ka prebiotikas un probiotikas, kā arī to kombinācija ir svarīgas HNS ārstēšanas palīgterapijas. Disbiotiskā zarnu mikrobiota ir potenciāls terapeitiskais mērķis komplikāciju novēršanai vai izmantošanai.

Zarnu mikrobioma-metabolomu pieeju pielietošana zarnu mikrobiotas izpētē

Uzlabotu nākamās paaudzes sekvencēšanas tehnoloģiju izveide, tostarp metagenomika un 16S ribosomu RNS (rRNS) sekvences analīze, ir atvieglojusi daudz lielāka zarnu mikroorganismu skaita analīzi. Abām pieejām ir savas unikālas priekšrocības. Metagenomiskās sekvencēšanas mērķis ir noteikt, "ko viņi var darīt", nejauši secinot visu paraugā iegūto DNS [16], savukārt 16S rRNS analīze bija noderīgāka, lai atrastu "kas tur ir?" sekvencējot konservēto 16S rRNS gēnu, kas atrodas visās baktērijās [17]. Bises metagenomikas funkcionālā analīze ir ļoti atkarīga no mūsu pamatzināšanām par to, kā gēnu sekvences kodē fermentatīvās vai citas funkcijas, un vielmaiņas datu bāzes, piemēram, KEGG un MetaCyc, ir lieliski resursi šajā ziņā. 2. attēlā ir apkopotas dažas mikrobioma izpētē izmantotās metodoloģijas. Neskatoties uz dažiem sasniegumiem mikrobiomu sekvencēšanas darbplūsmās, zarnu mikrobiomu pētījumi saskaras ar daudzām problēmām. Ierobežotā izpratne par mikrobu funkciju slimības cēloņsakarībā nopietni kavē hipotēžu ģenerēšanu par sarežģītām mehāniskām saiknēm starp zarnu mikrobiomu un slimībām. Metabolomika varētu sniegt svarīgu informāciju zarnu mikrobiomā.

Metabolomika tika definēta kā "dzīvu organismu dinamiskās daudzparametriskās vielmaiņas reakcijas uz patofizioloģisku stimulāciju vai ģenētiskām modifikācijām kvantitatīvs mērījums" [18–21]. Kā svarīgs instruments zarnu mikrobiotas funkcijas izpratnei, metabolomika ir kļuvusi par sistemātisku pieeju zemas molekulmasas endogēniem metabolītiem un var pārbaudīt to izmaiņas pēc slimības, toksiskas iedarbības vai ģenētiskām variācijām [22–24]. Protonu kodolmagnētiskās rezonanses spektroskopija un uz masas spektrometriju balstītas pieejas ir galvenie metabolomikas pētījumu analītiskie instrumenti [24, 25]. Kā spēcīga analītiskā platforma nesen metabolomika ir plaši izmantota, lai atvieglotu dažādu slimību diagnostiku un prognozi, biomarķieru atklāšanu, farmaceitisko izstrādi un zāļu efektivitātes/toksicitātes novērtēšanu [26–31]. Metabolomika ir plaši izmantota dažādu nieru slimību pētījumos [18–20]. Tomēr metabolomikas pielietošana zarnu mikrobiomu ietekmētiem nieru slimību paraugiem ir reta. Šāds pētījums ir būtisks, lai izprastu saikni starp zarnu mikrobiotu un nieru slimībām.

Kopumā gan zarnu mikrobiomu, gan vielmaiņas datu agrīnā stadijā ir nepieciešams veicināt mūsu izpratni par mehānismiem un fenotipiem saistībā ar zarnu mikrobiotu un nieru slimībām, izmantojot multi-omikas pētījumus.

Šķērsruna, kas ir pamatā zarnu-nieru ass

Zarnu mikrobioms kā potenciāls urēmisko toksīnu avots

Urēmiskos toksīnus tradicionāli iedala kategorijās, pamatojoties uz fizikāli ķīmiskajām īpašībām, kas ietekmē to klīrensu dialīzes laikā. Tese saturēja ūdenī maz šķīstošas ​​molekulas (molekulārā masa < 500="" da),="" lielākas="" vidējās="" molekulas="" (molekulārā="" masa=""> 500 Da) un ar olbaltumvielām saistītas molekulas. Urēmiskos toksīnus var klasificēt arī pēc to izcelsmes vietas: endogēni (zīdītāju metabolisms), eksogēni (uzturs) vai mikrobu. Pašlaik zināmie no zarnām iegūtie urēmiskie toksīni ir indoksilsulfāts, p-krezilsulfāts, indola-3 etiķskābe, TMAO un fenilacetilglutamīns; ir konstatēts, ka tie ir saistīti ar sirds un asinsvadu slimībām, mirstību no HNS un citu orgānu toksicitāti.

Indoksilsulfātu un indola-3 etiķskābi veido triptofāna metabolisms ar pārtiku [32, 33]. Triptofāns tiek metabolizēts indolā ar zarnu baktēriju, piemēram, Escherichia coli, triptofanāzi; pēc uzsūkšanās zarnās indols aknās tiek sulfatēts par indoksilsulfātu. Indoksilsulfāts parasti izdalās ar urīnu; to nevar efektīvi iztīrīt ar parasto hemodialīzi, jo tai ir augsta saistīšanās afinitāte pret albumīnu [34].

p-krezola/p-krezilsulfātu ražo no fenilalanīna un tirozīna katabolisma, ko veic anaerobās zarnu baktērijas. Zarnu mikrobi p-krezolu konjugē ar p-krezilsulfātu un p-krezilglikuronīdu. p-krezilsulfāts ir toksīns, pateicoties tā augstajai cirkulācijas koncentrācijai un bioķīmiskajai ietekmei uz organismu [35]. p-krezols ir konjugēts arī aknās, kā arī var konkurēt ar ksenobiotikām, kurām ir līdzīga struktūra vai daļa skeleta struktūrā, kas savukārt var ietekmēt to atbilstošos farmakokinētiskos/farmakodinamiskos profilus (tostarp toksicitāti/nevēlamo ietekmi) [25] .

TMAO ir zarnās iegūts toksisks metabolīts no ceturkšņa amīnu baktēriju metabolisma, kas ietver betaīnu, l-karnitīnu vai fosfatidilholīnu, kas atbrīvo trimetilamīnu [36]. Flavīna monooksigenāzes enzīmi aknās absorbē un pārvērš par TMAO trimetilamīnu. Atšķirībā no olbaltumvielām saistītajiem toksiskajiem metabolītiem, piemēram, indoksilsulfāta un p-krezilsulfāta, TMAO var efektīvi noņemt ar dialīzi.

Fenilacetilglutamīns ir vēl viens resnās zarnas mikrobu produkts, ko iegūst, fermentējot fenilalanīnu. Mikrobi metabolizē fenilalanīnu par feniletiķskābi, kas tiek pakļauta glutamīna konjugācijai, veidojot fenilacetilglutamīnu. Tāpat kā TMAO, tas ir dializējams. Ir pierādīts, ka urēmiskais stāvoklis izraisa izmaiņas zarnu mikrobiotā. Neskatoties uz būtiskām atšķirībām kopējā mikroorganismu daudzumā, ir aprakstīta aerobo baktēriju erozija, ko izraisa anaerobās baktērijas (īpaši Lactobacillus un Bifidobacterium) [37, 38]. Anaerobo baktēriju palielināšanās veicināja slāpekļa savienojumu noārdīšanos pasliktinošā urēmiskā stāvoklī [39].

Zarnu mikrobiotas disbioze un disfunkcijazarnu epitēlija barjera

Zarnu epitēlijs ir viens kolonnu epitēlija šūnu slānis, kas atdala zarnu lūmenu no pamatā esošās lamina propria [40]. Tam ir svarīga loma barības vielu uzsūkšanā, un tā ir dabiska barjera, kas novērš vai kavē patogēnu un antigēnu sistēmisku pārvietošanos [40]. Šīs šūnas ir savienotas kopā ar ciešiem savienojumiem, veidojot daudzfunkcionālu kompleksu kā blīvējumu starp blakus esošajām epitēlija šūnām [40]. Probiotiskās baktērijas uzlabo zarnu epitēlija barjeras funkciju gan dzīvniekiem, gan cilvēkiem [41]. Cilvēka epitēlija šūnu monoslāņus apstrādājot ar metabolītiem no Bifidobacterium zīdaiņiem, palielinājās ciešā savienojuma proteīnu ZO-1 un okludīna daudzums, bet samazinājās claudin-2, tāpēc tika norādīta ciešā savienojuma selektivitāte [42]. Turklāt komensālās baktērijas palīdz uzturēt zarnu epitēlija barjeru, nomācot zarnu iekaisumu [43].

Pirmkārt, urīnvielu hidrolizē ureāze, lai iegūtu amonjaku un karbamātu, kas spontāni sadalās, iegūstot otru amonjaka un bikarbonāta molekulu. Pēc tam amonjaks tiek pakļauts skābju-bāzes reakcijai ar ūdeni, iegūstot amonija hidroksīdu. Asins urīnviela izkliedējas zarnu lūmenā un tika metabolizēta ar baktēriju atvasinātu ureāzi, veidojot NH3, kas tiek hidrolizēts par NH4OH, kas grauj epitēlija barjeru [38, 44]. Tas vēl vairāk stimulēja leikocītu pieplūdumu, kas izraisīja otro mehānismu, saskaņā ar kuru vietējais iekaisums un citokīnu veidošanās izraisīja transcelulāro saspringto savienojumu proteīnu (klaudīnu un okludīna) ievilkšanu un endocitozi [45]. Kā minēts iepriekš, SCFA no zarnu baktērijām bija svarīgs enterocītu barības vielu avots, un teorētiski baktēriju populācijas maiņa apdraudēja epitēlija barjeras veselību.

Zarnu mikrobioms pacientiem ar nieru slimībām

Nieru slimības bija saistītas ar zarnu sieniņu sastrēgumu, zarnu sieniņu tūsku, lēnu resnās zarnas tranzītu, metabolisko acidozi, biežu antibiotiku lietošanu, samazinātu uztura šķiedrvielu patēriņu un perorālu dzelzs uzņemšanu, kas ietekmē ciešos zarnu savienojumus, palielina zarnu caurlaidību un apmetumu. baktēriju vielmaiņas produktu pārvietošana caur zarnu barjeru [46–49]. Tā rezultātā tiek izraisīta imūnreakcija [46]. Imūnās atbildes reakcija izskaidro sistēmisko iekaisumu, kas veicina nieru slimības pasliktināšanos [3, 50]. Turklāt palielināta kuņģa-zarnu trakta urīnvielas sekrēcija izraisīja zarnu mikrobiotas disbiozi un palielināja toksiskā amonjaka veidošanos. Turklāt urīnvielas papildināšana dzeramajā ūdenī veicināja baktēriju zarnu mikrobiotas izmaiņas [51]. 3. attēlā parādīts zarnu-nieru ass ieguldījums nieru fibrozē zarnu mikrobiotas disbiozes un endogēno metabolītu disregulācijas dēļ.

Zarnu mikrobiota CKD gadījumā

Arvien vairāk pierādījumu liecina, ka pacientiem ar HNS tika mainīts zarnu mikrobioms. Aptuveni 190 mikrobu operatīvās taksonomiskās vienības (OTU) ievērojami atšķīrās, ja pacientu ar beigu stadijas nieru slimību (ESRD) zarnu mikrobiomu salīdzināja ar veselām kontrolēm [52]. HNS pacientiem tika noteikts mazāks Lactobacillaceae un Prevotellaceae ģimeņu skaits (abas tiek uzskatītas par normālu resnās zarnas mikrobiotu) un 100 reizes lielāks Enterobacteria un Enterococci sugu skaits (kuras parasti ir mazākā proporcijā) [52]. Aerobo baktēriju, tostarp Enterococci un Enterobacteria sugu, skaits pacientiem ar ESRD bija lielāks nekā veseliem kontroles cilvēkiem [53]. Zarnu mikrobiotas disbioze pacientiem ar HNS veicināja paaugstinātu urēmisko toksīnu koncentrāciju, kas savukārt veicināja HNS progresēšanu [54, 55]. Zarnu mikrobiotas nelīdzsvarotība HNS radās gan kvantitatīvi, gan kvalitatīvi, to bieži pavada Lachnospiraceae, Enterobacteriaceae un dažu Ruminococcaceae sugu skaita palielināšanās un dažu Prevotellaceae, Bacteroidaceae un noteiktu Lactobacillus un Bifidobacterium sugu skaita samazināšanās [56]. Absolūtais kopējais baktēriju daudzums ESRD pacientiem bija ievērojami samazināts. Prevotella bija izplatīta veselām kontrolēm, bet Bacteroides tika bagātināta ESRD pacientiem. Butirātu ražojošās baktērijas, tostarp Roseburia, Faecalibacterium, Clostridium, Coprococcus un Prevotella, tika samazinātas ESRD pacientiem [57].

Mūsu pētījumi arī norādīja, ka oksidatīvā stresa un iekaisuma disregulācijas bija saistītas ar seruma aminoskābju, lipīdu, purīna un lipīdu metabolisma traucējumiem HNS [58, 59], kas ir saistīti ar zarnu mikrobiotas metabolismu. Turklāt nesenie klīniskie pētījumi ir parādījuši, ka triglicerīdu un ABL holesterīna līmenis asinīs un paredzamā vielmaiņas reakcija uz diētu un zālēm bija saistīta ar zarnu mikrobiotas sastāvu [60]. Vājināta

nieru darbība un zarnu mikrobiotas disbioze veicināja TMAO palielināšanos HNS pacientiem [61]. Fekāliju paraugi no HNS pacientiem un veselām kontrolēm tika ievadīti ar antibiotikām ārstētām C57BL/6 pelēm, un pelēm, kuras saņēma zarnu mikrobiotu no HNS pacientiem, bija ievērojami augstāks plazmas TMAO un atšķirīgs zarnu mikrobiotas sastāvs nekā salīdzināmajām pelēm [61]. Turklāt amonjaks tika metabolizēts no urīnvielas ar mikrobu ureāzes palīdzību. Amonjaks var izraisīt masveida zarnu epitēlija barjeras struktūras un funkcijas traucējumus, izraisot zarnās iegūtu urēmisko toksīnu, antigēnu, endotoksīnu un zarnu mikrobu organismu/produktu pārvietošanos apritē [44, 62, 63]. Indoksilsulfāts un p-krezilsulfāts bija saistīti ar paaugstinātiem iekaisuma biomarķieriem 3.–4. stadijas HNS pacientiem, piemēram, glutationa peroksidāzi un interleikīnu-6 [64]. Citā pētījumā atklājās, ka 19 mikrobu ģimenēm, kas dominēja ESRD pacientiem, 12 bija ureāze (Alteromona-slimība, Clostridiaceae, Cellulomonadaceae, Dermabacteraceae, Halomonadaceae, Enterobacteriaceae, Methylococcaceae un Punktaceae, Poccaceae, Poccaceae, Poccaceae, Moraxellaceae) urikāzes (Cellulomonadaceae, Micrococcaceae, Dermabacteraceaea, Xanthomonadaceae un Polyangiaceae dzimtas) un 3 saturēja indolu un p-krezilu veidojošus enzīmus (ti, triptofanāzi saturošas ģimenes: Clostridiacom,5.enteraceae)o. Prevotellaceae un Lactobacillaceae, divas ģimenes, kurām piemīt SCFA(butirātu) veidojošie enzīmi bija starp četrām mikrobu ģimenēm, kas bija izsmeltas ESRD pacientiem [65].

Pamatojoties uz metabolomiku, mūsu iepriekšējie pētījumi parādīja, ka aminoskābju, lipīdu, purīna metabolisma traucējumi serumā [66–70], kā arī žultsskābes un fosfolipīdu metabolismi izkārnījumos ir saistīti ar CKD žurkām [71, 72]. Zarnu barjeras pārtraukšana HNS izraisīja baktēriju atvasinātu urēmisko toksīnu pārvietošanos sistēmiskajā cirkulācijā, tādējādi izraisot iekaisumu un leikocītu stimulāciju. Izmantojot metabolomikas metodes, mūsu iepriekšējie pētījumi parādīja, ka oksidatīvā stresa un iekaisuma disregulācijas bija saistītas ar seruma aminoskābju, metilamīna, purīna un lipīdu metabolisma traucējumiem pacientiem ar HNS [31, 73–75].

Zarnu mikrobiota pacientiem, kuriem tiek veikta hemodialīze un peritoneālā dialīze

Aizstājot nieru ekskrēcijas funkciju, dialīze ir paredzēta, lai novērstu simptomu kompleksu, kas pazīstams kā urēmiskais sindroms. Hemodialīze ir padarījusi iespējamu izdzīvošanu vairāk nekā miljonam cilvēku visā pasaulē, kuriem ir ESRD ar ierobežotu nieru darbību vai bez tās [76, 77]. Izmantojot metabolomikas metodes, mūsu iepriekšējie pētījumi liecināja, ka urēmiskie toksīni un atkritumi hemodialīzē noņem lielu skaitu identificētu un vēl neidentificētu metabolītu [78]. Fizioģenētisko mikroarray analīze parādīja zarnu mikrobiomu ESRD pacientiem ar hemodialīzi un salīdzināja tos ar veseliem indivīdiem, parādot proteobaktēriju (galvenokārt gammaproteobaktērijas), aktinobaktēriju un firmicītu (īpaši Clostridia apakšgrupas) pieaugumu [52]. Tomēr hemodialīzes pacientiem bija augstāki iekaisuma biomarķieri un urēmisko toksīnu līmenis nekā pacientiem, kuriem neveic dialīzi [79]. Interleikīns-6 un MCP-1, divi iekaisuma biomarķieri, bija pozitīvi korelēti ar indoksilsulfātu un p-krezilsulfātu [79]. Samazināts urēmisko toksīnu līmenis izraisīja iekaisuma biomarķieru ekspresijas samazināšanos [80]. Zarnu mikrobiomu bērniem, kuriem tiek veikta hemodialīze, salīdzināja ar veseliem indivīdiem [81]. Hemodialīzes pacientiem, salīdzinot ar veseliem indivīdiem, bakterioīdi ievērojami palielinājās, savukārt proteobaktērijas ievērojami samazinājās [81]. Turklāt fekāliju analīze parādīja, ka dialīzes pacientiem ir samazināts baktēriju skaits, kuras mēs spējam ražot SCFA butirātu [65].

Vienā pētījumā tika aprakstīts zarnu Firmicutes un Actinobacterium, īpaši Bifidobacterium catenulatum, Bifidobacterium bifdum, Bifidobacterium long, Lactobacillus Plantarum un Lactobacillus paracasei skaita samazināšanās peritoneālās dialīzes pacientiem [82]. Kopumā pacientiem ar CKD bija zemāka Bifidobacterium un Lactobacillus sugu kolonizācija [56]. Tāpēc samazināta Lactobacillus un Bifdobacterium populācija un daudzveidība peritoneālās dialīzes pacientiem bija saistīta ar vairākām blakusparādībām. Pediatrijas peritoneālās dialīzes pacientiem bija salīdzinoši mazāks zarnu baktēriju daudzums Firmicutes un Actinobacteria, bet proteobaktērijas bija ievērojami palielinātas [81]. Palielināts proteobaktērijas (dzelzi oksidējošās baktērijas) bija saistītas ar perorālu dzelzs papildināšanu peritoneālās dialīzes pacientiem. Turklāt peritoneālās dialīzes pacienti uzlaboja glikozes uzsūkšanos zarnās no peritoneālās dialīzes dializāta, kas veicināja glikozes fermentējamās baktērijas Enterobacteriaceae [81]. Ņemot vērā zarnu mikrobiotas pārvietošanos uz peritoneālo dobumu, tika pieņemts, ka Enterobacteriaceae palielināšanās bija atbildīga par peritonīta attīstību peritoneālās dialīzes pacientiem, jo ​​Enterobacteriaceae ģimene veidoja līdz 12 procentiem no visām peritonīta epizodēm šiem pacientiem [83].

Zarnu mikrobiota IgAN

Tā kā imūnglobulīns A (IgA) ir plaši atrodams zarnu gļotādas imūnsistēmā, zarnu mikrobiotas disbiozei ir nozīme IgAN patoģenēzē [55]. Hroniskas bakteriālas infekcijas un zarnu mikrobiotas disbioze uzlaboja epitēlija šūnas, lai izdalītu B šūnu aktivizējošus faktorus un proliferāciju izraisošu ligandu, kas paātrināja IgA pārmērīgu ražošanu. Turklāt IgAN tika konstatēta zarnu mikrobiotas disbioze [55]. Ekskluzīvas atšķirības zarnu mikrobiotā un metabolomu sastāvā tika pētītas pacientiem ar IgAN un veselām kontrolēm [84, 85], un zarnu mikrobiota un urīna metabolīti (tostarp brīvās aminoskābes un organiskie gaistošie metabolīti) tika būtiski mainīti pacientiem ar progresējošu un nesaistītu. progresor IgAN [86]. Tika spekulēts, ka paaugstināts seruma brīvo aminoskābju daudzums, kas veicināja IgAN patoloģiju, iespējams, bija saistīts ar samazinātu kuņģa-zarnu trakta proteīnu uzsūkšanos, kas, iespējams, uzlaboja mikrobu proteolīzi, mainīja mikrobiotu un veicināja paaugstinātu fekāliju p-krezola līmeni. Pastāvēja iespējamā saikne starp baktēriju lipopolisaharīdiem un IgA hipogalaktozilāciju. Baktēriju lipopolisaharīds varēja stimulēt sistēmisku iekaisuma reakciju, un lipopolisaharīdi bija iesaistīti IgA1 hiperprodukcijā un hipogalaktozilācijā, kas ir svarīga IgAN patoģenēze [87].

Zarnu mikrobiota nefrolitiāzes gadījumā

Nefrolitiāze ir sarežģīta slimība, ko var izraisīt ģenētiski un dažādi vides faktori. Nieru akmeņi ir mazi nogulsnes, kas uzkrājas nierēs un ir izgatavotas no kalcija, fosfāta un citām pārtikas sastāvdaļām. Hiperoksalurija ir svarīgs nefrolitiāzes rašanās riska faktors, jo 75 procenti nierakmeņu satur kalcija oksalātu [88]. Tā kā cilvēka ķermenis oksalātu homeostāzei galvenokārt paļaujas uz zarnu mikrobiotu, oksalātu ārzemnieki ir piesaistījuši uzmanību medicīnā [89]. Te Oxalobacterformigenes kā oksalātu noārdošā baktērija zarnu traktā parādīja ieguvumus veselībai, pateicoties skābeņskābes homeostāzei [90]. Tika pierādīta apgriezta sakarība starp recidivējošiem nierakmeņiem un zarnu kolonizāciju ar Oxalobacterformigenes, kas samazināja oksalāta koncentrāciju, kas bija pieejama absorbcijai zarnās ar nemainīgu ātrumu. Oxalobacterformigenes varētu samazināt oksalāta izdalīšanos urīnā un aizsargāt pret kalcija oksalāta nierakmeņu veidošanos [91, 92]. Turklāt zarnu mikrobioms piedalījās nierakmeņu veidošanās patofizioloģijā [92]. Pacientiem ar nefrolitiāzi bija unikāla zarnu mikrobiota, salīdzinot ar veselām kontrolēm [93]. Bacteroides spp. bija vairāk nierakmeņu veidotāju sastāvā, savukārt Prevotella spp. bija daudz biežāk veseliem kontrolēm [93].

Turklāt ciānskābe tika iegūta no melamīna zarnās ar mikrobu transformāciju, un tā kalpoja kā neatņemama nierakmeņu sastāvdaļa, kas ir atbildīga par melamīna izraisītu nieru toksicitāti žurkām [94]. Pēc tam Klebsiella tika identificēta izkārnījumos, un tā varēja tieši pārvērst melamīnu par cianurskābi. Žurkas, kuras kolonizēja Klebsiella terrigenous, uzrādīja pastiprinātu melamīna izraisītu nefrotoksicitāti [94]. Pašlaik pieejamie dati apstiprināja, ka manipulācijas ar zarnu baktērijām nākotnē var nodrošināt jaunu terapiju pacientiem ar nierakmeņiem.

Zarnu mikrobioms hipertensijā

Pacientiem ar paaugstinātu sistolisko asinsspiedienu un HNS atklāja izmainītu baktēriju sastāvu un samazinātu baktēriju daudzumu [95]. Zarnu mikrobu, Firmicutes un Bacteroidetes, pārpilnība ir saistīta ar paaugstinātu asinsspiedienu vairākos hipertensijas modeļos [96]. Ir ziņots, ka galvenā nieru ožas ceļa sastāvdaļa Olfr78 bija ožas receptors, kas ekspresēts nieru jukstaglomerulārajā aparātā, kur tas mediēja renīna sekrēciju, reaģējot uz SCFA. SCFA bija zarnu mikrobiotas fermentācijas galaprodukti, un tie tika absorbēti apritē [97]. Vēl viena iespējamā saikne starp zarnu mikrobiotu un hipertensiju bija holīna un fosfatidilholīna zarnu mikrobiotas metabolisms, kas metabolizēja trimetilamīnu par TMAO. Trimetilamīns ir daudz sarkanā gaļā, un to var metabolizēt uztura l-karnitīna zarnu mikrobiota, un tālāk to var metabolizēt par TMAO un paātrināt aterosklerozi pelēm [98].

Zarnu mikrobioms akūtu nieru bojājumu gadījumā

Nesen vairāki pētījumi norādīja, ka zarnu mikrobiota var regulēt AKI. Viens no iespējamiem mehānismiem bija SCFA renoprotektīvā iedarbība pret išēmijas-reperfūzijas bojājumiem modeļos. SCFA ar pretzīdainību īpašībām ražoja zarnu mikrobiota [99]. Ārstēšana ar trim galvenajiem SCFA (acetātu, propionātu un butirātu) uzlaboja nieru disfunkciju un mazināja iekaisumu. Turklāt zarnu mikrobiota uzrādīja plašāku ietekmi un lomu autoimūnās nieru slimībās, pateicoties imūnmodulējošai iedarbībai, kas zināma ar tās ietekmi uz T-šūnu apakšgrupu un dabisko slepkavu šūnu polarizāciju [32].

Probiotiskas, prebiotiskas un sinbiotiskas iejaukšanās, lai mazinātu zarnu mikrobiomu traucējumus nieru slimību gadījumā

Probiotiku un prebiotiku lietošana ir izplatīta terapija. Probiotikas ir dzīvi organismi, kas tiek uzņemti ar pārtiku vai uztura bagātinātājiem, kas varētu veicināt saimnieka veselību. Probiotikas sastāv no dzīvām baktērijām, piemēram, Lactobacilli, Streptococci un Bifidobaktēriju sugām, kas var mainīt zarnu mikrobiotu un ietekmēt iekaisuma stāvokli, veidojot mazāk patogēnu mikrofloru un tādējādi samazinot urēmisko toksīnu veidošanos. Daudznacionālā izmēģinājuma pētījumā pacientiem ar HNS 3. un 4. stadiju tika konstatēts ievērojami samazināts urīnvielas līmenis asinīs un uzlabota dzīves kvalitāte pēc Lactobacillus acidophilus, Streptococcus thermophileslus un Bifidobacterium Renadyl zāļu formas ilgāk par 6 mēnešiem [100]. Tomēr pēcpārbaudes randomizētā kontrolētā pētījumā ar 22 pacientiem neizdevās samazināt urēmisko toksīnu līmeni plazmā un neuzlaboja dzīves kvalitāti [101]. Nelielos ieguvumus no probiotikām var izskaidrot ar pastāvīgām urēmijas izraisītām izmaiņām zarnu bioķīmiskajā vidē un uztura un zāļu shēmās, kas izraisīja nelabvēlīgu vidi simbiotiskajai mikrobiotai [102]. Lai novērstu šo trūkumu, vienā pētījumā tika pētīta probiotisko un prebiotisko terapiju kombinācija 6 nedēļu laikā HNS pacientiem pirms dialīzes un tika konstatētas pazeminātas p-krezilsulfāta un zarnu mikrobiomu izmaiņas [103]. Tāpēc ir svarīgi izvēlēties probiotisko mikrobu. Baktēriju iekļaušana, kas ekspresēja ureāzi ar nolūku metabolizēt zarnu urīnvielu, izraisīja palielinātu pakārtoto produktu NH3 un NH4OH daudzumu un veicināja zarnu sienas iekaisumu [102, 104].

Prebiotikas ir nesagremojami ogļhidrāti, kas selektīvi stimulē labvēlīgo zarnu baktēriju, piemēram, bifidobaktēriju, augšanu un aktivitāti resnajā zarnā [105]. Prebiotikas veicina bifidobaktēriju un laktobacillu sugu augšanu uz citu baktēriju grupu rēķina zarnās [105]. Ar prebiotisko oligofruktozi bagātinātais p-inulīns arī regulēja svara zudumu, inhibēja iekaisumu un uzlaboja vielmaiņas funkciju [105]. P-inulīna perorāla uzņemšana hemodialīzes pacientiem samazina p-krezola un indoksilsulfāta līmeni serumā [106]. Tomēr urēmisku žurku barošana, kas apstrādāta ar amilozes kukurūzas rezistentu cieti, varētu uzlabot kreatinīna klīrensu un samazināt iekaisumu un nieru fibrozi [107]. Daļēji attīrīta zema šķiedrvielu diēta vai diēta ar augstu šķiedrvielu saturu ievērojami uzlaboja metabolomus serumā, urīnā un zarnu šķidrumā, ko papildināja zarnu mikrobiotas disbiozes mazināšanās [108]. Rezistentās cietes nesagremotas nonāca resnajā zarnā, un baktērijas to metabolizēja par SCFA, kas bija svarīgas barības vielas enterocītiem. Oligofruktozes-inulīna vai rezistentās cietes papildināšana hemodialīzes pacientiem ievērojami samazināja cirkulējošo indoksilsulfātu un p-krezilsulfātu [106, 109].

Sinbiotikas ir prebiotikas un probiotikas ārstēšanas kombinācija. Ārstēšana ar Probinul neutro, sinbiotisko ārstēšanu, uzrādīja samazinātu kopējo plazmas p-krezolu, neuzlabojot kuņģa-zarnu trakta simptomus 30 3–4 stadijas HNS pacientiem 4 nedēļas [110]. SINERGY pētījums parādīja p-krezilsulfāta samazināšanos serumā, bet ne indoksilsulfāta samazināšanos, un labvēlīgas izmaiņas izkārnījumu mikrobiomā 37 4–5 HNS pacientiem [103]. Ārstēšana ar Lactobacillus casei celma Shirota un Bifidobacterium breve celma Yakult plus galaktooligosaharīdiem kombināciju deviņiem hemodialīzes pacientiem uzrādīja būtisku p-krezola līmeņa pazemināšanos serumā un izkārnījumu daudzuma un kvalitātes uzlabošanos 2 nedēļu laikā [39]. Pavisam nesen daudzcentru pētījums, kurā piedalījās 42 hemodialīzes pacienti, parādīja kuņģa-zarnu trakta simptomu uzlabošanos un C-reaktīvā proteīna samazināšanos pēc 2 mēnešu ārstēšanas [111].

Noslēguma piezīmes

Arvien vairāk pierādījumu liecina, ka pacientiem ar dažādām nieru slimībām pastāv divvirzienu saistība starp saimniekorganismu un zarnu mikrobiomu. Steidzami ir nepieciešami vairāk pētījumu, lai tālāk raksturotu zarnu mikrobiomu nieru slimībās un izpētītu saistību starp dažādām nieru slimībām un zarnu mikrobiomu. Zarnu iekaisums un epitēlija barjeras sabrukšana paātrina baktēriju izcelsmes urēmisko toksīnu, tostarp indoksilsulfāta, p-krezilsulfāta un TMAO, sistēmisku pārvietošanos un izraisa oksidatīvā stresa bojājumus nierēm, sirds un asinsvadu un endokrīno sistēmu sistēmām. Nesen zarnu-nieru ass pētījums ir pavēris jaunus terapeitiskus veidus iekaisuma, nieru bojājumu un urēmijas ārstēšanai, lai novērstu nevēlamus iznākumus pacientiem ar hronisku nieru slimību. Tika veiktas vairākas daudzsološas iejaukšanās, lai mainītu zarnu mikrobiotas nelīdzsvarotību un palēninātu nieru slimību progresēšanu. Probiotikas vai to blakusprodukti ir izmantoti, lai izstrādātu novatoriskas signalizācijas mērķtiecīgas iejaukšanās, kas pārspēj tradicionālās zāles ar acīmredzamām blakusparādībām. Konkrētu probiotisko sugu izvēle ar labi zināmām vielmaiņas funkcijām varētu atvieglot dažādus slimību stāvokļus. Piemēram, Streptococcus thermophiles var izmantot, lai samazinātu urīnvielu no urēmijas. Ir nepieciešama turpmāka uzmanība un šo iejaukšanās pasākumu pārbaude, lai zināšanas par mikrobiotu iegūtu praktiskos ieguvumos HNS pacientiem. Tomēr intervences ir jāturpina pārbaudīt lielos pētījumos, pirms tās var kļūt par primāro terapiju pacientiem ar nieru slimībām.

Metagenomika un metabolomika ir izmantota, lai izpētītu galveno zemas molekulmasas endogēno metabolītu funkciju, kas iegūti no zarnu mikrobioma nieru slimībās. Izpratne par zarnu mikrobiotas vielmaiņas spējām ir ļoti svarīga, lai noskaidrotu to funkcijas attiecībā uz veselību un slimībām. Lai gan, lai ērti izpētītu zarnu mikrobioma sastāvu un struktūru, tika izmantota 16S rRNS sekvencēšanas analīze, informāciju par to metabolītu iedarbību ierobežoja nepilnīgās zināšanas baktēriju genoma datu bāzēs. Metagenomiskā sekvencēšana iegūst vairāk zināšanu par esošajiem gēniem, taču lielāko daļu šo gēnu funkcijas joprojām nav zināmas. KEGG un MetaCyc ir visplašākās datu bāzes ortoloģisko gēnu grupu saistīšanai ar reakcijām un metabolītiem. Lai panāktu efektīvāku mikrobioma un metaboloma kombināciju, lai izprastu zarnu mikrobu metabolismu nieru slimību kontekstā, ir jāizstrādā uzlabotas multi-omic integrācijas metodes. Lai labāk izprastu ar saimniekorganismu saistītās zarnu mikrobiotas funkcionālo potenciālu, mēs varam aizpildīt iepriekšminēto datu bāzu nepilnības, izmantojot genoma sekvencēšanu, nemērķētu bioķīmiju un funkcionālos pētījumus. Tādējādi, pat ar šīm milzīgajām problēmām, arvien pieaugošie pētījumi ir atklājuši galvenos mikrobus un to fermentus/metabolītus kā potenciālus medicīniskas iejaukšanās mērķus nieru slimību kontekstā. Uzlabojot izpratni par vielmaiņas mijiedarbību starp mikrobiomu un saimniekorganismu, var izpētīt jaunas prebiotikas un probiotikas, un kļūs iespējama personalizēta HNS ārstēšana, kas izmanto zināšanas par zarnu mikrobiomu un to mijiedarbību ar saimniekorganismu.

Cistanche deserticola novērš nieru slimību, noklikšķiniet šeit, lai iegūtu paraugu

Atsauces

1. De Sordi L, Khanna V, Debarbieux L. Zarnu mikrobiota veicina baktēriju vīrusu ģenētiskās daudzveidības un infekciozitātes novirzes. Šūnu saimnieka mikrobs. 2017;22(801–808):e803.

2. Rooks MG, Garrett WS. Zarnu mikrobiota, metabolīti un saimnieka imunitāte. Nat Rev Immunol. 2016;16:341–52.

3. Li DY, Tang WHW. Zarnu mikrobiotas un to metabolītu ietekme uz sirds un asinsvadu komplikācijām hroniskas nieru slimības gadījumā. Semins Nefrols. 2018;38:193–205.

4. Afsar B, Vaziri ND, Aslan G, Tarim K, Kanbay M. Zarnu hormoni un zarnu mikrobiota: ietekme uz nieru darbību un hipertensiju. J Am Soc Hipertensijas. 2016; 10:954–61.

5. Liu R, Hong J, Xu X, Feng Q, Zhang D, Gu Y, Shi J, Zhao S, Liu W, Wang X u.c. Zarnu mikrobioma un seruma metabolisma izmaiņas aptaukošanās gadījumā un pēc svara zaudēšanas iejaukšanās. Nat Med. 2017; 23:859–68.

6. Wu H, Esteve E, Tremaroli V, Khan MT, Caesar R, Manners-Holm L, Stahlman M, Olsson LM, Serino M, Planas-Felix M u.c. Metformīns maina zarnu mikrobiomu personām ar iepriekš neārstētu 2. tipa cukura diabētu, veicinot zāļu terapeitisko iedarbību. Nat Med. 2017;23:850–8.

7. Imhann F, Vich Vila A, Bonder MJ, Fu J, Gevers D, Visschedijk MC, Spekhorst LM, Alberts R, Franke L, van Dullemen HM u.c. Saimnieka ģenētikas un zarnu mikrobiotas mijiedarbība, kas ir iekaisīgas zarnu slimības sākuma un klīniskās izpausmes pamatā. Gut. 2018;67:108–19.

8. Böhm M, Schumacher H, Teo KK, Lonn EM, Mahfoud F, Mann JFE, Mancia G, Redon J, Schmieder RE, Sliwa K u.c. Sasniegtie asinsspiediena un kardiovaskulārie rezultāti augsta riska pacientiem: rezultāti no ONTARGET un transcend izmēģinājumiem. Lancete. 2017;389:2226–37.

9. Levin A, Tonelli M, Bonventre J, Coresh J, Donner J-A, Fogo AB, Fox CS, Gansevoort RT, Heerspink HJL, Jardine M u.c. Globālā nieru veselība

2017. gads un turpmāk: ceļvedis aprūpes, pētniecības un politikas trūkumu novēršanai. Lancete. 2017; 390:1888–917.

10. Al Khodor S, Shatat IF. Zarnu mikrobioms un nieru slimība: divvirzienu attiecības. Pediatr Nephrol. 2017;32:921–31.

11. Nallu A, Sharma S, Ramezani A, Muralidharan J, Raj D. Zarnu mikrobioms hroniskas nieru slimības gadījumā: izaicinājumi un iespējas. Transl Res. 2017; 179:24–37.

12. Ramezani A, Massy ZA, Meijers B, Evenepoel P, Vanholder R, Raj DS. Zarnu mikrobioma loma urēmijā: potenciāls terapeitiskais mērķis. Esmu J Nieres Dis. 2016; 67:483–98.

13. Di Iorio BR, Marzocco S, Nardone L, Sirico M, De Simone E, Di Natale G, Di Micco L. Urīnviela un zarnu-nieru ass traucējumi hroniskas nieru slimības gadījumā. G Ita Nefrol. 2017;34:1–11.

14. Ma SX, Shang YQ, Zhang HQ, Su W. Nieru fibrozes darbības mehānismi un terapeitiskie mērķi. J Nephrol Adv. 2018;1:4–14.

15. Chen DQ, Hu HH, Wang YN, Feng YL, Cao G, Zhao YY. Dabiski produkti nieru slimību profilaksei un ārstēšanai. Fitomedicīna. 2018;50:50–60.

16. Lepage P, Leclerc MC, Joossens M, Mondot S, Blottiere HM, Raes J, Ehrlich D, Dore J. Metagenomisks ieskats mūsu zarnu mikrobiomā. Gut. 2013; 62:146–58.

17. Cole JR, Chai B, Farris RJ, Wang Q, Kulam-Syed-Mohideen AS, McGarrell DM, Bandela AM, Cardenas E, Garrity GM, Tiedje JM. Ribosomu datu bāzes projekts (RDP-II): ievieš myRDP telpu un kvalitātes kontrolētus publiskos datus. Nucleic Acids Res. 2007;35:D169–72.

18. Zhao YY, Lin RC. Metabolomika nefrotoksicitātē. Adv Clin Chem. 2014; 65:69–89.

19. Zhao YY, Vaziri ND, Lin RC. Lipidomika: jauns ieskats nieru slimībās. Adv Clin Chem. 2015; 68:153–75.

20. Zhao YY. Metabolomika hroniskas nieru slimības gadījumā. Clin Chim Acta. 2013; 422:59–69.